editorialQueridos colegas:

Han trascurrido ya 11 años desde la aparición del primer núme-ro de nuestra Revista, órgano oficial de la Sociedad Peruana de Oncología Médica (SPOM).

Gracias al esfuerzo de los miembros de nuestra Directiva y de la colaboración de todos sus asociados se ha podido captar artículos de revisión y otros originales para la entrega de este nuevo ejemplar.

El desarrollo científico de la tecnología ha creado la On-cología Moderna basada en mecanismos moleculares, que permiten un mejor entendimiento de la Carcinogé-nesis y a la vez sentar las bases para reconocer nuevos métodos selectivos de diagnóstico y tratamiento de las diferentes patologías oncológicas.

La identificación de la sobreexpresión de genes, acti-vación de rutas intracelulares, formación de proteínas celulares, factores de crecimiento celulares, receptores de membranas, vías de transducción, entre otros, y su rela-ción con la práctica clínica han permitido el desarrollo de nuevas ciencias como la Genómica y la Proteómica.

Estas nuevas ciencias en un futuro muy cercano per-mitirán usar tratamientos individualizados y reconocer facto-res predictivos de respuesta tumoral con una alta sensibilidad.

La Sociedad Peruana de Oncología Médica tiene como uno de sus objetivos difundir los nuevos conocimientos con trabajos que confieran una calidad a la Revista, convirtiéndola en un medio informativo para nuestra sociedad, nuestros pacientes y nuestros asociados.

Como Presidente de la Sociedad Peruana de Oncología Mé-dica los exhorto a que continúen contribuyendo de forma activa para que la Revista alcance niveles de prestigio en poco tiempo, meta que sin su entusiasmo y participación será muy difícil.

Dr. Fernando Hurtado de Mendoza

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HOSPITAL NACIONAL “EDGARDO REBAGLIATI MARTINS” l ESSALUDSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA

ResumenEl Linfoma de Células Grandes B difuso ALK + fue inicialmente reportado por DelSol et al en 1997(1) como un linfoma de células grandes clínicamente agresivo, con morfología plasmablástica/inmunoblástica y expresión de la cadena completa ALK. Son derivados de las Células B basado en la expresión de cadenas ligeras monotípicas.

Estos muestran un inmunofe- notipo único caracterizado por la ausencia de marcadores de la línea B y T, pero con expresión del VS138 y CD 138 (marcadores plasmacíticos), expresión variable del CD4 y CD57, y reactividad citoplasmática granular del ALK.

De esta manera se deja de lado que la positividad del ALK sea exclusiva de los linfomas de Células T (Linfoma de Células Grandes Anaplásicos).

Hasta el momento existen 33 casos reportados a nivel mundial(2). Aquí se presenta el caso inusual de un paciente de 27 años con el diagnóstico de Linfoma de Células Grandes B difuso ALK + Primario Óseo EC IV por compromiso óseo múltiple. Es un nuevo caso de una rara entidad y de localización aún más inusual.

AUTOR: DR. RenZO mAuRICIO sALAs ROJAs mÉDICO ResIDenTe De 3º AÑOe-mAIL: renzosalasr@hotmail.com

MÉDICO ASESOR:DR. BRADY BeLTRÁn G.OnCÓLOGO mÉDICO H.n.e.R.m.

LInFOmA De CÉLuLAs GRAnDes B ALK-1 POsITIVO PRImARIO ÓseO

COnCuRsO PRemIO GeLL 2007 - 1º Puesto

HIsTORIA CLÍnICAPaciente varón de 27 años de edad, natural de Tacna y procedente de Lima, con grado de ins-trucción superior, soltero.

AnTeCeDenTesInfecciones urinarias y cuadros de amigdalitis aguda a repetición durante la infancia.

AnAmnesIsEl paciente ingresa con un tiempo de enferme-dad de dos meses aproximadamente, con cua-dro de inicio súbito y curso progresivo caracte-rizado por dolor tipo punzada en brazo derecho que aumenta de intensidad en forma progresi-va y luego se irradia al hombro y región dorsal homo-lateral. En forma particular es tratado con sintomáticos pero luego se agrega fiebre, por lo que recibe tratamiento como infección urinaria debido al antecedente de ITUs en la infancia. La mejoría es parcial y temporal, in-tensificándose el dolor y la fiebre. Le realizaron test de Brucellas el cual fue informado como po-sitivo, iniciando así tratamiento para brucellosis sin ninguna respuesta. El cuadro se intensifica, agregándose dolor a nivel supramalar derecho muy intenso. Por tal motivo, es admitido en nuestra institución el 3 de julio del 2007 por emergencia.

eXAmen FÍsICOSe admite a un paciente en regular estado gene-ral, en aparente buen estado de nutrición y buen estado de hidratación. LOTEP. Zubrod 1.

Piel: algo pálida, tibia. Cabeza: normocéfalo, mesaticéfalo. Aparato respiratorio: MV pasa bien ACP, no

ruidos agregados.Aparato cardiovascular: RC regulares, no

soplos, ingurgitación yugular (-), pulsos perifé-ricos presentes.

