1

Fármaco (mg al día) Riesgo relativo (IC 95%)*

aceclofenaco ≤ 100 > 100

1,4 (0,6-3,3) 1,4 (0,5-4,1)2,3 (0,5-10,7)

ibuprofeno < 1.200 1.200-1.799 ≥ 1.800

3,1 (2,0-4,9) 2,1 (1,2-3,8) 8,5 (2,7-27,1) 33,0 (4,2-256,4)

diclofenaco < 75 75-149 ≥ 150

3,7 (2,6-5,4)1,8 (1,0-3,1) 4,2 (2,3-7,6) 18,2 (6,8-48,7)

dexketoprofeno < 50 ≥ 50

4,9 (1,7-13,9) 0,52,3 (0,5-11,6) 18,5 (2,4-139,2)

meloxicam 5,7 (2,2-15,0)

ketoprofeno < 200 ≥ 200

10,0 (3,9-25,8) 4,8 (1,6-14,5) 119,4 (10,8-1320,7)

ácido acetilsalicílico ≤ 500501-1.499> 1.500

8,0 (6,7-9,6) 7,1 (5,8-8,7)13,4 (9,2-19,6)14,6 (7,2-29,6)

indometacina ≤ 50 > 50

10,0 (4,4-22,6) 4,6 (1,2-16,8) 13,7 (4,8-38,8)

ketorolaco ≤ 10 >10

24,7 (8,0-77,0) 24,9 (4,6-134,7) 23,0 (4,5-117,5)

naproxeno ≤ 750 > 750

10,0 (5,7-17,6) 7,6 (3,5-16,2) 13,4 (5,4-33,3)

piroxicam ≤ 20 > 20

15,5 (10,0-24,2) 12,2 (7,4-20,2) 31,7 (11,8-85,4)

Nº 1 · JUNIO 2017Vol. 9

REVISANDO LOS AINELos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) constituyen uno de los gru-pos farmacológicos más demandados en las oficinas de farmacia por sus propiedades antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias, por ser de utili-dad en distintos problemas de salud (fiebre, dolor de origen músculo-es-quelético, postraumático, migraña, dismenorrea y ataque agudo de gota)1 y por la posibilidad de dispensación sin receta médica para automedica-ción (ibuprofeno y naproxeno). Este hecho favorece que algunos pacientes tomen sin saberlo más de un AINE, con mayor riesgo de sobredosificación y de reacciones adversas graves.

Actualmente se tiende a clasificar a los AINE, más que por el subgrupo farmacológico al que pertenecen, por su capacidad de inhibición de la cicloxigenasa2 (COX), tanto de la COX-1, como de la COX-2. La COX-1 participa en algunos procesos fisiológicos relacionados con la hemostasis, agregación plaquetaria y regulación de las funciones gastrointestinales y renales. La COX-2 es la isoenzima inducida cuando se produce un pro-ceso inflamatorio.

- AINE que inhiben la COX-1 y la COX-2: ketoprofeno, indometacina, naproxeno, ibuprofeno.- AINE que inhiben en mayor proporción la COX-2 que la COX-1: piro-xicam, diclofenaco meloxicam.- AINE inhibidores selectivos de la COX-2 o coxib: celecoxib, etoricoxib.Esta clasificación, en la práctica resulta de utilidad para tener en cuenta ciertos aspectos relacionados con la seguridad de estos fármacos, como veremos más adelante.

Eficacia En general se considera que los AINE orales tienen una eficacia analgé-sica similar a dosis variables, dependiendo de un componente idiosincrá-tico del individuo3,4. En algunos estudios recientes5 en donde se compara la eficacia entre distintos AINE (diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, etore-coxib y celecoxib), se pudo evidenciar que el diclofenaco a dosis de 150 mg/día, parecía ser más efectivo para la mejoría del dolor y la discapacidad física en el tratamiento de la osteoartrosis. Este resultado en eficacia, sin embargo quedó contrarrestado teniendo en cuenta los efectos secunda-rios cardiovasculares e intestinales, por lo que la relación beneficio riesgo resultó ser negativa.

