revista

Gentica Mdica News Volumen 2 Nmero 18 24 Febrero 2015

Ms ADN en las neuronas de pacientes con Alzhimer

Edicin teraputica del genoma humano

ADN polimerasa tetha y cncer

Las claves del epigenoma humano

Aumenta la contribucin gentica en la parlisis cerebral

En este nmero:

Y mucho ms...

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RubenArteroAllepuzUniversitatdeValnciaMJosCalasanzAbinzanoUniversidaddeNavarrangelCarracedoUniversidadSantiagodeCompostelaJuanCruzCigudosaCentroNacionaldeInvestigacionesOncolgicasCarmenEspinsArmeroCIBERdeEnfermedadesRaras(CIBERER)CentrodeInvestigacinPrncipeFelipe(CIPF)ManelEstellerInstitutodeInvestigacinBiomdicadeBellvitge(IDIBELL)UniversitatdeBarcelonaXavierEstivillCentrodeRegulacinGenmica,BarcelonaJaimeFontdeMoraInstitutodeInvestigacinSanitariaIISLaFeJavierGarcaPlanellsInstitutodeMedicinaGenmicaJosMiguelGarcaSagredoUniversidaddeAlcalRoserGonzlezUniversitatdeBarcelonaJuandeDiosGarcaDazHospitalUniversitarioPrncipedeAsturiasUniversidaddeAlcaldeHenares

EncarnacinGuillnNavarroHospitalClnicoUniversitarioVirgendelaArrixacaUCAMUniversidadCatlicadeMurcia.CIBERdeEnfermedadesRaras(CIBERER)ISCIIIAdolfoLpezdeMunainArreguiHospitalUniversitarioDonostiaInstitutoBiodonostiaJosAntonioLpezGuerreroFundacindelInstitutoValencianodeOncologa(IVO)CarlosLpezOtnUniversidaddeOviedoJosAntonioLorenteAcostaCentroPfizerUniversidaddeGranadaJuntadeAndalucadeGenmicaeInvestigacinOncolgica(GENYO)AnaLluchHospitalClnicodeValenciaHospitalUniversitatdeValnciaJulioCsarMartnRodrguezIviomicsS.L.InstitutoUniversitarioIVIValenciaFranciscoMartnezCastellanoHospitalUniversitarioyPolitcnicolaFedeValenciaJosMaraMillnInstitutodeInvestigacinSanitariaIISLaFeCIBERERBiobank.CIBERdeEnfermedadesRaras(CIBERER)

MDoloresMoltUniversitatdeValnciaCIBERdeSaludMental(CIBERSAM)LorenzoMontserratIglesiasComplejoHospitalarioUniversitarioACoruaHealthinCodeM.CarolinaOrtubeTheJulesSteinEyeInstituyeUniversityofCaliforniaLosAngeles(UCLA)FedericoVicentePallardCalatayudUniversitatdeValnciaAntonioPrezAytsHospitalUniversitarioyPolitcnicolaFedeValenciaLuisPrezJuradoUniversitatPompeuFabra,BarcelonascarPuigTranslationalClinicalResearchCenterRoche,NewYorkRamiroQuirogadelaCruzHospitalUniversitarioyPolitcnicoLaFedeValenciaFelicianoRamosUniversidaddeZaragozaJoaqunRuedaPuenteUniversidadMiguelHernndezEduardoVilarSnchezMDAndersonCancerCenter,Houston,EE.UU

GenticaMdicaNewsISSN23865113UniversitatdeValnciaDepartamentodeGenticac/DoctorMoliner50Burjassot(Valencia)ESPAA

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2|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.18|2015revistageneticamedica.com

ComitEditorialyCientfico

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Enestenmero:

Gentica Mdica News Cambiosenlametilacindelgenomaduranteeldesarrollocerebral 5

Miles de mutaciones acumuladas en las clulas tumorales de nios con unsndromedepredisposicinalcncer 7

MsADNymscopiasdelgenAPPenneuronasdepacientesconAlzhimer 9

Identificadaunanuevaprotenaimplicadaenladiabetesgestacional 10

Edicinteraputicadelgenomahumano 11

LapromiscuaADNPolimerasa thetaesesencialpara la viabilidadde tumoresdeficientesenrecombinacinhomloga 13

Un fenmeno catastrfico en una clula provoca la remisin del sndrome deWHIMenunapaciente 15

Secuenciacinmasivaparaladeteccindemutacionesenembrionesobtenidosporfecundacininvitro 17

Aumentalacontribucingenticaalaparlisiscerebral 22

Unmodelocomputacionalquesimulaeldesarrollodelasclulassanguneas 23

Enelcasodelcncer,elordendelasmutacionespuedealterarelproducto 18

Lasclavesdelepigenomahumano 20

Influencia de la recombinacin gentica en la acumulacin de mutacionesdeletreasenhumanos 24

Noticiascortas 26

Congresos 32

2015|Nm.18|Vol.2|GenticaMdicaNews|3revistageneticamedica.com

Enportada:

FusionesdecromosomasatravsdesustelmerosdependientesdelaADNpolimerasa.Enazul,cromosomas;enrojoyverde,telmeros.Imagen:PedroA.MateosGmez(SkirballInstituteofBiomolecularMedicine,DepartmentofCellBiology,NYUSchoolofMedicine,NewYork)

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NORMASDEPUBLICACINEINSTRUCCIONESPARALOSAUTORES

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CambiosenlametilacindelgenomaduranteeldesarrollocerebralAlolargodeldesarrollofetaldelcerebrohumanoseproducenamplioscambiosenlametilacindelgenoma.Ynosloesosinoqueadems,existendiferencias significativas en dichos cambios entre los embrionesmasculinosyfemeninos.AslodemuestraunrecienteestudiodirigidoporJonathanMill,profesordelaUniversidaddeExeter,enelquecolaboratambinlaUniversidaddeEssexyelKingsCollegeLondon,deReinoUnido.Para llegar a estas conclusiones, los investigadoresanalizaron el patrn demetilacin del genoma enmuestrasdecerebrodecercade200fetoshumanos,aproximadamente lamitaddecadasexoydedesarrollocomprendidoentrelas3ylas26semanas.Losdatosobtenidosindicancambiosenmsdeun7%delos sitios demetilacin, localizados principalmenteenregionesadyacentesagenesya lasconocidas islasCpG(zonasdelgenomaricasendinucletidosdecitosinayguanina).Respecto a las diferencias entre ambos sexos, losinvestigadores encontraron que cerca de un 2% delos sitios analizados presentan metilacin distintaentrelosfetosmasculinosyfemeninos.Comoeradeesperar, lamayorpartedeestasdiferencias seproducenenelcromosomaX,probablementeasociadasa losmecanismosde compensacindedosis en lasmujeres. Adems,muchas de las diferencias entreambossexossolapanconaquellasyaidentificadasenel crtex cerebral de adulto, lo que indica que loscambiosen lametilacinentreambos sexosque seadquierenduranteeldesarrollofetalsonestables.Encuantoalpatrndemetilacinen losautosomas(cromosomasnosexuales)losinvestigadoresevaluaron su impacto durante el desarrollo y concluyeronen que la diferente metilacin entre ambos sexoslleva a trayectoriasmoleculares distintas, que afectan aprocesosdeneurognesisy maduracinneuronal,ascomoalasealizacinhormonal,claveparaladiferenciacinsexualdelcerebro.

Porltimo, los investigadoresdestacan lapresenciade bloques genmicos con metilacin compartidaasociadosadesarrollocerebralqueestnenriquecidosengenesqueparticipanenprocesosdelneurodesarrollo. Esta informacin tiene gran relevanciaparaentenderdesrdenesneurolgicosenlosqueeldesarrollo del sistema nervioso central, yms concretamente el cerebral, tiene una influencia importante.Elperiodoprenatalesun tiempodeplasticidaddramticaenelqueelcerebroestformandolasestructurasquecontrolaranlasfuncionesneurobiol

Cdigoepigentico.Imagen:NationalInstituteofGeneralMedicalSciences(NationalInstituteofHealth,EE.UU.).

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gicasalolargodelavida,hamanifestadoJonathanMill.Entender laformaenque losgenesseactivanenelcerebroduranteeste importanteperiodo podra ensearnos sobre l origen de desrdenes conuncomponentedelneurodesarrollocomoelautismoy laesquizofrenia.Asmismo,enestecontexto, lasdiferenciasentresexoseneldesarrollocerebralpuedenresultarclave,yaquehombresymujeresmuestran diferencias en la susceptibilidad a algunas deestascondiciones.Referencia:SpiersH,etal.Methylomictrajectoriesacrosshumanfetalbraindevelopment.GenomeRes.2015Feb3.pii:gr.180273.114.Fuente: https://medicine.exeter.ac.uk/news/title_432742_en.html

El sndrome de cncer pordeficiencia en la reparacin biallica de errores en el emparejamiento delADN (bMMRD,ensussiglasen ingls), tambinconocido como Sndrome de Turcot de tipo 1, es unsndromeinfantilcaracterizadoporlaaparicintempranadecncerenmltiplesrganos,principalmente tumorescerebralesohematolgicosycncercolorrectal, lo que tiene como consecuencia quemuchosde lospacientesno lleguena laedadadulta.ElbMMRD estcausadopor lapresenciademutacionesheredadasenlasdoscopiasdeunodelosgenesimplicados en la ruta molecular de reparacin deerroresenelemparejamientodelADN(genesMMR),esdecir,enunodelosmecanismoscelularesqueprevienenlaaparicindemutacionesdurantelareplicacindelADN.Un estudio reciente, publicado en NatureGenetics,ha descubierto que los nios con bMMRD puedendesarrollarmilesdemutacionesenmuypoco tiempo, adems de identificar elmecanismo por el queestoseproduce:unamutacinenlasclulastumoralesenungenclavepararepararloserroresintroducidosenelADNdurantesureplicacin.Eneltrabajo,losinvestigadoresanalizaron,aniveldesecuenciaydeexpresin,elgenomade17muestrasdecncerhereditarioobtenidasde12pacientesconbMMRD,ycompararon lasmutaciones identificadascon las incluidas en las bases de datos dems de7.000otroscnceres.Loqueencontraronfuequeentodas lasmuestrasobtenidasdetumorescerebralesmalignos de lospacientes, sehabaproducidounaenorme cantidad de mutaciones puntuales, casi8.000demediaen regionescodificantes, loque suponemsde200vecesms mutacionesde lasqueseobservanenotroscncerespeditricos.Estatasademutacinnosedebaa lasmutacionesen losgenesde reparacinde errores en el emparejamientodelADNquehabanheredado lospacientes, sino amutaciones somticas en las enzimas polimerasas

queparticipanenlasntesisdeADNyqueconsuactividaddepruebade lecturaconstituyenelsegundomecanismocelulardeprevencindemutacionesdurante el proceso de copia delmaterial hereditario.As, losautores reconocen lapresenciademutacionespatolgicasenlosgenesdelaspolimerasas,POLEyPOLD1, comoel interruptorqueactiva laacumulacindemutacionesen lasclulastumoralesdelospacientes.EnotrossndromesdepredisposicinalcncercomoBRCA2 y el sndrome de Li Fraumeni, sabemosqueexisteunamutacingenticaquepredisponealindividuoalcncer,peronoconocemos lamutacinsecundariaogen conductorqueprovoca realmentelaaparicindelcncer, indicaUriTabori, investigadordelHospitalInfantildeToronto,Canadyunode

Milesdemutacionesacumuladasenlasclulastumoralesdeniosconunsndromedepredisposicinalcncer

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Reparacin del ADN. Imagen: Tom Ellenberger, Washington UniversitySchoolofMedicine.