Abdomen: blando, depresible, no se palpan visceromegalias, no signos peritoneales, RHA presentes.

Genitourinario: sin particularidades.Extremidades: simétricas con dolor objetivo

en brazo derecho, no signos de flogosis.Linfáticos: No se palpan adenopatías perifé-

ricas.Neurológico: ECG 15, no signos meníngeos

ni de focalización.

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SOCIEDAD PERUAnA DE OnCOlOgíA MÉDICA

PresidenteDr. Fernando Hurtado de Mendoza Acurio

VicepresidenteDr. Henry Gómez Moreno

Secretario generalDr. Brady Beltrán Gárate

Secretario de Actividades CientíficasDr. Luis Mas López

Secretario de EconomíaDr. Alejandro Kobashigawa

Secretario de ActasDra. María del Pilar Benites Benites

Dirección:Pasaje Pablo Luna 104, Of. 702, San Borja Sur 941, San Borja. Telefax (51-1)225-9203.

Miembros de la Junta Directiva

contenidoLinfoma de Células Grandes B ALK-1 Positivo Primario Óseo.Dr. Renzo MauricioSalas Rojas.

17Linfoma no Hodgkin de Células B Precursoras Primario Óseo multifocal.Dra. Essy M. Maradiegue Ch.

23estudio de Inmunofenotipo en pacientes pediátricos con Leucemia Linfática Aguda (LLA) en el Inen y su importancia pronóstica.Dr. Juan Luis García León et al.

28Células T Regulatorias en Cáncer: ¿Cómo las neoplasias malignas tornan anérgica nuestra inmunidad?Drs. Brady Beltrán-Gárate y Antonio Carrasco-Yalán.

11Linfoma Difuso de Células Grandes B con componente de Linfoma Tipo mALT y Adenocarcinoma Primarios Gástrico sincrónicos.Dr. Elvar Alfredo Quezada Alván.

34Linfoma no Hodgkin Primario Intestinal: CaracterísticasDrs. H. Gómez, M. Olivera, L. Mas, C. Barrionuevo, S. Neciosup.

Realización editorial:Artífice Comunicadores. Teléfono: (51-1) 426-6643

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eXÁmenes De LABORATORIO

HemOGRAmA:Leucocitos: 8,490/mm3; Plaquetas: 465,000/mm3; Hemoglobina: 12.0 g/dl; Linfocitos: 1,710/mm3; Neutrófilos: 5,500/mm3; Abastonados: 4%.

PeRFIL De COAGuLACIÓn:Normal.

BIOQuÍmICA:Glucosa: 72 mg/dl; TGO: 28 U/l; Urea: 38 mg/dl; TGP: 50 U/l; Creatinina: 0.78 mg/dl; B2 Microglobulina: 2.85 mg/dl; Ácido úrico: 4.6 mg/dl; DHL: 353 U/l.

InmunOLÓGICOs:Set. de hepatitis: negativo; RPR: no reactivo; Set. Brucellas: negativo; gota gruesa: negativo; TORCH: rubéola Ig G + herpes 1 y 2–; factor reumatoide: negativo; Elisa HIV: negativo; HTLV 1-2: negativo.

CuLTIVOs:Hemocultivos: Negativos; Urocultivo: Negativo.

Proteinograma electroforético: Normal.

Inmunoglobulinas: Ig A: 153 mg/dl (100-490).Ig G: 1810 mg/dl (700-1600).Ig M: 90 mg/dl (40-230).

Punción lumbar: Normal.

ImÁGenes

survey óseo: Negativo.

Gammagrafía ósea:Patrón hipercaptador generalizado aumenta-do en huesos largos y cortos, articulaciones de miembros superiores y sacroiliacos, articula-ción temporo mandibular y un foco en 12º costi-lla. Conclusión: cuadro compatible con proceso neoformativo versus paraneoplásico.

Rmn brazo derecho: Estudio sospechoso de reemplazo de médula ósea adiposa por proceso hematológico o lin-fático de tipo histológico y magnitud sistémica por determinar. Posibilidad diagnóstica incluye linfoma de origen óseo.

Galioscan: Captación epifisiaria proximal humeral a pre-dominio derecho, difusamente en esternón y sacro iliacas, sin delimitar focos específicos que implique actividad neoformativa.

PROCeDImIenTOs:

Aspirado de médula ósea: Médula reactiva.

Citometría sangre medular: Médula ósea normal.

Biopsia de hueso guiada: Médula ósea con infiltración submasiva por neoplasia maligna hematopoyética.

InmunOHIsTOQuÍmICA

Estudio de Inmunohistoquímica: I07 – 1027

CD45 +CD3 -CD5 -CD8 -CD20 -CD34 -CD43 -CD45RO -CD56 -CD79a -Citoqueratina -EBNA-2 -EBV LMP-1 -Glicoforina A -Lisozima -MPO -CD68 -CD117 -CD4 -TdT -ALK-1 + (citoplasma y golgi)Cadena ligera kappa +Cadena ligera lambda -Vimentina +CD30 -EMA +CD138 +

mICROsCOPÍA

H/e

CD45 +

emA

KAPPA

ALK-1

DIAGnÓsTICOLinfoma B de Células Grandes ALK Positivo Primario Óseo EC IV.