En cuanto al grupo de los conocidos como SYSADOA “symptomatic slow action drugs for osteoartritis” (condroitín sulfato, glucosamina y diacereína) pertenecientes al grupo de otros antiinflamatorios y antirreumáticos no es-teroideos (M01A), se mantiene la controversia en relación a su efectividad. Así, mientras que un metanálisis6 de ensayos clínicos con más de 1500 pacientes mostró que ni glucosamina ni condroitín sulfato fueron supe-riores a placebo en el tratamiento de la artrosis de rodilla o de cadera, otros ensayos7,8 más recientes tampoco despejan la controversia, ya que si bien pueden encontrar algún resultado estadísticamente significativo en la mejora del estrechamiento del espacio articular, ninguno de los grupos de estudio con ambos fármacos o con la asociación mostró beneficio sin-tomático significativo.Debido a estos datos contradictorios y aún inciertos, en las principales di-rectrices actuales sobre osteoartrosis no se recomiendan glucosamina ni condroitín sulfato9,10.

Por ello, la elección de un medicamento u otro dependerá fundamental-mente criterios de seguridad: perfil del paciente y del propio AINE11.

Seguridad y diferencias de riesgos Efectos adversos gastrointestinales (GI)Son efectos indeseables las náuseas, vómitos, gastritis, diarrea, lesiones de la mucosa gástrica e intestinal y úlceras pépticas, pero es la hemorra-gia digestiva alta (HDA)1 el más grave. La toxicidad GI depende del AINE utilizado12 (los inhibidores de la COX1 se relacionan en mayor medida con efectos adversos GI) y de la dosis utilizada (a mayor dosis, incre-mento notable del riesgo)13. Así se distinguen AINE de (Tabla 1):- riesgo menor de HDA: aceclofenaco, celecoxib, ibuprofeno;- riesgo moderado: meloxicam, dexketoprofeno, ketoprofeno, naproxeno, indometacina;- riesgo elevado: piroxicam, ketorolaco.

Tabla 1. Indicación de antidiabéticos según filtrado glomerular13

*RR: en cuantas veces aumenta el riesgo de HDA si se utiliza el fármaco)

Celecoxib12: ≤ 200 mg: RR: 1,43; > 200 mg: RR: 2,0.

Las formulaciones de vida media larga o de liberación retardada se han relacionado también con mayor riesgo de HDA.La presencia de ciertos factores de riesgo en el paciente, asociados a los tratamientos con AINE14,15, incrementan de manera importante el riesgo de HDA: - Edad > 65 años.

REVISANDO LOS AINE

• Adecuar los tratamientos de los AINE, según el perfil de seguridad del del fármaco y paciente.

Adecuar los tratamientos con AINE, teniendo e cuenta su:El potencial gastrolesivo.El potencial aterotrombótico.

Adecuar los tratamientos con AINE según PERFIL DEL PACIENTE: Presencia de factores de riesgo G- I.Presencia de factores de riesgo o enfermedad C-V. Presencia de otras circunstancias que influyan en su prescripción: alteración de la función renal, tratamientos concomitantes…

ObjetivosOBJETIVO GENERAL

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

REVISANDO LOS AINEInfarma Vol.9. Nº1, JUNIO 2017

AINE: grupo farmacológico muy demandado por:• Propiedades antipiréticas, analgésicas y

antiinflamatorias. • Utilidad en distintos problemas de salud.

(fiebre, dolor músculo-esquelético, postraumático, migraña, dismenorrea y ataque agudo de gota)1.

• Posibilidad de dispensación sin receta médica para automedicación (ibuprofeno y naproxeno).

Este hecho favorece que algunos pacientes tomen más de un AINE, con mayor riesgo de sobredosificación y

de reacciones adversas graves.

Justificación

En pacientes > 65 años polimedicados:

• En las supervisiones periódicas de la bolsa de medicamentos, se detectan duplicidades de AINE (por automedicación).

• Los sistemas de registro informáticos del SCS, detectan que más del 5% de estos pacientes presentan en sus PTU una duplicidad por AINE.

Alertar al paciente de cara a la automedicación e informar del riesgo de toxicidad.

Justificación

Justificación

• El consumo de AINE por receta se ha ido reduciendo en Canarias:

En 2012 DHD: 67,62 En 2016 DHD: 53,49

• Sin embargo…

1ª y 2ª: IBUPROFENO Y NAPROXENO (- 50% del grupo).

3º: SYSADOA (condroitín sulfato y glucosamina). 4º: COXIB.5º: DEXKETOPROFENO (más gastrolesivo que ibuprofeno).

En pacientes > 65 años1ª: SYSADOA2ª: COXIB (pacientes que se presupone más FR C-V).3º y 4ª: IBUPROFENO Y NAPROXENO.4º: DEXKETOPROFENO (toxicidad GI superior al ibuprofeno).