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los directores del trabajo. Nuestros hallazgos indicanculeselactivadorgenticoqueprovocalagranoleadademutacionesdecncerenlospacientesconbMMRD.Lamutacinsecundariaen laenzimapolimerasaprovocaunafirmademutacionesnicaqueestpresenteenun100%deloscasos.Los investigadores tambin estudiaron la evolucindeaparicindemutacionesyconcluyeronqueenlospacientes conmutaciones biallicas en genesMMRquepresentanmutacionesenelgendelapolimerasaE, lacapacidaddeprevenir laaparicindemutacionesestcompletamenteanulada,loquedalugaralaacumulacin de stas sin control, hasta llegar a unlmite (20.000mutaciones en regin codificante enmenosde6meses)enelcualsecompromete lasupervivenciadelaclulacancerosa.Estelmiteresultacrucial, yaquepodra suponerelpuntodbilde lasclulastumorales.Enestesentido,siseidentificaranfrmacos que empujaran a las clulas cancerosasmsallde su lmitede cargamutacional,estopodrallevarasumuertedeunaformadirigida.

Mientras tanto, los resultadosobtenidosenelestudiohanpermitido,porunaparte,establecercmosedesarrollael cncerasociadoalbMMRDyporotra,tener una herramienta para detectar que nios tienenms riesgo adesarrollarmltiples cnceres, yaque lacargamutacionalde losque tienenelsndromedepredisposicinalcncerdescritoeneltrabajoesmuyalta.Hemossidocapacesdedescribircuntasmutaciones sedesarrollan,cmode rpidoocurren,cuntasmutacionespuedemantenereltumoryel tipo demutacin que tiene lugar, la cual hemosencontradonicaparaloscnceresbMMRD,afirmaAdamShlien,unode losprimerosautoresdeltrabajo.Referencia:ShlienA,etal.Combinedhereditaryandsomaticmutationsofreplicationerrorrepairgenesresultinrapidonsetofultrahypermutatedcancers.NatGenet.2015Feb2.doi:10.1038/ng.3202.Fuente: http://www.nottingham.ac.uk/news/pressreleases/2015/february/studyshedsnewlightonaggressivecancerinchildren.aspx

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MsADNymscopiasdelgenAPPenlasneuronasdepacientesconAlzhimerNotodaslasclulasnerviosastienenelmismogenoma.Diferentesestudios indican laexistenciademosaicismogenmico,estoeslapresenciadepoblacionescelularesdecomposicingenticadiferente,enelcerebro.Dadoqueestavariabilidadseproduceencondiciones normales en el cerebro, un equipo deinvestigadoresdelInstitutodeInvestigacinScripps,EE.UU.,sehaplanteadolaposibilidaddequealteracionesgenmicassimilaresenneuronas individualespuedan estar asociadas a patologas neurolgicas,concretamentealaenfermedaddeAlzheimer.Atravsdecincoaproximacionesdiferenteslosinvestigadores,dirigidosporJeroldChun,encontraronquealcompararlosconcerebrosdepersonassanas, loscerebrosdepacientesconAlzheimercontienenpoblacionescelularesconmayorcantidaddeADN,ascomocopiasextradelgenAP (amyloidbetaA4precursorprotein),implicadoenlaenfermedad.Paraello,elequipoestimlacantidaddeADNcontenidoen losncleoscelularesdeneuronasdemuestrasdecrtexprefrontalycerebeloobtenidasdecerebros postmortem, adems de estimar el nmerodecopiasdelgenAPP,tantoenpequeaspoblaciones, como en clulas individuales, mediante PCRcuantitativa e hibridacin in situ fluorescente. Losresultados indicanque lasneuronasde lospacientescon Alzhimer tienenmayor probabilidad de tenermsdelasdoscopiashabitualesdelgenAPP,llegandoaencontrarsehasta12copiasenlamismaneurona. Aunque los autores no pueden concluir si loscambiosgenmicosobservadosprecedenosucedenalaaparicindelaenfermedad,laideadequeelnmerodecopiasdelgenAPPtieneunpapelimportanteenlaprogresinde laenfermedadesindiscutible,a laparque compatible condiferenteshiptesisdetrabajosobrelapatognesisdelaenfermedad,comolaquerelaciona losdepsitosdeprotenabetaamiloide (cuyaprotenaprecursora es codificadapor elgenAPP)conlamisma.TraslapublicacindesusresultadosenlarevistaeLi

fe,elequipodeChun,primerosenrevelarlaexistenciademosaicismogenmicoenelcerebroen2001,sedisponeahoraa investigar las causasqueprovocanestefenmeno,ademsdeidentificardianasteraputicaspotencialesenlasneuronasdelospacientes conAlzheimer. Nuestros resultados abren unanuevaventanahaciael cerebronormalyel cerebroenfermo al proporcionar las primeras evidencias deque lavariacinenelADNenneuronas individualespodraestar relacionadocon la funcincerebraly laenfermedaddeAlzhimer,hamanifestadoChun.Referencia:BushmanDM,etal.Genomicmosaicismwith increased amyloid precursor protein (APP) genecopy number in single neurons from sporadic Alzheimers disease brains. Elife. 2015 Feb 4;4. doi:10.7554/eLife.05116.Fuente: http://www.scripps.edu/news/press/2015/20150204chun.html

Prdidadeconexionesneriviosasentre lasclulasde lospacientesconAlzhimer. Imagen: InstitutoNacionaldeEnvejecimiento (NationalInstituteofHealthEE.UU.)

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IdentificadaunanuevaprotenaimplicadaenladiabetesgestacionalLa diabetes gestacional, o hiperglucemia debida aunaalteracindelmetabolismodelaglucosa,identificadaporprimeravezduranteelembarazo,afectaaaproximadamente a un 410% de las embarazadas.Lasmujeres que la sufren presentan un riesgo aumentadoadesarrollardiabetesdetipo2variosaosdespus del embarazo y adems, los nios nacidosdemadrescondiabetesgestacionaltiendenaserdemayortamaoytienenprobabilidadesdedesarrollarintoleranciaalaglucosa.UnestudiodelaUniversidadDuke,EE.UU.,haidentificadounaenzima,denominadaHKDC1,comoelementoclaveenlaregulacindelaglucosadurantelagestacin,cuyaactividadpodraserutilizadaconfinespredictivosparadeterminarelriesgoa lacondicin.Los investigadores haban identificado variacionesgenticas fuera de la regin codificante del genHKDC1 (hexokinasedomaincontaining1)asociadasalatoleranciaa laglucosaexclusivamenteenmujeresembarazadas, por lo que hipotetizaron que las variantesgenticasqueafectanalaregulacindelgenpodrancontribuiralavulnerabilidadalahiperglucemia gestacional. Al evaluar las diferentes variantesgenticasysuefectosobrelaregulacindelaexpresindelgen,elequipo,dirigidoporTimReddy,encontrqueaquellasasociadasaunamenorexpresindeHKDC1estabantambinasociadasamayoresnivelesdeglucosaensangreenmujeresembarazadas.Adems, los investigadores identificaron a HKDC1como una nueva enzima con actividad hexokinasa.Hastaelmomentosehaban identificadocuatroenzimashexoquinasas,HK1,HK2,HK3yGCK,cuyafuncindefosforilarlaglucosaconstituyeelprimerpasoenelmetabolismodelamisma.Sorprendentemente,HKDC1 haba pasado desapercibida en los rastreosdestinadosa identificarenzimasconactividadhexoquinasa,posiblemente,argumentan los investigadores,debidoasuparecidoaHK1.Estocuestiona los

ltimos 40 aos de investigacin as como lo quepensbamosquesabamos, indicaTimReddy.Lashexoquinasas son crticas para bsicamente todanuestraproduccindeenerga.Encontrarunaquintahexoquinasaabrelapuertamejorarelestudiodecmometabolizamoselazcar,yde loscomponentesgenticosdelosdesrdenesmetablicos.As,losresultadosdeltrabajosugierenunnuevomecanismoderegulacindelmetabolismodelaglucosaduranteelembarazo,basadoen lamodulacinde laexpresin de una nueva hexoquinasa, HKDC1. Losinvestigadoresapuntanaqueeldescubrimientodelanuevahexoquinasa abreel caminohaciaunamejorprediccindelriesgodeunamujeradesarrollardiabetesgestacional.En laactualidadnoexisteunmtodoparaevaluarelriesgodeunamujeradesarrollarhiperglucemiaduranteelembarazoantesdelmismoyenocasioneseldiagnsticosobrevienedespusdedesarrollarladiabetes,sinpodertomarmedidaspreventivas.Aunque quedamucho pordeterminar sobre la funcindeHKDC1,comoporejemplocmoesreguladoporlashormonasduranteelembarazo,ocmointervieneen lasnecesidadesmetablicasespecficasdeeste periodo, su identificacin podra resultar claveparaeldesarrollode terapiasparadiferentescondiciones metablicas, manifiesta William Lowe, otrodelosautoresdeltrabajo.Referencia:GuoC,etal.Coordinatedregulatoryvariationassociatedwithgestationalhyperglycaemiaregulatesexpressionof thenovelhexokinaseHKDC1.NatCommun. 2015 Feb 4;6:6069. doi: 10.1038/ncomms7069Fuente: http://www.newswise.com/articles/newlydiscoveredproteinhaslinktogestationaldiabetes