DIAGnÓsTICO DIFeRenCIALEl diagnóstico diferencial debe realizarse desde el punto de vista clínico e inmunohistoquímico.

Las entidades que entran en el diagnóstico diferencial son:

1. Plasmocitoma.2. Linfoma Anaplásico de Células Grandes.3. Linfoma de Células Grandes B Difuso

Anaplásico.4. Linfoma de Células Grandes B Difuso.5. Linfoma Folicular Primario Óseo.6. Linfoma Leucemia T del Adulto.

eVOLuCIÓnEl paciente inicia tratamiento con quimiotera-pia esquema CHOEP 21 con evolución clínica favorable, saliendo de alta asintomático. A la fecha recibió ya 6 cursos de CHOEP.

Actualmente sin evidencia de enfermedad, en reevaluación.

DIsCusIÓnReportamos un caso de Linfoma No Hodgkin de Células Grandes B difuso ALK + basado en la similitud morfológica e inmunofenotípica de aquellos reportados anteriormente(1,3-7). Se trata de un paciente a quien se le realizó una biopsia de hueso donde se evidencian células de aspecto inmunoblástico/plasmoblástico con núcleos re-dondos y nucleolos centrales. Este marco positivo para CD138, Kappa (cadena ligera monotípica), EMA y ALK. El patrón de marcado del ALK fue predominantemente citoplasmático, lo cual co-rrespondería a la presencia de la traslocación con la Clatrina. También fue negativo para marcado-

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res de línea T y B. Debido a que se trata de una entidad muy agresiva, es que se dio el régimen de quimioterapia CHOEP-21, con apoyo de facto-res estimulantes de colonias, siendo la evolución clínica dramáticamente favorable. Por lo tanto, sería el primer caso reportado de Linfoma de Cé-lulas Grandes B Difuso ALK + Primario óseo.

lInFOMA B DE CÉlUlAS gRAnDES AlK POSITIVODeFInICIÓnEl Linfoma B de Células Grandes ALK Positivo es un nuevo subtipo de linfoma B caracterizado por la expresión aberrante de la Proteína ALK. Clínicamente es más agresiva y con morfología plasmablástica / inmunoblástica(1).

Los primeros 7 casos fueron reportados en 1997 por Delsol(1). Hasta la fecha existen solo 33 casos reportados en el mundo, siendo el último reporte de 4 pacientes en el 2007(2).

La clasificación de la OMS ha incluido a es-tos tumores en el 2001 dentro de la categoría de Linfoma de Células Grandes B a los cuales los ha designado como Linfoma de Células Gran-des B difuso con expresión Completa de ALK(8).

Los Linfomas Primarios Óseos corresponden al 3%(9,10) de todas las neoplasias malignas de hue-sos. Los Linfomas Primarios Óseos constituyen menos de 5% de los linfomas extranodales(11,12) y menos del 2% de los linfomas en adultos(13). Hasta el momento no existen reportes de Linfoma de Cé-lulas Grandes B difuso ALK 1 + Primario Óseo.

InCIDenCIAEn nuestra institución la incidencia de los Lin-fomas No Hodgkin de Células B representan el 87.02% de todos los casos, solo correspondien-do el 0.16% a los Linfomas B ALK +.

Asimismo, de los Linfomas No Hodgkin Ex-tranodales en nuestra institución, solo el 12% corresponden a los Primarios óseos(14).

mORFOLOGÍAEs un linfoma compuesto por células grandes mo-nomórfica de tipo inmunoblástico / plasmablásti-ca, con núcleos redondeados, pálidos conteniendo un nucleolo único grande y central, así como un citoplasma eosinofílico en cantidades moderadas.

Los ganglios linfáticos al inicio son masiva-mente infiltrados con invasión de los sinusoides.

InmunOHIsTOQuÍmICABásicamente, el diagnóstico se realiza desde el punto de vista inmunohistoquímico. Esta entidad sugiere una diferenciación plasmacítica, y las ca-racterísticas inmunohistoquímicas se basan en:

Ausencia de:Marcadores de Línea B: CD20 CD79aMarcadores para Línea T: CD3 CD30También para: CD30

EBVCD43

Positividad a:VS 38CD 138 (marcadores plasmacíticos)CD 4CD57Expresión de cadena ligera citoplásmica mo-

notípicaALK + (usualmente citoplasmático granular)

En la siguiente tabla, se muestra la frecuen-cia con la que estos marcadores se presentan en los 33 casos reportados.

CARACTeRÍsTICAs CLÍnICAsEsta entidad tiene predominancia en varones con una proporción de 3:1. La proporción en ni-ños es similar M:F (7:3).