Clasificación de los AINE

Por su capacidad de inhibición de la cicloxigenasa (COX), de:

• La COX-1: participación fisiológica (hemostasis, agregación plaquetaria, regulación de la funcion G-I y renal).

• La COX-2: isoenzima inducida en un proceso inflamatorio.

Clasificación de los AINE• AINE que inhiben la COX-1 y la COX-2: ketoprofeno, indometacina, naproxeno,

ibuprofeno.

• AINE que inhiben más la COX-2 que la COX-1: piroxicam, diclofenaco meloxicam.

• AINE inhibidores selectivos de la COX-2 o coxib: celecoxib, etoricoxib.

Eficacia• En general se ha considerado que los AINE orales tienen

una eficacia analgésica similar a dosis variables, dependiendo de un componente idiosincrático del individuo3,4.

• Estudios recientes5 en osteoartrosis comparan la eficacia entre AINE y diclofenaco 150 mg/d, parecía ser más efectivo para la mejoría del dolor y la discapacidad física.

El resultado quedó contrarrestado por los efectos secundarios CV y G-I. La relación beneficio/riesgo resultóser negativa.

EficaciaSYSADOA “symptomatic slow action drugs for osteoartritis” (condroitín sulfato,

glucosamina y diacereína) “otros antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos” (M01A), se mantiene la controversia en relación a su efectividad.

• Un metanálisis6 de ensayos clínicos con más de 1500 pacientes mostró que ni glucosamina ni condroitín sulfato fueron superiores a placebo en el tratamiento de la artrosis de rodilla o de cadera.

• Ensayos7,8 recientes tampoco despejan la controversia, ya que si bien pueden encontrar algún resultado estadísticamente significativo en la mejora del estrechamiento del espacio articular, ninguno de los grupos de estudio con ambos fármacos o con la asociación mostró beneficio sintomático significativo.

Debido a estos datos contradictorios y aún inciertos, las principales directrices actuales sobre osteoartrosis no

recomiendan glucosamina, ni condroitín sulfato9,10.

Por ello, la elección de un AINE dependerá

fundamentalmenteCRITERIOS DE SEGURIDAD:

del propio AINE y del perfil del paciente

SeguridadAINE y gastrolesividad

Efectos adversos G-I de los AINE

náuseas, vómitos, diarrea, lesiones de la mucosa gástrica e intestinal y úlceras pépticas, pero el más grave es la hemorragia digestiva alta (HDA).

– Se relacionan ás con los inhibidores de la COX1 (con excepciones).

– Con la dosis utilizada (a mayor dosis, incremento del riesgo).

POTENCIAL GASTROLESIVO DEL AINE: – Riesgo menor de HDA:

aceclofenaco, celecoxib, ibuprofeno.

– Riesgo moderado de HDA:

meloxicam, dexketoprofeno, ketoprofeno, naproxeno, indometacina.

– Riesgo elevado de HDA:

piroxicam, ketorolaco.

Las formulaciones de vida media larga o de liberación retardada se han relacionado también con mayor riesgo de HDA

SeguridadAINE y gastrolesividad

Potencial gastrolesivosegún dosis

RR: 1,43RR: 2,0

Celecoxib: ≤ 200 mg:> 200 mg:.

Potencial gastrolesivosegún dosis

SeguridadAINE y gastrolesividad

Ciertos factores de riesgo asociados a tratamientos con AINE, incrementan el riesgo de HDA14,15:– Edad > 65 años.

– Antecedentes G-I (úlcera, hemorragia, pacientes con infección no tratada de Helicobacter pylori).

– Dosis alta de AINE.

– Tratamientos de larga duración (media de 2 meses y medio, pero solo de 7 días con indometacina).

– Tratamientos concomitantes: glucocorticoides, antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes, ISRS16.

Ante la presencia de uno o más de estos FR, lo mejor en no indicar AINE, pero de hacerlo, hay que pautar GASTROPROTECCIÓN

(omeprazol) mientras dure el tratamiento con AINE

SeguridadAINE y aterotrombosis

Efectos adversos C-V de los AINETodos los AINE elevan la TA por la retención de sodio y agua21, pero más

importante es que pueden aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular isquémica (ECV): infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular y muerte de causa vascular.