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Si entendemos el genoma humano como un libroque contiene las instrucciones del desarrollo de unindividuo, como un texto en el que la presencia deciertoserroresda lugaraenfermedades,es razonablepensarqueelsustituirelerroromutacinpor laletra original es una buena aproximacin para eltratamientooreversinde lacondicin.UnrecientetrabajopublicadoenNatureMedicinerevisa lasdiferentes tcnicas de edicin del genoma que puedenresultartilesenelestudioy tratamientode lasenfermedades genticas, ademsde presentar los resultadosobtenidoshasta lafechaydiscutirtantolaslimitacionestcnicasdesuutilizacincomolasperspectivasdefuturo.Los autores inician el artculo indicando cmo lasnuevas tecnologas de edicin del genoma basadasen nucleasas (enzimas que cortan cidos nucleicos)

hanampliadolasopcionesteraputicasiniciadasconlaterapiagnica,quepermitainsertarenelorganismoo tejidounacopia funcionaldeungenalteradoenunaenfermedad,odelARNde interferencia,quehace locontrario,evitando laexpresinyfuncindeun gen. Los autores describen los cuatromtodosprincipales de edicin del genoma basados en nucleasas: el sistema CRISPRCas9, las nucleasas dededosdezinc,lasnucleasasefectorasdetipoactivadorde la transcripcin (TALENs) y lasmeganucleasas.Todosellostienenencomnlaposibilidaddeserdiseadosparaintroducirroturasenladoblecadenadel ADN en posiciones especficas del genoma, esdecir donde se pretende corregir la secuencia delADN. Posteriormente, estos puntos de rotura puedenserreparadosen laclulay,encasodepropor

Edicinteraputicadelgenomahumano

Edicindelgenoma.Imagen:modificadadeKCRoeye.

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cionar elmolde de secuencia de ADN correcto, sepuedecorregirelerrorgentico.Cada uno de los mtodos presenta caractersticasespeciales,segn laformadereconocerelADNquevaacortar,suespecificidadosucapacidadparainduciruna respuesta inmuneenelorganismo.Adems,enfuncindeltipodemutacinarepararexistendiferentes modificaciones del genoma a realizar: sepuedecorregirlamutacin,silenciarungen,eliminaruna insercin patognica o introducir un gen teraputico. Entre los factores que pueden afectar laefectividad delmtodo destacan: el tipo de clulaafectada, laeficaciade lasclulasquesonmodificadas respectoa lasclulasenfermasquecontienenlaalteracingenticayelmodode introduccindelsistema de edicin, bien directamente en el individuo,obienenclulasobtenidasdelpacientequesonmodificadasenel laboratorioy reintroducidasenelorganismounavezreparadas.Enestesentidoserimportanteadaptarel sistemadeedicindelgenoma,altipodeenfermedadquesedeseatratar.Finalmente, losautoresabordan losretosquesuponeeltrasladarunatcnicatancomplejayespecficacomoes laedicindelgenoma,unaespeciedecirugallevadaalextremo,enelmismointeriordelaclula,alaprcticaclnicaydestacantrespuntossobrelosquesedebetrabajarparaobtenerelmejorrendimiento y seguridad: aumentar la eficacia de la correccingnica,entenderymejorar laespecificidadde lasnucleasasqueparticipanen laedicindelgenoma y optimizar los sistemas de introduccin detodosloscomponentesnecesariosparalaedicin(loquevendraaserlastijeras,lasealdedndecortaryelparcheaintroducirenelmaterialhereditario)enelorganismootejidodiana.Lasprimerasaplicacionesenenfermedadescausadaspormutacionespuntualesenmodelosanimales,comoporejemplo lahemofiliaBo lafibrosisqustica,sonmuyprometedoras.Enhumanos,demomento,lamayorpartedelosexperimentossehaconcentradoen losmtodosexvivo,quepermiten repararelmaterial hereditario en clulas extradas de los pacientes, para reintroducirlas posteriormente en los

mismos.Porejemplo,recientementese llevacabolaedicingenmicaconfinesteraputicosdeformaexitosa enfibroblastosdepacientes con anemiadeFanconi y clulasmadre pluripotenciales inducidasobtenidasdepacientesconneoplasmamieloproliferativoybetatalasemia.Estaaproximacin,permitellevar a cabo todos los pasos posibles en humanospreviosa la reintroduccinde lasclulas,ya reparadas,enelpacienteyasegurarsuviabilidadantesdedarelsiguientegranpasoqueseradevolverlasclulasmodificadasalpaciente.As,laedicindelgenomaofreceunamplioespectrodeposibilidadesparael tratamientodemuchasenfermedadeshumanas.Noobstante,dadasucomplejidad, el camino que queda por recorrer es todavamuylargo.Referencias:CoxDB,etal.Therapeuticgenomeediting:prospectsand challenges.NatMed. 2015 Feb 5;21(2):121131.doi:10.1038/nm.3793.Smith C, et al. Ecient and AlleleSpecificGenomeEditing of Disease Loci in Human iPSCs. Mol Ther.2014Nov24.doi:10.1038/mt.2014.226.

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LapromiscuaADNPolimerasathetaesesencialparalaviabilidaddetumoresdeficientesenrecombinacinhomlogaPedroA.MateosGmez(Skirball Institute of Biomolecular Medicine, Department of Cell Biology, NYUSchoolofMedicine,NewYork)Deentre lasposibles lesionesquesufrenuestromaterialgenticoyquepuedenconduciraldesarrollodetumores, las quems riesgo conllevan son las queafectanalasdoshebrasdeADN,yaquepuedenimplicar laperdidadepartedeuncromosomaode laheterocigosidaddeunalelo,laformacindetranslocaciones, etc. Su reparacin puede llevarse a cabopor tres mecanismos: la recombinacin homologa(RH),fiely libredeerrores,queusa comomolde lasecuencia homloga intacta; y otros dos procesosquesoncapacesdeunirlosdosextremosresultantesde la rotura,CNHEJyAltNHEJ (del inglsclassicalandalternativenonhomologousendjoining:unindeextremos no homlogos). Mientras que el primermecanismo puede carecer de fidelidad durante lareparacin, el segundo se caracteriza por grandesdelecionesyfrecuentesinsercionesdesecuencia.Cuandolostelmeros(extremosdeloscromosomaslineales) se encuentran desprotegidos, las vas CNHEJyAltNHEJ fusionan loscromosomasa travsdesustelmeros, loqueconduceanuevasroturasyprdidadeinformacin.Enestetrabajonospropusimosanalizarsihabadiferenciasaniveldesecuencia,entre las fusionesde telmeros llevadasa caboporambosmecanismos.El resultado fueque cuando lavaactivadaeralaAltNHEJ,seencontraroninsercionesdesecuencianotelomricaenel20%de las fusiones, y en ningn caso cuando la vaCNHEJ eraactivada.Dadoqueestas insercionesdenuevasecuenciatenanqueserdebidasa laactividaddeunaADNpolimerasa,seestudilaposibleimplicacindevarias polimerasas con baja fidelidad. Mediante lacuantificacindelnumerode fusionesde telmeros

porclula,seencontrquelapolimerasatheta(Pol)era la nicanecesaria paramantener el numerodefusionesdebidasalavaAltNHEJytotalmenteprescindibleparalavaCNHEJ.Polesunaenzimapocoestudiada, previamente implicada en reparacin dedao en el ADN en invertebrados. En humanos secaracteriza por niveles de expresinmuy bajos enclulasnormalesyporaltosnivelesenunamplionumerodetumores.ParadeterminarsielroldePolenlavaAltNHEJselimitabaalafusindetelmeros,sedecidiestudiarsurelevanciaenlaformacindetranslocacionescromosmicas.Esconocidoqueeste tipode reordenamientos del material gentico en clulas de ratndependen del mecanismo AltNHEJ. Introduciendodoscortessimultneosenloscromosomas6y11enclulasconysinexpresindePol,sedeterminquela frecuencia de la formacin de translocaciones sehabareducidocuatrovecesenlasclulasquenoex

FusionesdecromosomasatravsdesustelmerosdependientesdelaADNpolimerasa . En azul, cromosomas; en rojo y verde, telmeros. Imagen:PedroA.MateosGmez (Skirball InstituteofBiomolecularMedicine,DepartmentofCellBiology,NYUSchoolofMedicine,NewYork)

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presanPol,ademsningunadelasfusionespresentaba insercin de secuencia. Elmismo resultado seobtuvoalanalizarunmutantesinactividadpolimerasa.EstoindicquePolnosloerarequeridaparalaformacin de fusiones con insercin de secuencia,sinoqueademstambinestimulalafusindeextremosdeADNperse.Previamente, se haba demostrado que la va AltNHEJy laRHrequierenunpaso inicialcomndereseccinde losextremosdelADNparaexponerADNde cadena sencilla. Por ello se analiz una posibleinteraccin entre ambosmecanismos, encontrandoque lapresenciadePolcontrarrestaba laactividadde la RH. Adems, en clulas donde la RH estabacomprometidaporlaausenciadeunodesuscomponentes(ennuestrocaso:BRCA1oBRCA2), la inhibicindePol incrementelnmerodeaberracionescromosmicas en cuatro veces comparado con lainhibicinde slounade lasdosvas.Estasaberraciones son resultado de la inestabilidad genmicadebidaaunadeficientereparacindelaslesionesen

elADN.Utilizando lneas celularesderivadasde tumores provenientes de cncer de mama y clulashumanasnotumorales,seobservque la inestabilidadgenmicadebidaa la inhibicindePoldisminua laviabilidad celular sloen las clulas tumorales, siendo letalpara lasclulasconmutacionesenBRCA1,ynoafectandoa lasclulasnormales.Estoshallazgos,unidosaquenivelesaltosdePolen tumores correlacionan con peor pronstico y eficaciateraputica,hacenquePolrepresenteunanuevayprometedoravadetratamientodelcncer,enespecialparaaquellostumoresconmutacionesengenesesencialesparalaRH.FrmacosqueinhibanlaactividaddePoltendranlaventajadecausarespecficamente lamuertede lasclulastumoralesy,portanto, disminuir los efectos secundarios debidos a lamuertedeclulasnotumorales.Referencia: MateosGomez PA, et al. MammalianpolymerasepromotesalternativeNHEJandsuppressesrecombination.Nature.2015Feb2.doi:10.1038/nature14157.