Las características clínicas reportadas en los 33 casos son:

Linfadenopatías 81%Hepato y/o esplenomegalia 12%Extensión ósea 12%Masa laringea / oral 9% Otras presentaciones como:Masa pilóricaOvariosEstómagoPor estadío clínico y mortalidad se aprecia en

el siguiente cuadro:

EC III-IV 39% Promedio Vida 11m.EC I – II +/- 61% Promedio Vida 41m.

PATOGÉnesIsComo se mencionó anteriormente la característica clínica más interesante en este nuevo tipo de linfo-ma es la expresión aberrante de la proteína ALK. El reciente descubrimiento de los rearreglos del ALK en los Linfomas de Células Grandes B difuso ALK+ son un importante avance en el entendimiento de la patogénesis de esta enfermedad(3-7).

Como se puede observar en la tabla 1, el diagnóstico diferencial desde el punto de vista clínico es difícil de realizar, por lo que debe apoyarse básicamente con la inmunohistoquímica.

ALCL DLBCL LBCL 1º Linfoma ALK ANAPLÁ. ÓSEO Folicular DLBCL Óseo

Edad POS PEM Adultos __ 54% >60a __ Variable en Adultos todas las edadesFrecuencia 5% 3 -5% 3% LNH 3% 1.5% 0,1% ? Cel. Cel. 10 -30% LNH Plasmá- Plasmá- LINFOMA NIÑOS CGBD ticas ticas Sexo M:F + M M 50% M 56% ? M:F 3:1 M/F 6.5 F 50% F 44%Morfología Cel. linfoides con Células grandes __ __ citoplasma abundante __ __ __ monomórfica y pleomórfico, inmunoblástica / núcleo en herradura plasmoblástica Sitio de Vértebra 80% Nodal y extranod. Nodal Columna ? Linfoadenopatía 81% involucración Cadera Piel 21% extremi- Cadera Hepatoesplenomeg 12% Calota Ap.Respir. Hueso 17% dades Fémur Óseo/ SNC 12% Pelvis Cav. nasal Tej. Blando 17% Húmero Masa mediastinal 12% Fémur Orofaringe Pulmón 11% Laringe/masa oral 9% Clavícula SNP Hígado 8 % escápula Laringe Otros GIClínica Dolor 15 – 20% 15 – 20% __ Fractura Fractura __ Fx Patológ. gamapat. gamapat. Dolor óseo Dolor óseoEC __ 70% Fractura IE 26% __ 39 % __ III – IV Dolor óseo IV 55% EC III - IVSintom. B __ 75% 50% 33% __ __

ECOG > 2 __ __ 33% __ __ __

Origen Cel. T Citotóxicas Cel B Cel B __ Cel B __ maduras activadas

PLASMOCITOMA

Tabla 2 . Diagnóstico Diferencial Inmunohistoquímico

Variable

Antibody Number of positive/ % total numbers of cases testedCD138/VS38 32/32 100Kappa or lamabda Ig 28-31 90ALK 33/33 100EMA 31/31 100CD30 2/32 6CD45 15/21 71CD57 8/20 40CD4 14/22 64CD20 1/32 3CD79a 5/31 16

Frecuency of imnunohistochemical markersin ALK-DLBCL from the literature

Tabla 1. Diagnóstico Diferencial Clínico

10-11

El Gen ALK se localiza en el cromosoma 2p23 y puede traslocarse a 2 posibles locus:

Clatrina 17q23(3-7)

Nucleofosmina 5q35(15-17)

Dependiendo de la traslocación el patrón de marcado del ALK varía. La relacionada con la clatrina tiene un patrón citoplasmático y granu-lar(3-7).

El relacionado a la nucleofosmina muestra un patrón citoplasmático y granular(15-17).

La proteína ALK es un miembro de la super-familia de los receptores de la insulina, y éste normalmente se expresa en el SNC en desarro-llo así como en el maduro(18). Nunca se expresa en las células linfoides.

La traslocación más estudiada es la t(2:5) con la nucleofosmina, la cual va a expresar una proteína de 80 Kda que se va a asociar y formar oligomeros en el núcleo y en el citoplasma. De esta manera su-fren activación constitutiva de su TirosinKinasa, activándose así proteínas encargadas de la proli-feración y diferenciación celular(20).

TRATAmIenTOHasta el momento no existe tratamiento estan-darizado para esta entidad, pero se ha podido observar que esta enfermedad aparentemente tiene una respuesta muy pobre a los esquemas de quimioterapia combinada. La sobrevida me-dia de los estadios clínico III / IV fue de 11 me-ses en promedio, mientras que la de los estadíos I / II era de 41 meses en promedio.

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B-cell Lymphoma expressing the ALK kinase and lacking the 2;5 translocation . Blood 1997; 89:1483-1490.

2. Kaaren K, Robert W, Steven H. ALK-positive diffuse large B-cell lymphoma: report of four cases and review of the literature. Modern Patology.2007;20:310-319.

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13. Dubey P, Ha CS, Besa PC et al.Localized Primary malignant lymphoma of bone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37: 1087-1093.