Este riesgo está presente desde las primeras semanas de los tratamientos y más relacionado con:

– Los inhibidores de la COX 2.

– La dosis utilizada (a mayor dosis, incremento del riesgo).

SeguridadAINE y aterotrombosis

POTENCIAL CARDIOVASCULAR DE LOS AINE: – Riesgo menor de CV:

naproxeno e ibuprofeno a dosis bajas.

– Riesgo elevado de CV:

coxib, y otros AINE a altas dosis (diclofenaco, aceclofenaco e ibuprofeno).

LOS COXIB ESTAN CONTRAINDICADOS EN PACIENTES CON ENFERMEDAD CAV Y EN PACIENTES CON FR C-V HAY QUE

UTILIZARLOS CON PRECAUCIÓN Y MONITORIZACIÓN

Potencial cardiovascular según dosis

Menos perjudicialNaproxeno 100mg/dIbuprofeno >2.400mg/día

RR: 1,41 IC: 1,12-1,78)Diclofenaco >150 mg/dRR: 1,36 (IC:1,00-1,84)Celecoxib:

SeguridadAINE y aterotrombosis

Factores de riesgo que asociados a tratamientos con AINE, incrementan el riesgo de CARDIOVASCULAR14,15:– Edad.

– Hipertensión arterial

– Dislipemia.

– Diabetes.

– Tabaquismo.

– Dosis alta de AINE.

Ante la presencia de uno o más de estos FR, lo mejor en no indicar COXIB, ni otros AINE a dosis altas

Los tratamientos con AINE pueden asociase al riesgo de insuficiencia renal aguda en:

• En pacientes mayores y/o con enfermedad renal previa (glomerular, IRC), o con IC, cirrosis, hipercalcemia, y en estados de hipovolemia.

• Pacientes tratados con fármacos del sistema renina-angiotensina y diuréticos (conocida como “triple whammy”)24. Esta asociación se debe evitar, y de prescribirse, se debe monitorizar la función renal.

SeguridadAINE e insuficiencia renal

Los tratamientos con AINE deben realizarse:

• Por periodos cortos de tiempo.

• A dosis bajas (son menos gastrolesivos a mínima dosis eficaz)

• Seleccionar el AINE menos gastrolesivo (ibuprofeno).

• Si existen FR G-I, evitar los AINE o indicar gastroprotección.

• Los COXIB están contraindicados en pacientes con enfermedad C-V y no están recomendados en pacientes con FR C-V, tampoco se recomiendan otros AINE a dosis altas.

• Evitar los AINE en pacientes con la función renal deteriorada.

• Evitar la triple asociación de AINE + ISRA + DIURÉTICO, o monitorizar la función renal, para evitar precipitar una IRA.

Resumen

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2

Fidelina de la Nuez Viera (Farmacéutica y Jefa de Sección de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestación).

Mercedes Plasencia Núñez (Farmacéutica). Nuria Bañón Morón (Far-macéutica). José Luis Castellano Cabrera (Médico de Familia). Ana Teresa López Navarro (Farmacéutica). Elena López Muñoz (Farma-céutica). Ángela Martín Morales (Farmacéutica).

Erika Montes Gómez (Medico de Familia).

AUTORES: Ángela Martín Morales, Erika Montes Gómez, José Luis Castellano Cabrera, Mercédes Plasencia Núñez, Fidelina De la Nuez Viera, Nuria Bañón Morón.

Edita: Dirección General de Programas Asistenciales del Servicio Canario de la Salud / SERVICIO CANARIO DE LA SALUD. ISSN: 1889-0989.Depósito Legal: GC 1103-2008.Todas las publicaciones editadas se pueden consultar a través de la Web del Servicio Canario de la Salud: http://goo.gl/VdDK4Y.

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- Antecedentes de un evento gastrointestinal (úlcera, hemorragia), pa-cientes con infección no tratada de Helicobacter pylori.- Dosis alta de AINE, y tratamientos de larga duración. El riesgo de toxi-cidad GI está relacionada con la duración del tratamiento (la duración media del tratamiento para observar un riesgo significativo de efectos GI fue de 84 días, pero solo de 7 días con indometacina).- Uso concomitante de glucocorticoides, antiagregantes plaquetarios, an-ticoagulantes y de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)16.

Ante la presencia de uno o más de estos FR, lo mejor en no indicar tratamientos con AINE, pero si aún así se considera, hay que pautar gastroprotección al paciente (omeprazol) mientras dure el tratamiento con AINE.