Fusionesdecromosomasatravsdesustelmerosdependientesde laADNpolimerasa.Enazul,cromosomas;enrojoyverde,telmeros.Imagen:PedroA.MateosGmez(SkirballInstituteofBiomolecularMedicine,DepartmentofCellBiology,NYUSchoolofMedicine,NewYork)

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UnfenmenocatastrficoenunaclulaprovocalaremisindelsndromedeWHIMenunapacienteLa cromotripsis es un evento celular, descrito normalmenteenelcontextodelcncer,queconsisteenla delecinmasiva y reorganizacin de uno omscromosomasenunaclula.Apesarde serun fenmeno poco conocido, estos das ha recibido granatencinenlosmediosdebidoalapublicacindeuntrabajoenelquesemuestra lacuracinespontneadeunapacienteconsndromedeWHIMcomoconsecuenciadeunsucesodecromotripsis.ElsndromedeWHIMesunaenfermedadautosmica dominante extremadamente rara caracterizadapor lasdiferentesmanifestacionesque ledannombre:mltiplesverrugas(warpeningls),hipogammaglobulinemia,infeccionesrecurrentesymielocatexis,

esto es, la retencin de neutrfilosmaduros en lamdulasea,quecausaneutropenia,odisminucindeneutrfilosenlasangre.Elsndromeestcausadopor mutaciones en el receptor de quimiocinas(sealesqumicasdeatraccinliberadasporlasclulas)CXCR4.En lospacientesunade las copiasestalterada,creandounaversinhiperactivadel receptor,loqueentreotrascosashacequelosneutrfilossequedenenlamdulasea.En el trabajo, publicado en Cell, los investigadores,dirigidosporPhilipM.Murphy,delInstitutoNacionaldeAlergias yEnfermedades Infecciosas (NIAID), enEE.UU., indicanquelapacientehabaparticipadoen1964enelestudioenelquesehabadescritoporpri

Imagen:ErnestodelAguiila,(NationalHumanGenomeResearchInstitute,NIH,EE.UU.www.genome.gov)

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meravezelsndromedeWHIM.Variasdcadasdespus,lapacientecontactconelNIAID,conelobjetivodequeseevaluarasucaso,yeldedosdesushijasquepresentaban lamanifestacinclsicadelsndromey fuerondiagnosticadasdelmismo.Lapacientedeclarqueen losltimos20aosnohaba tenidoinfeccionesgraves recurrentesniverrugas.Adems,alseranalizados,susnivelesdeneutrfilosresultaronnormales,loquellevalosinvestigadoresaconcluirquesehabaproducidounaremisinde laenfermedad.Parainvestigarculhabasidoelmecanismoquehaballevadoalacuracindelsndromeenlapaciente,elprimerpaso fueevaluartodos losconteosde leucocitosde lasangredisponiblespara lapaciente.Deestemodo,seobservqueaunqueclnicamenteestaba curada, hematolgicamente hablando, la pacienteeraunmosaicoconniveles recuperadosparaalgunaspoblacionescelularesydeficienciaenotras,comoloslinfocitosByT.AlanalizarelADNde lapaciente, los investigadoresencontraronque,aunque las2hijaseranportadorasde lamutacinenelgenCXCR4,dosmuestras independientesdesangre total de lamadre,en lasquelaspoblacionesde leucocitosmayoritariaseranmonocitos y neutrfilos (las poblaciones con nivelesrestaurados),dieronnegativopara lamutacin.Sinembargo,muestrasdeADNdemucosabucalycultivodefibroblastosde lapielstenan lasmutacionesenheterocigosis, loquehizopensara los investigadores que haba ocurrido una reversin gnica. Elanlisis citogentico de clulas de la mdula seaindic lapresenciade reorganizaciones cromosmicas,ascomo laprdidadeunaregindelcromosoma2enlaqueseencontrabaelgenCXCR4mutado,as como 163 genes adicionales. Esto haca que lamutacinenelgenCXCR4conlaquehabanacidolapacienteno fueradetectadaenelADNobtenidodelosneutrfilosdelasangre.Posteriormente,unanlisismsprecisomediantesecuenciacindelgenomacompleto revelqueelcromosoma resultantede lareorganizacin estaba formado por casi 20 piezasdiferentesorganizadasalazar,de la forma caracte

rsticadelascromotripsis.Las evidenciasobtenidasdel anlisisgentico y experimentos en unmodelo de ratn confirmando elpapeldelgenCXCR4sugierenqueunaclulamadrehematopoyticade lapacientesufriunprocesodecromotripsiscuandotenaentre20y40aosyrepoblde formasignificativael linajemieloide,delquederivan lostiposcelulares implicadosen laenfermedad,peronoel linfoide.Estaes laprimeravezen laque se observa que la cromotripsis, un fenmenocelular catastrfico, puede derivar en un beneficioclnicocomolaremisindeunaenfermedadyunodelospocoscasosenlosqueocurreenunaclulatodavacapazdediferenciarse, indican losautores.Normalmente, tiene lugar enunanica clula y si stamuereelsucesopasadesapercibido.Noobstante,enciertasocasiones,silareorganizacinleconfierealaclula una ventaja selectiva, la poblacin originadapuede amplificarse bien con caractersticas tpicasdelcncer,biencomoenestecasonico,proporcionandounacuraparaunsndromequeafectaal individuoquesufrelacromotripsis.Ms all del resultado excepcional obtenido en lapaciente,consecuenciadeunfenmenoocurridoenuna nica clula, los resultados del estudio proporcionanuna importante informacinsobre la funcindeCXCR4,yaquelosmodelosenratnsugierenquesuparcialinactivacinpodratenergranutilidadparapromover la implantacin de los injertos de clulasmadrehematopoyticostrasuntrasplante.Referencia:McDermottDH,etal.ChromothripticCureofWHIMSyndrome.Cell. 2015 Feb 4. pii: S00928674(15)000161.doi:10.1016/j.cell.2015.01.014.

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SecuenciacinmasivaparaladeteccindemutacionesenembrionesobtenidosporfecundacininvitroLastcnicasdediagnsticogenticopreimplantacionalpermitenidentificaralteracionesgenticasycromosmicasenembrionesobtenidosporfecundacininvitroantesdesuimplantacin.Debidoalaescasacantidad de material de anlisis de partida(normalmente,unaclulaenelcasodeembrionesdetresdasohastadiezclulasenembrionesdecincoaseisdas),ladeteccindelasalteracionesenelmaterialhereditarioseve limitada,bienamutacionesespecficasde lasque se sabeque sonportadores lospadres,obienalteracionescromosmicasqueafectanaregionesdelADNmsamplias,sinquesepueda evaluar la presencia demutaciones denovo, noheredadasdelospadres.Unrecientetrabajo,publicadoenGenomeResearch,hadesarrolladounmtodoavanzadode secuenciacin del genoma completo a partir de biopsias decincoadiez clulasdeembrionesobtenidospor fecundacin invitro,elcualpermitedetectarmutaciones de novo, as como inserciones y deleciones depequeotamao.Paraello,losinvestigadoresamplificaronelADNobtenidodebiopsiasdedosembrionesdecincodasdeunamismapareja,utilizandounprotocolo que permite la lectura de fragmentos deADNdemayortamao,eliminandoaslamayorpartede losposibles falsospositivoscreadosen laamplificacin y secuenciacin de los genomas de lasbiopsias.AdemsdelADNde losembriones, los investigadoressecuenciaronelADNdelospadresydelos abuelos paternos. La secuencia de un 95% delgenomade losembrionespudoserevaluadayutilizadaparaobtenerhaplotiposcon losqueestimar lafasedeherenciade loscambiosencontradosydecidirsucarcterdemutacindenovoodeerror introducidodurantelaamplificacinysecuenciacin.Conesta aproximacin la tasa de error de deteccin demutacioneses100vecesmenorque laquesehabadescritoapartirdelmismonmerodeclulasanalizadas.Enunode losembrionesnoseencontrningncambioenlaregincodificante,mientrasqueen

el otro se detectaron dos cambios en los genesZNF266ySLC26A10,cuyoefectosobrelasprotenasquecodificanylafuncinvitalnohasidoesclarecido.Adems, laobtencindehaplotiposy laasignacindesuorigenpaternoomaterno,trascompararconelgenomadelospadresposibilittambinladeteccindepequeasdelecionesdenovo.Debidoaquecadaindividuoesportadordeunamediade100mutacionesdenovo,sercapazdedetectarlasyasignarelprogenitordeorigendeestasmutaciones,quesonlacausademuchasenfermedades,requieredeunatasadeerrorextremadamentebaja,indican Brock Peters y RadojeDrmanac, directoresdel trabajo, frutode una colaboracin entre la empresadesecuenciacinCompleteGenomicsyelCentroMdico NYULangone,enEE.UU.Los investigadoresaadenqueelmayorobstculo,aligualqueencualquier secuenciacin de exoma o genoma completo llevada a cabo en el mbito clnico, es cmoanalizarelimpactomdicodelasmutacionesdetectadasytomardecisionesbasadasenesosresultados.Los resultadosdelestudio,elprimeroendemostrarladeteccindelamayorademutacionessimplesdenovoenunapruebadediagnsticopreimplantacional,tienenelpotencialdepodertrasladarse,unavezreplicados,aotrostiposdeanlisisenlosqueelmaterialdepartidaesmuylimitado,comoeselcasodelasclulastumoralescirculantesopruebasgenticasprenatalesnoinvasivas.Referencia:PetersBA,etal.Detectionandphasingofsinglebasedenovomutationsinbiopsiesfromhumaninvitrofertilizedembryosbyadvancedwholegenomesequencing. Genome Res. 2015Feb 11. pii:gr.181255.114.Fuente: http://www.eurekalert.org/pub_releases/201502/cshlmdi020915.php