14. Beltran B, Morales D, et al. Impacto de los factores pronóstico en la sobrevida de los pacientes con Linfoma No Hodgkin: estudio de 327 casos en el Hospital Edgardo Rebagliati Martins.

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20. Michelle A. ALK is a Novel Dependence Receptor. Cell Cycle2007;6:13,1533-1538.

HOSPITAL NACIONAL “GUILLERMO ALMENARA IRIGOYEN” l ESSALUDSERVICIO DE ONCOLOGÍA

ResumenLa coexistencia de adenocarcinoma y linfoma como primarios de estómago es una entidad reportada como muy infrecuente, sin embargo comparten al parecer un mecanismo fisiopatológico común. Material y métodos: Se presenta el caso de una paciente de 64 años de edad, que cursó con dolor epigástrico de años de evolución, agregándose posteriormente pérdida de peso. La gastroscopía evidenció una lesión deprimida con microulceraciones en cuerpo, así como una lesión elevada en antro. Fue sometida a gastrectomía total. Resultados: El estudio histopatológico evidenció Linfoma de Células B Grandes difuso con áreas de linfoma MALT en cuerpo, y adenocarcinoma tubular infiltrante en antro. Conclusiones: En ambas entidades se ha encontrado como génesis un proceso inflamatorio crónico, siendo la infección por helicobacter pylori la principal implicada. En vista de esta asociación es importante descartar la sincronía ya que el enfoque terapéutico y pronóstico difieren sustancialmente.

AUTOR: DR. eLVAR ALFReDOQueZADA ALVÁn.mÉDICO ResIDenTe OnCOLOGÍA mÉDICA.

MÉDICO ASESOR:DR. FeRnAnDO sALAs sÁnCHeZ.JeFe De DePARTAmenTO OnCOLOGÍA mÉDICAH.n.G.A.I.

LInFOmA DIFusO De CÉLuLAs GRAnDes B COn COmPOnenTe De LInFOmA TIPO mALT Y ADenOCARCInOmA PRImARIOs GÁsTRICO sInCRÓnICOs

COnCuRsO PRemIO GeLL 2007 - 2º Puesto

HIsTORIA CLínICAPaciente mujer de 64 años de edad, natural y procedente de Junín, con grado de instrucción primaria, casada, ama de casa.

AnTeCeDenTesDx cáncer de cérvix (1984): Tratamiento Qx (HAT) + RTDx colecistitis crónica (1997): Tratamiento colecistectomía convencional.

AnAmnesIs Paciente refiere que hace 5 años inicia con dolor abdominal epigástrico, tipo ardor, de leve inten-sidad, que se presenta episódicamente, asociada en algunas oportunidades a distensión abdomi-nal, siendo manejada con antiácidos y antise-cretores (Ranitidina y Omeprazol), con mejoría parcial de las molestias.

Hace 6 meses se añade hiporexia, astenia, sensación de llenura precoz y pérdida de peso (7 Kg/4 meses).

En vista al incremento de molestias acude a poli-clínico, donde se le realiza sangre oculta en heces (+) y endoscopía digestiva alta, siendo el resultado:

Cuerpo: Lesión deprimida que va desde el tercio medio a superior, sobre curvatura menor hasta la región del ángulo, de bordes definidos, irre-gulares con ulceraciones y nodulaciones.

12-13

Antro: En prepíloro, sobre curvatura mayor, pared anterior, se observa una lesión elevada con depresión central de ± 5 mm y mide 20 mm de diámetro.

Sobre curvatura menor se observa una lesión elevada, pedunculada de ± 15 mm de diámetro, de superficie irregular.

El estudio anatomo-patológico reveló:Adenoma tubulo-velloso con displasia y ade-

nocarcinoma.Adenoma tubulo-velloso con displasia mode-

rada a severa.Fragmento de adenoma tubular con extensas

áreas de infiltración neoplásica epitelial indife-renciada.

La paciente es transferida al HNGAI, y hos-pitalizada en el Servicio de Cirugía General, donde se le realiza estudios de extensión: TAC: Tórax Abdomino-pélvico: engrosamiento de la pared gástrica, no adenopatías.

Con el Dx de cáncer gástrico temprano es in-tervenida quirúrgicamente: Gastrectomía Total + Linfadenectomía, con evolución postoperato-ria favorable, siendo transferida al Servicio de Oncología.

eXAmen FÍsICO

Apreciación general: Paciente despierta en AREG, REN, hidratada, hemodinámicamente estable, en decúbito dorsal activo, Zubrod 1.Piel: Herida operatoria abdominal con cicatri-zación adecuada.TCsC: Edema de miembros inferiores hasta to-billos con fóvea +/+++.Linfáticos: No adenopatías.Aparato respiratorio: Buen pasaje del MV en ACP.Aparato cardiovascular: Ruidos cardíacos rít-micos, de regular intensidad, no soplos.Abdomen: Simétrico, RHA presentes. Blando, depresible, no se palpan masas, no dolor a la palpación. Timpánico.neurológico: Despierta, LOTEP, sensibilidad y motilidad conservadas. ECG: 15 ptos.