Efectos adversos cardiovasculares15,17,18,19,20Es conocido que todos los AINE elevan la presión arterial al producir retención de sodio y agua21, pero más importante es que todos los inhi-bidores selectivos de la COX-2 (coxibs) parecen aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular isquémica (ECV) de manera dependiente de la dosis. Revisiones de cientos de estudios con AINE han mostrado un aumento estadísticamente significativo en los efectos adversos cardiovas-culares graves, como infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular y muerte de causa vascular. Este riesgo está presente desde las primeras semanas de los tratamientos22, más relacionado con:

• El AINE utilizado. Eventos coronarios mayores, ictus y problemas vas-culares periféricos se han relacionado en mayor medida con los inhibido-res de la COX-2, etoricoxib y celecoxib23 (RR: 1,36; IC: 1,00-1,84), con diclofenaco a dosis superiores a 150 mg/día (RR: 1,41; IC: 1,12-1,78), ibuprofeno a altas dosis (2400 mg/día), y aceclofenaco. La muerte de causa cardiovascular se incrementó significativamente con coxibs (RR: 1,58; IC:1,00-2,49), y con diclofenaco (RR: 1,65; IC: 0,95-2,85).Naproxeno parece el menos perjudicial. Los datos actuales sugieren que la administración de naproxeno 1.000 mg/día implica menor riesgo de episodios aterotrombóticos en comparación con los coxibs. Sin embar-go, de ello no puede deducirse un efecto protector. Para otros AINE no disponemos de datos de seguridad cardiovascular consistentes o fiables.• La presencia de factores de riego cardiovascular mayores (hiperten-sión arterial, dislipemia, diabetes, tabaquismo…) condicionan la selec-ción del AINE. De hecho los Inhibidores selectivos de la COX-2 no están recomendados en pacientes con estos factores de riesgo, y están CON-TRAINDICADOS en pacientes con enfermedad cardiovascular.

Efectos adversos renalesLos tratamientos con AINE también pueden asociase al riesgo de insufi-ciencia renal aguda, sobre todo en pacientes mayores y/o con enferme-dad renal previa (glomerular, insuficiencia renal crónica), insuficiencia cardíaca, cirrosis, hipercalcemia, y en estados de hipovolemia. La co-prescripción de cualquier AINE con fármacos del sistema renina-angiotensina y diuréticos (conocida como “triple whammy”)24 se debe evitar, ya que puede precipitar una insuficiencia renal aguda, y de pres-cribirse, se debe monitorizar la función renal del paciente.

En los últimos 5 años en Canarias, a través de receta médica del Servicio Canario de la Salud (SCS)25, el consumo de AINE se ha ido reduciendo, pasando de una DHD en 2012 de 67,62 a 53,49 en 2016. Pero hay que realizar una reflexión en relación al comportamiento de este consumo por principios activos, teniendo en cuenta los aspectos mencionados sobre su seguridad (Gráfico 1). Ibuprofeno y naproxeno se sitúan como los pri-meros AINE en consumo. Sin embargo el porcentaje que suponen sobre el total del grupo no alcanza el 50%. Ello se debe al elevado consumo de condroitín sulfato y glucosamina (ésta en menor proporción), cuando son fármacos que siguen manteniendo serias controversias sobre su efecti-vidad, así como dexketoprofeno, con un consumo importante cuando su toxicidad GI a dosis bajas es muy superior al ibuprofeno, y sobre todo a dosis altas (Tabla 1).

Gráfico 1. Evolución del consumo de AINE por principios activos.

Gráfico 2. Distribución del consumo de AINE por grupos de edad.

Esta desviación a moléculas que no se consideran de elección en el SCS, se produce a costa del grupo de mayores de 65 años donde los SYSADOA y los coxibs (Gráfico 2), se consumen mayoritariamente, en quienes los factores de riesgo cardiovascular se presupone que están más presentes.

Otro dato relevante es que se ha constatado que en pacientes > 65 años polimedicados se siguen detectando la presencia de duplicidades de AINE en las supervisiones periódicas de la bolsa de medicamentos, y que según nuestros sistemas de registros de duplicidades, más del 5% de estos pacientes presentan en sus planes de tratamiento una duplicidad por AINE. Hay que alertar de este hecho al paciente de cara a la autome-dicación, e informar sobre el riesgo de toxicidad.

Principios activos

DHD AINES y grupos de edad

DHD