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Enelcasodelcncer,elordendelasmutacionespuedealterarelproducto

UnestudiodelaUniversidaddeCambridge,publicado en elNewEngland JournalofMedicineacaba dedemostrar,porprimeravez,queelordenenelqueseproducen lasmutacionessomticasduranteeldesarrollodeun cncer influye en los rasgos clnicos, larespuestaalaterapiaylaevolucindelospacientes.Los cnceres sonentidadesdinmicasen lasque laacumulacin demutaciones somticas, no heredadas, llevaa situacionesdecompeticinentre lasdiferentes subpoblacionesderivadas,queevolucionanhasta desarrollar por completo las caractersticaspropiasdeuntumor.Enlaactualidadsehanidentificadomutaciones iniciadoraso conductorasdelprocesotumoralparadiferentestiposdecncer.Sinembargo,apesardeconocersequgenesdebendeal

terarse para iniciar el proceso tumoral, no se habademostradosielordenenelqueseproducenlasmutacionespodrainfluirenelcomportamientodelcnceroenlaevolucindelpaciente.Enelestudio, los investigadoresevaluaronelordenenelqueseadquierenmutacionessomticasen losgenesJAK2(Januskinase2)yTET2(tetmethylcytosinedioxygenase2)enpacientesconneoplasiamieloproliferativa,enfermedadmieloidecrnicacaracterizadaporlaproduccinexcesivadeclulasdelasangremadurasporpartede lamdulasea.Debidoasus rasgosespecficos, y a laspoblaciones celularesafectadas,una aproximacin al estudiode la enfermedadesobtenerclulasmadrehematopoyticasyclulasprogenitorasapartirdelasangreyestudiarla

Aumentodereticulinaenlamdulaenundesordenmieloproliferativo.Imagen:EdUthman(https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

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evolucin de las poblaciones clonales derivadas apartirdeellas.Deestemodosepuedenllevaracabocomparaciones de clulas que nicamente difierenen las mutaciones que van adquiriendo, evitandootrosfactoresdeconfusin.Aproximadamenteun10%delospacientesconneoplasmasmieloproliferativostienenmutacionesenlosgenesJAK2yTET2.Estudiandomilesdecoloniasderivadasdeclulasobtenidasdepacientes,losinvestigadoresobservaronqueenel casodeque lamutacinenelgenTET2tuviera lugarenprimer lugar,sefavoreca laexpansindeclulasprogenitorasyhematopoyticas,peroladelosprogenitoresdeeritrocitoserabloqueadahastaqueseprodujeraunamutacinenJAK2.Enelcasodeque lamutacinenelgenJAK2precedieraaladeTET2,seproducaunaumentoen laexpresinde losgenes implicadosenelciclo celular yun aumento en elnmerode clulasprogenitorasdeeritrocitosymegacariocitos,sinexpansindeclulasmadrehematopoyticasyprogenitorashastaqueseprodujera lamutacinenTET2.En este ltimo caso, los investigadores observaronunefectoen los rasgosclnicos:aparicinms tempranadelaenfermedad,mayorprobabilidaddepolicitemiaytrombosis,ascomounamayorsensibilidadalainhibicinfarmacolgicadeJAK2porpartedelasclulasprogenitorasmutantes.Conocerlainfluenciadelordenenelqueseproducenlasmutaciones,contribuyeaconocerlaevolucindelcncer,poderpronosticarmejora lospacientesyenltima instancia a desarrollarmejores aproximacionesasutratamiento.Adems,lainvestigacindeloscnceresqueafectanalasangreesuncampopioneroenelreadelaoncologaygranpartedelconocimientoadquiridopuedeserposteriormentetrasladadoaotrostiposdecncer.Estaeslaprimeravezenque se demuestra que el orden en lasmutacionesafectaauncnceryesprobablequeestefenmenose produzca enmuchos tipos de dolencias, indicaTonyGreen, director del trabajo. Estos resultadosmuestrancomoelestudiode losneoplasmasmieloproliferativosproporcionaunacceso incomparablealos estados iniciales del desarrollo tumoral(inaccesibleenotroscnceres,quenormalmenteno

pueden ser detectados hasta que se acumulanmuchas mutaciones). Esto debera darnos un conocimientopoderososobrelosorgenesdelcncer.Referencias:SwantonC.Cancerevolutionconstrainedbymutationorder.N Engl JMed. 2015 Feb 12;372(7):6613. doi:10.1056/NEJMe1414288.OrtmannCA,etal.Eectofmutationorderonmyeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2015 Feb12;372(7):60112.doi:10.1056/NEJMoa1412098

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LasclavesdelepigenomahumanoSi lasecuenciadeADNdelgenomahumano representatodalainformacinnecesariaparaeldesarrollodeunindividuo,elepigenoma,oconjuntodeelementosfuncionalesqueregulan laexpresingnicadeunaclulasinalterarlasecuenciadeADN,puedeser considerado la clavepara interpretaroejecutarlasinstruccionesdeformacorrecta.Todaslasclulascontienen las instrucciones completasdel genoma.Noobstante,no todasexpresan losmismosgenes.As,segn laorganizacinde loselementos reguladoresensuADN,desuepigenoma,cadaclula interpreta la informacingenmicayexpresa losgenesquenecesitaparaadquirirsuidentidad.Enun esfuerzo comparable al llevado a cabo en elProyecto Genoma Humano, cuyo objetivo era entenderlasbasesgenticasdelasaludhumanaatravsdelestudiode lavariabilidadde lasecuenciadeADNdenuestrogenoma,eldenominadoProgramadelMapa Epigenmico (RoadmapEpigenomicsPro

gram) acaba de presentar losmapas epigenmicosdereferenciademsde100tiposcelularesytejidos,conlaintencindedarsentidoalnivelderegulacinde laexpresingnicasituadoporencimade lasecuenciabsicadelADN.Parahacerposibleestemacroestudio, investigadoresde88proyectosdiferentes han obtenido informacin sobre lasmarcas dehistonas (protenasque intervienenenelempaquetamientodelmaterialhereditario), lametilacindelADN,laaccesibilidaddediferentesfactoresderegulacin alADN y la expresindelARN, en tejidos ytipos celulares representativosde losprincipales linajescelularesdelcuerpohumano (poblacionescelularesdelsistemanervioso,corazn,msculo,sistema digestivo, sistema inmune, tejido adiposo,piel).Yconlosdatosobtenidoshanelaboradomapasdeelementosreguladoresparacadaunode lostipos celulares, algo as como colocar las seales eindicadoresdetrficoenelmapadecarreterasqueeselgenoma.

Unestudiorevelaelmapaepigenmicodemsde100tiposcelularesdelcuerpohumano.SegnlaorganizacindeloselementosreguladoresensuADN,desuepigenoma,cadaclulainterpretalainformacingenmicayexpresalosgenesquenecesitaparaadquirirsuidentidad.Enlaimagen,clulassensorialesdelodo.Imagen:HenningHorn,BrianBurkeyColinStewart,InstituteofMedicalBiology,AgencyforScience,Technology,andResearch,Singapur.

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El intenso trabajo realizado en el contextodelProgramadelMapaEpigenmicohallevadoalaproduccindemsde20artculos,publicadosendiversasrevistascientficasdelgrupoNature,y recogidosenuna coleccin especial bajo el nombre EpigenomeRoadmap.Enlacoleccin,lostrabajossedividenendiferentescategoras,queabarcandesdetemasmetodolgicos yde anlisisde losdatos obtenidos, alestudiode lasrelacionesentre lasdiferentesmarcasepigenticas,loscambiosquetienenlugarduranteeldesarrollo, oloscambiosasociadosaenfermedadeshumanas. En ellos se describen las diferencias queexistenenelepigenomadecada linajecelularanalizado,producidasdurantelaespecificacinydiferenciacin, tantoenelcasode los tejidos sanos,comoensituacionespatolgicas.Esto representa un gran avance en el esfuerzo enmarcha de entender cmo los tresmilmillones deletrasdellibrodeinstruccionesdelADNsoncapacesde dictar actividadesmoleculares tan diferentes enfuncindelcontextocelular,hamanifestadoFrancisCollins, director del Instituto Nacional de Salud deEE.UU. Este flujo de publicaciones ricas en datos,producidasporunrenombradoequipodecientficoscreativos,proporcionaunmomentopoderosoparaelcampoenrpidocrecimientodelaepigenmica.Los primeros resultados con trascendencia en elcampo biomdico no se han hecho esperar. Porejemplo,enunode losestudios, laevaluacinde laestructurade lacromatina,enunmodelodeAlzhimerenratn,indicaque,mientrasquelosgenesimplicados enplasticidad sinptica, aprendizaje ymemoria estn reprimidos, los genes de respuesta inmuney sus regiones reguladorasestn sobreactivados.Deestemodovuelvedemostrarse la importanciadelsistema inmuneeneldesarrolloyavancedelAlzhimer, algo a tener en cuenta en el diseo deaproximaciones teraputicasa laenfermedad.Enelcasodel cncer, enotrode los trabajos semuestracmo los cambios en la estructura de la cromatinacaractersticos de cada tipo celular permiten determinarelorigencelulardeuncncer,resultadoclaveparapoderidentificarlostumoresprimariosenaquellospacientescontumoressecundariosenlosquese

desconoceenqutejidoseoriginelcncer.Al igual que la secuenciacin del genoma humanoabrielcaminohacialaeragenmica,laelaboracindelosprimerosmapasepigenmicos detalladosinicia un nuevo periodo para la investigacinbsica ybiomdica. El proyecto planea obtenermapas paratodos los tipos celulares del cuerpo humano.Y esonoestodo,yaqueexistencambiosenelepigenomaasociadosa laedadoproducidosporotros factorescomo lanutricinometabolismoquepodran tenerungraninterstambin.LainformacinobtenidaenelproyectoseencuentraadisposicindelacomunidadcientficaenlapginadelCentroNacionaldeInformacinBiotecnolgicaytodoparece indicarque losprimerostrabajosyconclusionessonelpreludiodemuchosms.Conelaumentoenelconocimientodelepigenoma,ylosconjuntosdedatosdisponiblesparalacomunidadcientficaal completo, laOficinaEstratgicadel InstitutoNacionaldeSalud(NIHCommonFund)estesforzndoseparacatalizarlainvestigacinfuturayayudaraentendercmo laepigenmicatieneunpapelen lasenfermedadeshumanas, con la expectacindequeestudios futuros identificarn indicaciones tempranas de la enfermedad y dianas para los tratamientos,hamanifestadoJamesAnderson,directorde ladivisin del Instituto Nacional de Salud de EE.UU.encargada de planear y coordinar las iniciativas estratgicasdelinstituto.Referencias:RoadmapEpigenomicsConsortium,etal.Integrativeanalysisof111referencehumanepigenomes.Nature.2015 Feb 19;518(7539):31730. doi: 10.1038/nature14248.RomanoskiCE,etal.Epigenomics:Roadmapforregulation. Nature. 2015 Feb 19;518(7539):3146. doi:10.1038/518314aFuentes:http://www.niehs.nih.gov/news/newsroom/releases/2015/february18/http://newsoce.mit.edu/2015/humanepigenomemap0218