eXÁmenes De LABORATORIO

Hemograma: Leucocitos: 6,460/mm3; Hb: 12.5 g/dl; Plaquetas: 240,000/mm3. Perfil renal: Creatinina: 0.83 mg/dl; Urea: 31 mg/dl, Ácido úrico: 153. Perfil hepático: Proteínas Totales: 4.58 gr/dl (6.0 – 8.5 gr/dl), Albúmina: 2.42 gr/dl (3.4 – 4.8 gr/dl). Perfil hepatitis viral: VHB (-), VHC (-). marcadores tumorales: DHL: 440 U/L (VN: 240 – 480), ß-2 microglogulina: 1.28 mg/dl (VN: 0.52 – 1.47), CEA: 2.46 ng/ml ( hasta 3.4 ng/ml), CA 19.9: 13.7 U/ml (hasta 39 U/ml), CA 72.4: 2.04 U/ml (hasta 6.0 U/ml).

ImÁGenes

Tac Tórax – Abdomen – Pelvis: Pared gástrica engrosada, no adenopatías.

ecocardiografía: Fracción de eyección conservada.

esTuDIO AnÁTOmO PATOLÓGICO

macroscopía: Estómago de superficie externa lisa, al corte se evidencia formación ulcerada a nivel de cuerpo en curvatura menor que mide 2.5 x 2.0 cm. Asi-mismo se observa una lesión polipoide en la cara anterior del antro que mide 1.5 x 2 cm, la que se haya a 1 cm. de la lesión ulcerada ya descrita, presentando superficie de aspecto cerebroide con depresión central y bordes bien definidos.microscopía:Se observan 2 formaciones T1 y T2.T1 (cuerpo): Linfoma difuso de células grandes B, ulcerado, que compromete mucosa y submu-cosa en contacto con la muscular propia.

Inmunohistoquímica: ACL (+), CD20 (+), CD3 (-), CD23 (-), BCL2 (-), CICLINA D1 (-).T2 (antro): Adenocarcinoma tubular bien dife-renciado, infiltrante, de estómago. La neoplasia infiltra la mucosa y focalmente y superficial-mente la submucosa. Se observa invasión vas-cular linfática.

La mucosa no neoplásica antral presenta atrofia multifocal moderada y metaplasma in-testinal completa focal.

Antro y cuerpo sin actividad, cuerpo con gastritis severa, con folículos linfoides y áreas de linfoma tipo MALT.

Helicobacter pylori (-).Disección ganglionar linfática: ganglios lin-

fáticos libres de neoplasia (0/22).

AnTRO: ADenOCARCInOmA InFILTRAnTe

CueRPO: FOCOs LInFOmA TIPO mALT

PROCeDImIenTOs:

Aspirado y biopsia de médula ósea: Celularidad del 30%, apreciándose las 3 series y línea de maduración.No se observa infiltración neoplásica.

DIAGnÓsTICOLinfoma no Hodgking de Células B Grandes Difusas con componente de linfoma tipo Malt Primario Gástrico EC IE-B Sincrónico con Adenocarcinoma Gástrico EC IA.IPI: 1 (Riesgo bajo).

DIAGnÓsTICO DIFeRenCIAL- Carcinoma gástrico.- Linfoma gástrico.- Tumor estromal gástrico.- Tumor carcinoide gástrico.

eVOLuCIÓnCon el diagnóstico confirmado y estudios de extensión de enfermedad completos, el paciente recibió: quimioterapia sistémica: I – IV cursos de esquema CHOP (Ciclofosfamida, Doxorru-bicina, Vincristina y Prednisona) cada 28 días, con tolerancia adecuada.

Al terminar el esquema de tratamiento, la paciente fue reevaluada con estudios de imagen (TAC Tórax - Abdomen – pelvis: no adenopa-tías, no signos de recurrencia), y de laboratorio (DHL, ß-2 microglogulina: en valores norma-les), considerándose una respuesta completa.

La paciente fue seguida hasta los 22 meses de hecho el diágnóstico, encontándose sin evi-dencia de enfermedad (posterior a esta fecha se pierde el control de la paciente por razones ex-tramédicas).

A los 30 meses del diagóstico la paciente cur-só con infección respiratoria aguda catalogada como neumonía y falleció.

DIsCusIÓnLa coexistencia de linfoma y adenocarcinoma primarios gástrico en el mismo paciente es un suceso muy infrecuente(1-3).

Entre los tumores gástricos malignos, el ade-nocarcinoma es con diferencia el más frecuente, mientras que el linfoma primario gástrico supo-ne aproximadamente del 3 – 4% de la totalidad.

La presencia simultánea de ambos tipos de tu-mores ha sido poco tratada en la literatura. En 1931, Schuback et al publicó el primer caso de coexistencia de ambos tipos de tumores. Se ha reportado que la incidencia simultánea de am-bas neoplasias representa el 3.7% de los linfomas gástricos, y teniendo en cuenta que el linfoma gástrico representa aproximadamente el 6% de linfomas, la incidencia de la sincronía es alrede-dor del 0.24% de los linfomas(1,4).