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AumentalacontribucingenticaalaparlisiscerebralLaparlisiscerebral, desordendelmovimientomsfrecuenteennios,englobaungrupode trastornosquecomprometenlasfuncionesmotorasdelosafectados.Tradicionalmente,sehaconsideradoqueestcausadapor lesionesenelcerebrodurantesudesarrolloomaduracin,yquelacontribucingenticaalamismaesdealrededordel2%.Estaestimacin,vaa tener que ser reevaluada, a la luz de un recienteestudioenelquesesugierequealmenosun14%delos casos de parlisis cerebral estn causados pormutacionesenelmaterialhereditario.Para llegaraesta conclusin, los investigadores secuenciaronelexomaopartecodificantedelgenoma,de183pacientesconparlisiscerebral,ascomo,enlamayorpartede loscasos,dealmenosunode losprogenitores.Deestemodoidentificaronyvalidaronvariantesgenticasqueafectanalafuncinproteicaenun44%deloscasosenlosquesedisponadematerialgenticode losdospadres.Alaplicar loscriteriosms restrictivosposiblespara identificar lasvariantesmssignificativas porsupotencialpatognico, los investigadores estimaron que al menos un14% de los casos estudiados estaban causados porvariantes genticas. Se encontraronmutaciones denovo (noheredadasde lospadres)conelevadaprobabilidaddeserpatognicasencincogenesyaasociadosaenfermedadesyenochonuevosgenescandidatospara laparlisiscerebral, loquedauna ideade la compleja contribucin gentica a la enfermedad.Aunqueunagranproporcindelascausasdelaparlisiscerebralsiguensinestarclaras,losresultadosdeltrabajomodificanlaperspectivaconlaquesetratabalaenfermedad,almenosdesdeelpuntodevistagenticoyapuntanacambioseneldiagnstico,manejoy tratamientode laenfermedad.Nuestros resultadosdediversidadgenticaen laparlisiscerebralsonsimilaresa laarquitecturagenticadeotrasdiscapacidadesneurolgicascomoladiscapacidadinte

lectual, la epilepsia, el autismo o la esquizofrenia,indica Jozef Gecz, de la Universidad de Adelaida,Australia.Nuestrainvestigacinllevaraldiagnstico tempranodealgunasparlisis cerebrales,as comoa tcnicasgenticaspreventivasdeayudaenelfuturo.Elinvestigadoraadequelosresultadosdeberan contribuir a reducir las demandas contra losobstetras, culpados a veces de causar la condicin,quehan llevadoenalgunos lugaresauna formadeobstetriciadefensivaconsistenteenlarealizacindepartosporcesreainnecesarios.Referencia:McMichaelG,etal.Wholeexomesequencing points to considerable genetic heterogeneity ofcerebral palsy. Mol Psychiatry. 2015 Feb 10. doi:10.1038/mp.2014.189.Fuente: http://www.adelaide.edu.au/news/news76223.html

Imagen:HermannCuntz(CCBY2.5,http://creativecommons.org/licenses/by/2.5)

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UnmodelocomputacionalquesimulaeldesarrollodelasclulassanguneasUntrabajo,frutodelacolaboracinentrela UniversidaddeCambridgeyMicrosoftResearch(divisindeMicrosoftdestinadaalainvestigacinyresolucindeproblemasglobales)hareconstruidolaredmolecularqueregulalaformacindelasangreapartirdemedidas de expresin gnica en clulas individuales ycreadounmodelodesimulacinconelquesepueden buscar tratamientos para enfermedades queafectanalasangrecomolaleucemiayellinfoma.Para ello los investigadores analizaron la expresindems de 40 genes en casi 4.000 clulas de ratnindividuales procedentes de poblaciones de clulasprogenitorassanguneas(poblacionesde lasquederivan los diferentes tipos celulares presentes en lasangre) en diferentes momentos del desarrollo. Acontinuacin,utilizaronlainformacinobtenidaparaordenar las clulas individuales segn un patrnpseudotemporal,querevel laexistencia,duranteeldesarrollo,deunajerarquaquellevaalosdiferentestiposcelularessanguneos.Porltimo,disearonunmodeloquecategorizabacadaclulaenfuncindelapresenciaoausenciadeexpresindedeterminadosfactores de transcripcin, as como los cambios ensusnivelesdeexpresin.Dichomodelopermitiobtenerredesdeinteraccingnicaeidentificartrayectoriasdeexpresindelasclulasdurantelosestadosinicialesdelaformacindelasangre,desdeelmesodermohastalasprimerasclulaseritroides.Porltimo,validaronexperimentalmenteelmodeloobtenido,confirmandosuprecisin.Los investigadores confanenqueelmodelopuedeutilizarseparasimular laactividaddegenes implicadosenloscnceresqueafectanalasangre,comolaleucemia.Unavezconocida la redgnicay la jerarqua que acta en situaciones normales, se puedenalterar parmetros en elmodelo hasta obtener unmodeloque reproduzcaunacondicin tumoraly, loque es ms interesante, trabajar con simulacionesdestinadasaencontrarposibles rutasde tratamiento. Debidoaque lassimulaciones informticasson

muyrpidas,podemosrastrearrpidamenteatravsdemltiplesposibilidadesyseleccionar lasmsprometedoras como rutasparaeldesarrollode frmacos,indicaBertieGottgens,profesordelaUniversidaddeCambridge.Elcostededesarrollarunnuevofrmacoesenorme,ymuchodeestecostevienedelfracasodelosnuevosfrmacoscandidatosduranteelprocesodedesarrollo.Nuestromodelopodra reducirsignificativamenteelriesgoal fracaso,conelpotencial de convertir el descubrimiento de frmacosmsrpidoybarato.Referencia:Moignard V, et al.Decoding the regulatorynetworkofearlyblooddevelopment fromsinglecell gene expressionmeasurements. Nat Biotechnol.2015Feb9.doi:10.1038/nbt.3154.Fuente: http://www.cam.ac.uk/research/news/computermodelofblooddevelopmentcouldspeedupsearchfornewleukaemiadrugs

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InfluenciadelarecombinacingenticaenlaacumulacindemutacionesdeletreasenhumanosLa recombinacingentica,o intercambiode informacingenticaentre cromosomashomlogosdurante la formacinde losgametos sexuales,esunodelosmecanismosdegeneracindevariabilidadgenticaenlasespeciesconreproduccinsexual,yunadelasrazonesporlascualesheredamoscombinacionesderasgosdiferentesdelasqueseencuentranennuestrosprogenitores. Laexistenciade recombinacin gentica se ha considerado tradicionalmentecomounaventajadelareproduccinsexual,entantose ha observado que en su ausencia se produce laacumulacindemutacionesadversas.UnestudiodelaUniversidaddeMontrealy laUniversidadSainteJustine enCanad,hademostradoporprimera vezestaconsideracinalencontrarevidenciasdeque lapredisposicinaenfermedadesenlaespeciehumanadisminuye conforme se recombina cada vezms elmaterialhereditario.Parallegaraestaconclusin,losinvestigadoresanalizaronlapartedelgenomaqueestraducidaaprotenas, esto es, el exoma, dems de 1.400 personas,evaluando la distribucin demutaciones deletreasen dos tipos de regiones: zonas caracterizadas poruna frecuencia baja de recombinacin y zonas derecombinacinelevada. Deestemodoencontraronque losexones localizadosen regionesconpoca recombinacincontienenunmayornmerodevariantespotencialmenteperjudicialesoasociadasaenfermedades que las regiones consideradas comopuntoscalientesderecombinacin.Las regiones conmenor recombinacin estn enriquecidasengenesesencialesparaelmantenimientode la clula: genes implicados en la reparacin delADN y en la progresin del ciclo celular, as comogenes implicados en elmetabolismo de protenas,procesado delARNmensajero, organizacin de losorgnulos y procesos relacionados con losmicrotbulos.Enlasdiferentespoblacionesestudiadas,independientementedesuhistoriaevolutivaoeltamaode lapoblacin,enestasregionesseobservunexcesodemutacionesdeconocidoefectosobre lasa

ludhumana respectoa las regionesconelevada recombinacin. Los investigadores concluyen que, adiferenciade loquesucedeen las regiones debajarecombinacin,cuandoseproducennuevasmutacionespatognicasenregionesconaltatasaderecombinacin,staspuedensereliminadasdeformamseficienteporseleccinnaturalgraciasa lareproduccinsexual.Phillip Awadalla, director del trabajo, indica que eldescubrimientoproporcionaunmejorentendimientode cmoaumentaodisminuyeel riesgogenticoadesarrollar enfermedades en la especie humana,ademsdeindicardndebuscarmutacionesquepredisponen a enfermedades dentro del genoma humano,loquedeberaacelerarlabsquedaeidentificacin de mutaciones asociadas a enfermedadesconcretas.Referencia: Hussin JG, et al. Recombination aectsaccumulation of damaging and diseaseassociatedmutationsinhumanpopulations.NatGenet.2015Feb16.doi:10.1038/ng.3216.Fuente: http://www.nouvelles.umontreal.ca/udemnews/news/20150216sexhasanotherbenefititmakeshumanslesspronetodiseaseovertime.html

Pardecromosomasduplicadosquehanintercambiadomaterial.medianterecombinacin.Imagen:JudithStoer.

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Mutacionesqueprovocanlapresenciadetelmerosmscortosdelonormalimplicadasenlafibrosispulmonaryenfisema.AlderJK,etal.ExomesequencingidentifiesmutantTINF2inafamilywithpulmonaryfibrosis.Chest.2014Dec24.doi:10.1378/chest.141947.StanleySE,etal.Telomerasemutationsinsmokerswithsevereemphysema.JClinInvest.2015Feb2;125(2):56370.doi:10.1172/JCI78554UnestudiodelCIBERERanalizalasanormalidadesmetbolicasenelsndromedeWilliamsBeuren,provocadoporunadelecincromosmicaqueafectaamsde20genes.PalaciosVerdMG,etal.MetabolicabnormalitiesinWilliamsBeurensyndrome.JMedGenet.2015Feb6.pii:jmedgenet2014102713.doi:10.1136/jmedgenet2014102713.Unanuevatecnologaparaevaluarlaexpresingnicaanivelcelularmediantesecuenciacinmasiva.FanHC,etal.Expressionprofiling.Combinatoriallabelingofsinglecellsforgeneexpressioncytometry.Science.2015Feb6;347(6222):1258367.doi:10.1126/science.1258367.Unestudioqueevalalacargadelmosaicismoestructuralenlosnioscondesrdenesdeldesarrolloconcluyequelamayoradeloseventosdemosaicismodetectadosenlospacientessonpatolgicos.KingDA,etal.Mosaicstructuralvariationinchildrenwithdevelopmentaldisorders.HumMolGenet.2015Jan29.pii:ddv033

Unestudiorevelavariacionesgenticashereditariasasociadasalaprdidaauditivaenpacientesdecncertratadosconelfrmacocisplatino.XuH,etal.CommonvariantsinACYP2influencesusceptibilitytocisplatininducedhearingloss.NatGenet.2015Feb9.doi:10.1038/ng.3217.Variacionesepigenticasenelgenquecodificaparaelreceptordelaoxitocinainfluyenenlapercepcindelmiedoenelcerebrohumano.PugliaMH,etal.Epigeneticmodificationoftheoxytocinreceptorgeneinfluencestheperceptionofangerandfearinthehumanbrain.ProcNatlAcadSciUSA.2015Feb9.pii:201422096.UnestudiorevelaquelostejidosdelosdiferentesrganostienendistintacapacidadderepararlosdaosenelADN,siendoestacapacidadelevadaenelcoraznyprcticamentenulaenelcerebro.LatimerJJ,etal.RegulationandDisregulationofMammalianNucleotideExcisionRepair:APathwaytoNongermlineBreastCarcinogenesis.PhotochemPhotobiol.2014Nov13.doi:10.1111/php.12387UnnuevotestdesangreparapredecirlademenciaapartirdelosnivelesdeprotenaapoEenplasma.RasmussenKL,etal.PlasmalevelsofapolipoproteinEandriskofdementiainthegeneralpopulation.AnnNeurol.2015Feb;77(2):30111.doi:10.1002/ana.24326.UnmodelodetipoBigBangparaelcncer,enelquelostumorescrecenapartirdeunaexpansininicial.SottorivaA,etal.ABigBangmodelofhumancolorectaltumorgrowth.NatGenet.2015Feb9.doi:

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10.1038/ng.3214.Efectomariposaencncer:Unestudioevalaloscambiosproducidosenunalneacelularepitelialdemamatrasintroduciruncambiofrecuenteencnceryencuentranoslouncambiodeexpresinsimilaralobservadoencncerdemamasinounaampliaremodelacingnicaencomponentesnoasociadosalaactividaddelgen.HartJR,etal.Thebutterflyeectincancer:Asinglebasemutationcanremodelthecell.ProcNatlAcadSciUSA.2015Jan27;112(4):11316.doi:10.1073/pnas.1424012112.LaactividadgenticaylasecuenciadelADNtienenunpapelmayorenlaregulacindelpatrndemetilacindeloquesepensaba.BaubecT,etal.GenomicprofilingofDNAmethyltransferasesrevealsaroleforDNMT3Bingenicmethylation.Nature.2015Jan21.doi:10.1038/nature14176.SchbelerD.FunctionandinformationcontentofDNAmethylation.Nature.2015Jan15;517(7534):3216.doi:10.1038/nature14192.EfectosopuestosduranteeldesarrolloparalosgenesconimprontaGrb10yDlk1:elgenGrb10heredadodelamadrerestringeelcrecimientomientrasqueDlk1delpadreaumentaelcrecimientoypromueveladeposicindegrasa.MadonSimonM,etal.AntagonisticrolesinfetaldevelopmentandadultphysiologyfortheoppositelyimprintedGrb10andDlk1genes.BMCBiol.2014Dec31;12(1):771.doi:10.1186/s1291501400998.Dosestudiosdeasociacindelgenomacompletoenlosqueseanalizaelgenomademsde500.000participantes,identificanmsde100nuevossitiosgenmicosimplicadosenlaobesidad.

LockeAE,etal.Geneticstudiesofbodymassindexyieldnewinsightsforobesitybiology.Nature.2015Feb12;518(7538):197206.doi:10.1038/nature14177ShunginD,etal.Newgeneticlocilinkadiposeandinsulinbiologytobodyfatdistribution.Nature.2015Feb12;518(7538):18796.doi:10.1038/nature14132.JerarquaallicaenlasvariantesgenticasdelgenUSH2Aresponsablesdecausarretinopatanosindrmica.LenassiE,etal.AdetailedclinicalandmolecularsurveyofsubjectswithnonsyndromicUSH2Aretinopathyrevealsanallelichierarchyofdiseasecausingvariants.EurJHumGenet.2015Feb4.doi:10.1038/ejhg.2014.283MutacionesensubunidadesdelfactordetranscripcinTFIIHquecausanXerodermaPigmentosumyTricotiodistrofiaalterandiferentespasosdelatranscripcinmedianteladisrupcindelremodeladodelacromatina.SinghA,etal.TFIIHSubunitAlterationsCausingXerodermaPigmentosumandTrichothiodystrophySpecificallyDisturbSeveralStepsduringTranscription.AmJHumGenet.2015Feb5;96(2):194207.doi:10.1016/j.ajhg.2014.12.012.IdentificadosdosmicroARNsimplicadosenlasupresindelcncerenelmelanoma.HannifordD,etal.IdentificationofMetastasisSuppressivemicroRNAsinPrimaryMelanoma.JNatlCancerInst.2015Feb12;107(3).pii:dju494.doi:10.1093/jnci/dju494.Identificadoungenasociadoalriesgodesupervivenciasuperioralasepsiscausadaporneumonaoinfeccinintraabdominalcontradaenlacalle.RautanenA,etal.Genomewideassociationstudyof

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survivalfromsepsisduetopneumonia:anobservationalcohortstudy.LancetRespirMed.2015Jan;3(1):5360.doi:10.1016/S22132600(14)702905.UnestudioenGeneticsinMedicineevalalaeducacindelosfuturosmdicosenlaeradelamedicinagenmica,indicandounaevolucinymejoracontinuaenlasiniciativaseducativas.PlunkettRondeauJ,etal.Trainingfuturephysiciansintheeraofgenomicmedicine:trendsinundergraduatemedicalgeneticseducation.GenetMed.2015Feb12.doi:10.1038/gim.2014.208.Mejoradelosrastreosdefibrosisqusticaenrecinnacidosmediantesecuenciacinmasiva.BakerMW,etal.Improvingnewbornscreeningforcysticfibrosisusingnextgenerationsequencingtechnology:atechnicalfeasibilitystudy.GenetMed.2015Feb12.doi:10.1038/gim.2014.209MutacionesdenovoenelgenNALCNprovocanunsndromecaracterizadoporcontracturascongnitasdelasextremidadesylacara,hipotonayretrasoeneldesarrollo.ChongJX,etal.DeNovoMutationsinNALCNCauseaSyndromeCharacterizedbyCongenitalContracturesoftheLimbsandFace,Hypotonia,andDevelopmentalDelay.AmJHumGenet.2015Feb12.pii:S00029297(15)000117.doi:10.1016/j.ajhg.2015.01.003.ElsndromedeColeCarpenterescausadoporunamutacinqueprovocacambiodeaminocidoenelgenP4HB.RauchF,etal.ColeCarpenterSyndromeIsCausedbyaHeterozygousMissenseMutationinP4HB.AmJHumGenet.2015Feb11.pii:S00029297(15)000063.doi:10.1016/j.ajhg.2014.12.027.