Tomando en consideración los casos repor-tados se han podido establecer algunas carac-terísticas epidemiológicas: la edad media de presentación es de 66 años, el tipo de linfoma predominante es el LNH tipo MALT (87.2%), el estadio y tamaño del componente linfoide es mayor que el adenocarcinoma (57%), represen-tando el cáncer gástrico temprano el 62.5%. Los tumores habitualmente están separados (54.7%) y la asociación con H. pylori es alta (79%). Desde el punto de vista patológico la re-lación espacial de ambos tumores es clasificada en 4 categorías: 1) tumores separados, 2) tumor colisión, 3) tumor contiguo, y 4) tumor mixto(5).

Las anormalidades histopatológicas en la mucosa gástrica no son específicas para alguna neoplasia, pero el adenocarcinoma tipo intesti-nal frecuentemente muestra atrofia, metapla-sia intestinal, y no infrecuentemente displasia alrededor de la mucosa gástrica neoplásica. El adenocarcinoma tipo difuso usualmente no muestra tales lesiones. Los linfomas primarios exponen folículos linfoides expansivos y tam-bién un alto porcentaje de atrofia y metapla-sia intestinal alrededor de la mucosa gástrica. Además de los hallazgos histopatológicos en la mucosa gástrica que comparten el adenocarci-noma tipo intestinal y el linfoma primario gás-trico, la gastritis linfocítica es encontrada con más frecuencia en pacientes que exhiben estas dos neoplasias que en pacientes no selecciona-dos sometidos a endoscopía. Estos hallazgos su-gieren que estos dos tumores gástricos dispares pueden compartir una disfunción inmunológi-ca o una patogénesis común(5-7).

Semejante al linfoma MALT (Tejido Linfoide Asociado a Mucosas), el cáncer gástrico está in-variablemente acompañado por proliferaciones linfoides. Esta observación también soporta la teoría de patogénesis común de linfoma y car-cinoma gástrico.

La incidencia de cáncer gástrico temprano en tumores sincrónicos es remarcablemente alta. Esta observación junto a los hallazgos de que la mayoría de los linfomas son más grandes que el adenocarcinoma, sugieren que los linfo-mas pueden desarrollarse antes que el adeno-carcinoma o que la presencia del linfoma puede incrementar el riesgo de desarrollo del cáncer gástrico(5).

En vista a estas premisas, es tentador hi-potetizar que H. pylori es el agente etiológico

14-15

común para la ocurrencia sincrónica de estas neoplasias. En los casos reportados, en áreas con alta prevalencia (Oriente) y baja prevalen-cia (Occidente) de infección por H. pylori, los tumores sincrónicos están asociados con tasas de infección de H. pylori de 86 y 72%, respecti-vamente, y son similares o más altas que las ta-sas de infección reportadas para cada neoplasia de forma aislada. Por lo tanto H. pylori puede tener un rol etiológico importante en tumores sincrónicos, en áreas con alta y baja prevalencia. H. pylori juega un rol clave en la historia natural del linfoma MALT gástrico, representando un ejemplo de la estimulación tisular mediada por antígenos así como linfoproliferación, con posi-ble linfogénesis subsiguiente. El mimetismo an-tigénico entre H. pylori y la mucosa del huésped fue propuesto como el responsable de inducir la respuesta autoinmune, la cual conduce al desa-rrollo de la enfermedad. Los folículos linfoides, los cuales no están presentes en el estómago normal muestran desarrollo en el escenario de la gastritis crónica(5,7).

H. pylori posee varios factores de virulencia, los cuales han sido postulados como permisivos de la carcinogénesis gástrica. Dos de los princi-pales son CagA (antígeno asociado a citotoxina) y el VacA (citotoxina vacuolante).

La mayoría de cepas de H. pylori poseen CagA, encontrándose en 60-70% de países industriali-zados, esta molécula es secretada por H. pylori e ingresa a las células epiteliales a través de otra pro-teína llamada aparato de secreción tipo IV, la cual es codificada también por H. pylori. Una vez que CagA ingresa a la célula epitelial es fosforilada y luego se une a la Tirosina fosfatasa SHP2 (proteí-na de shock de calor), conduciendo a una respuesta celular semejante a la del factor de crecimiento, así como induciendo la producción de citoquinas por las células del huésped. La desregulación de SHP-2 por CagA es un mecanismo importante por el cual promueve la carcinogénesis epitelial gástrica. En los linfocitos se ha observado que la entrada de CagA afecta diferentes vías. CagA ha mostrado inducir la proliferación de células linfoides a tra-vés de la supresión de la vía de JAK-STAT, lo cual sería ventajoso para la bacteria debido a que esto suprime la rápida expansión de células inmunes específicas para H. pylori. Por otro, lado CagA contrarrestaría la apoptosis de las células B me-diante la inhibición de la acumulación de P53, esto puede contribuir a la acumulación de mutaciones genéticas en las células B anormales mediante el escape de la muerte celular programada. Cerca de la mitad de cepas de H. pylori expresan VacA. Esta toxina se inserta en la membrana de la célula epitelial y forma canales dependientes de voltaje a través del cual son liberados bicarbonato y aniones orgánicos. VacA inhibe la vía de intracelular de presentación de antígenos de los macrófagos, re-sultando en una menor cantidad de péptidos que pueden unirse a MHC-II, con consecuente menor

estimulación de la respuesta de células T antígeno específico. Una hipótesis alternativa es que VacA actúa directamente en la célula T inhibiendo la ac-tivación de vías de señalización intracelular(8).