MutacionesenelgenSEC24DprovocanunaformasindrmicadeOsteogenesisimperfecta.GarbesL,etal.MutationsinSEC24D,EncodingaComponentoftheCOPIIMachinery,CauseaSyndromicFormofOsteogenesisImperfecta.AmJHumGenet.2015Feb11.pii:S00029297(15)000105.doi:10.1016/j.ajhg.2015.01.002.DostrabajosdelIDIBELLidentificannuevosreguladoresdelaneurotransmisinimplicadosenlapatognesisdevariosdesrdenesneuronales.GrauC,etal.DYRK1AmediatedphosphorylationofGluN2AatSer(1048)regulatesthesurfaceexpressionandchannelactivityofGluN1/GluN2Areceptors.FrontCellNeurosci.2014Oct17;8:331.doi:10.3389/fncel.2014.00331GratacsBatlleE,etal.AMPARinteractingproteinCPT1CenhancessurfaceexpressionofGluA1containingreceptors.FrontCellNeurosci.2015Feb2.doi:10.3389/fncel.2014.00469.LasecuenciacindegenesdelcromosomaXenmsde400casosnoresueltosrevelasietenuevosgenesimplicadosendiscapacidadintelectual.HuH,etal.Xexomesequencingof405unresolvedfamiliesidentifiessevennovelintellectualdisabilitygenes.MolPsychiatry.2015Feb3.doi:10.1038/mp.2014.193.UnamutacinenelgenAPCpotencialsegundolocusparaelsndromedeCenanLenz.PatelN,etal.AnovelAPCmutationdefinesasecondlocusforCenaniLenzsyndrome.JMedGenet.2015Feb12.pii:jmedgenet2014102850.doi:10.1136/jmedgenet2014102850RelacinentreepigenotiposdelgenKLLNyelsn


dromeCowdendepredisposicinalcncer.NizialekEA,etal.KLLNepigenotypephenotypeassociationsinCowdensyndrome.EurJHumGenet.2015Feb11.doi:10.1038/ejhg.2015.8.VariacionesgenticasenelgenEIF3Gimplicadasenlanarcolepsia.HolmA,etal.EIF3Gisassociatedwithnarcolepsyacrossethnicities.EurJHumGenet.2015Feb11.doi:10.1038/ejhg.2015.4.Mutacionesdeprdidadefuncinenelgenquecodificaparalacalpastatinaprovocanunacondicinautosmicarecesivacondescamacincutnea,leuconiquia,queratosispunctatayqueilitis.LinZ,etal.LossofFunctionMutationsinCASTCausePeelingSkin,Leukonychia,AcralPunctateKeratoses,Cheilitis,andKnucklePads.AmJHumGenet.2015Feb11.pii:S00029297(15)000051.doi:10.1016/j.ajhg.2014.12.026.Cientficosespaolesdesarrollanunsistema,basadoenlasecuenciacinmasiva,paraclasificarlosdiferentessubtiposdelvirusdelahepatitisC,estimarsuvariabilidad,detectarinfeccionesmixtasymutacionesderesistencia.QuerJ,etal.HighresolutionhepatitisCvirussubtypingusingNS5Bdeepsequencingandphylogeny,analternativetocurrentmethods.JClinMicrobiol.2015Jan;53(1):21926.doi:10.1128/JCM.0209314.Identificadaunamolculaquebloqueaprocesosclaveeneldesarrollodeenfermedadesinflamatorias.CollRC,etal.AsmallmoleculeinhibitoroftheNLRP3inflammasomeforthetreatmentofinflammatorydiseases.NatMed.2015Feb16.doi:10.1038/nm.3806

AlteracionesenlaedicindelARNcontribuyenalcrecimientoyprogresindelmelanoma,segnunestudiodelMDAndersonCancerCenter,delaUniversidaddeTexas,EE.UU.ShoshanE,etal.ReducedadenosinetoinosinemiR4555peditingpromotesmelanomagrowthandmetastasis.NatCellBiol.2015Feb16.doi:10.1038/ncb3110.ElADNbacterianopuedepasardelamadrealadescendenciaafectandorasgosespecficoscomolainmunidadylainflamacin,segnunestudioenratonesdelaUniversidaddeWashingtonenSt.Louis.MoonC,etal.VerticallytransmittedfaecalIgAlevelsdetermineextrachromosomalphenotypicvariation.Nature.2015Feb16.doi:10.1038/nature14139.Mutacionesenelgenquecodificaparalaenzimaisocitratodeshidrogenasa(IDH)contribuyenalaformacindetumoresbenignosenelcartlagoasociadosadolor,fracturasydeformidadesesquelticasqueademspuedenevolucionaratumoresmalignos.HirataM,etal.MutantIDHissucienttoinitiateenchondromatosisinmice.PNAS.2015.Feb17.doi:10.1073/pnas.1424400112Letalidadsintticaencncer:tumoresdeovarioconmutacionesenunreguladorepigenticosonsensiblesalainhibicindeEZH2,otroreguladorepigentico.BitlerBG,etal.SyntheticlethalitybytargetingEZH2methyltransferaseactivityinARID1Amutatedcancers.NatMed.2015Feb16.doi:10.1038/nm.3799.UnmtododedeteccinvisualdelaamplificacindelADNbasadoenelpH.

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TannerNA,etal.VisualdetectionofisothermalnucleicacidamplificationusingpHsensitivedyes.Biotechniques.2015Feb1;58(2):5968.doi:10.2144/000114253UnestudiodelaUniversitatdeBarcelonarevelaquelacolaboracinentreelfactordetranscripcinCabutylaprotenaYorkie,enDrosophila,esnecesariaparalaregeneracinycrecimientodelostejidosyrganos,loquepodratenerimportantesimplicacionesbiomdicasyaquelaprotenaequivalenteaYorkieenhumanosestrelacionadacondiferentestiposdecncer.RuizRomeroM,etal.Cabut/dTIEGassociateswiththetranscriptionfactorYorkieforgrowthcontrol.EMBORep.2015Jan8.pii:e201439193.Losresultadosdeunestudiopreclnicoenratonesabrenelcaminohacialosprimerosensayosclnicosconclulasinmunesdiseadasparaatacarunaprotenapresenteenunterciodelospacientesconglioblastoma.JohnsonLA,etal.RationaldevelopmentandcharacterizationofhumanizedantiEGFRvariantIIIchimericantigenreceptorTcellsforglioblastoma.SciTranslMed.2015Feb18;7(275):275ra22UnestudiodelaUniversidaddeCaliforniaSanDiegorevelalaconexinentremutacionesasociadasalautismoyunarutamolecularimplicadaenlaregulacindeltamaodelcerebroduranteeldesarrollo.LinGN,etal.Spatiotemporal16p11.2ProteinNetworkImplicatesCorticalLateMidFetalBrainDevelopmentandKCTD13Cul3RhoAPathwayinPsychiatricDiseases.Neuron.2015Feb18;85(4):742754.doi:10.1016/j.neuron.2015.01.010.

UnestudiodelaUniversidaddeCambridgeencuentraquelatasademutacinenlosgametosdelosvaronesadolescentesesmsdeseisvecessuperioraladelosgametosfemeninosaesasedades,loquellevaaunamayortransmisindemutacionesdelospadresadolescentesalaadolescencia.ForsterP,etal.Elevatedgermlinemutationrateinteenagefathers.ProcBiolSci.2015Mar22;282(1803).pii:20142898.doi:10.1098/rspb.2014.2898.Unnuevosistemaqueintroduceungenenunacluladeformatemporalabreelcaminoanuevasestrategiasdeterapiagnicaparaeltratamientodeenfermedades.MooreR,etal.CRISPRbasedselfcleavingmechanismforcontrollablegenedeliveryinhumancells.NucleicAcidsRes.2015Jan30;43(2):1297303.doi:10.1093/nar/gku1326.Cambiosenlaestructuradelacromatinacaractersticosdecadatipocelularpermitendeterminarelorigencelulardeuncncer.PolakP,etal.Celloforiginchromatinorganizationshapesthemutationallandscapeofcancer.Nature.2015Feb19;518(7539):3604.doi:10.1038/nature14221LaroturadelADN,productodelainestabilidadgenmica,activaaunmediadordelarespuestainmunecuyaproduccinexcesivapuedecausarenfermedadesautoinmunes.HrtlovaA,etal.DNADamagePrimestheTypeIInterferonSystemviatheCytosolicDNASensorSTINGtoPromoteAntiMicrobialInnateImmunity.Immunity.2015Feb17;42(2):332343.doi:10.1016/j.immuni.2015.01.012.


UnestudiodeasociacindelEpigenomahumanoidentificanuevasregionescromosmicasimplicadasenelasmayalergias.LiangL,etal.AnepigenomewideassociationstudyoftotalserumimmunoglobulinEconcentration.Nature2015.Feb18.doi:10.1038/nature14125UnestudiodelaUniversidaddeYeshivamuestraquelaregulacindelosmecanismosderecombinacinentreloscromosomasdurantelaformacindelosgametosdisminuyeconlaedadenlasmujeres,loquepodratenerrelacinconelhechodequelasmadresdemayoredadtienenmsriesgodetenerniosconcondicionescausadasporaberracionescromosmicas.CampbellCL,etal.Escapefromcrossoverinterferenceincreaseswithmaternalage.NatCommun.2015Feb19;6:6260.doi:10.1038/ncomms7260HorasdespusdelaexposicinalsololmparasderayosUVAsepuedenproducirlesionesenelADNqueprovocanmutacionesresponsablesdelcncerdepiel.PremiS,etal.ChemiexcitationofmelaninderivativesinducesDNAphotoproductslongafterUVexposure.Science.2015.Feb20.Vol.347no.6224pp.842847.doi:10.1126/science.1256022ClinicalUtilityCarddelsndromedeCHARGE.vanRavenswaaijArtsCM,etal.Clinicalutilitygenecardfor:CHARGEsyndromeupdate2015.EurJHumGenet.2015Feb18.doi:10.1038/ejhg.2015.15.Laregulacindelaspruebasgenmicasdiagnsticasdeberesolverelproblemadecmopromoverlainnovacinmanteniendolaseguridadylaeficacia.LanderES.CuttingtheGordianHelixRegulatingGe

nomicTestingintheEraofPrecisionMedicine.NEnglJMed.2015Feb17.

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CongresosI Congreso Internacional de Gentica Clnica yConsejoGenticoenEnfermedadesRarasEntidadorganizadora:GeneticinsidERLocalizacin:SevillaDuracinyfechas:1617Abril,2015Informacin: http://www.geneticinsider.com/es/index.php

VII Congreso de la Sociedad Espaola deFarmacogenticayFarmacogenmicaEntidad organizadora: Sociedad Espaola deFarmacogenticayFarmacogenmicaLocalizacin:Madrid,CentroNacionaldeInvestigacionesOncolgicasDuracinyfechas:2021Abril,2015Informacin:http://congreso2015.se.es/XXVIIICongresoNacionaldeGenticaHumanaAEGHyXXIIIReuninAnualdelaSociedadEspaoladeGenticaClnicayDismorfologaEntidad organizadora:AsociacinEspaoladeGenticaHumanaLocalizacin:PalmadeMallorcaDuracinyfechas:1315Mayo,2015Informacin:http://www.geyseco.es/aegh2015/

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