En el estómago H. pylori no invade el epitelio, pero se une a las células epiteliales del huésped por múltiples moléculas de adhesión de super-ficie, luego de lo cual trasloca proteínas efecto-ras tanto en las células epiteliales como en las células inmunes circundantes. Estas células reconocen a H. pylori tanto por receptores de membrana MHC, DC-SIGN (moléculas de ad-hesión intercelular no integrinas específicas de células dendríticas) e intracelulares (CARD4) que desencadenan la apoptosis celular, así como una respuesta inflamatoria dependiente de NF-KB. Hay infiltración de la mucosa por neutró-filos y macrófagos (inmunidad innata) seguida por células plasmáticas y linfocitos (inmunidad adaptativa). La inflamación es crónica en vir-tualmente todos los pacientes, lo que sugiere que H. pylori de alguna forma suprime la respuesta inmune del huésped a través de un balance favo-rable entre subgrupo de células T (células helper vs reguladoras). La persistencia de inflamación desencadena la adquisición de MALT reactivo y conduce a la formación de agentes genotóxicos tales como radicales libres de oxigeno. La combi-nación de factores de virulencia específicos para cepas de H. pylori y características de respuesta inmune del huésped (polimorfismos de diferen-tes citoquinas y componentes del microambiente inmune inducido por células reguladoras y alter-nativamente macrófagos activados), eventual-mente facilitaría la emergencia y proliferación de un clon de células B maligna que asemejaría a las células B de memoria normales de la zona marginal. En fases tempranas la supervivencia de las células malignas es dependiente de células T especifica para H. pylori y el linfoma regresio-na con la terapia antibiótica.

FIsIOPATOLOGÍA DeL LInFOmA GÁsTRICO Y H. PYLORI(8)

Las células del linfoma pueden mostrar diferen-

tes anormalidades genómicas que proceden a lo largo de dos vías principales: (1) la vía H. pylori-dependiente, que muestra más frecuentemente un fenotipo metilador y es propenso a acumular posteriormente anormalidades genómicas y even-tualmente transformación a linfoma de alto grado (Linfoma de células B grandes difuso); y (2) la vía H. pylori-independiente caracterizado por trans-locaciones balanceadas, siendo la más común la t(11;18) (q32;q21), un fenotipo no metilador, una edad avanzada y la falta de respuesta a terapia an-tibiótica. La t (11;18) (q32;q21) es frecuentemente la única anormalidad genómica encontrada en estos casos y no muestra evolución clonal o trans-formación a un linfoma agresivo(7,8).

Por otro lado, la infección por H. pylori ha sido asociada con el adenocarcinoma gástrico tipo in-testinal, a través de una cadena de eventos que comienza con gastritis aguda y progresa a gas-tritis crónica, gastritis atrófica, metaplasia intes-tinal, displasia y eventualmente la formación de adenocarcinoma. Un reciente meta-análisis ha revelado que la infección por H. pylori esta aso-ciada con el doble de posibilidad de desarrollar adenocarcinoma gástrico (ver gráfico 1).

tras que la combinación VacA s1t/m2 iceA1, es encontrado en linfoma MALT. Por lo tanto, se propone que en futuros estudios, la composi-ción de subtipos de virulencia puede ser tomado en cuenta durante la evaluación de posibles se-cuelas del daño de la mucosa gástrica causado por la infección de H. pylori(9,10).

Otro agente etiológico postulado, aunque con menos fuerza, es el Virus de Ebstein Barr (VEB). Estudios sugieren que una respuesta de anticuerpos aberrante a la infección puede ocurrir años antes de la presencia de un tumor. La frecuencia de detección de VEB ha sido re-portada entre 16-18% en el linfoma gástrico y 7–16% en adenocarcinoma gástrico sin estroma linfoide. Si el VEB juega o no un rol patogénico en estos tumores es todavía incierto. Aunque permanece altamente especulativo si hay algún mecanismo relacionado a VEB con la tumori-génesis de la malignidad gástrica, se ha demos-trado que hay un retraso en la apoptosis de las células del cáncer gástrico VEB (+) (asociado con la sobreregulación de Bcl-2 y p53) y una dis-minución en la diferenciación celular (asociado con disminución de la expresión de E-cadheri-na)(11,12)

Puede ser difícil diagnosticar los dos tumo-res diferentes en el estómago antes de la cirugía. Debido a que la mayoría de pacientes con adeno-carcinoma gástrico y linfoma gástrico primario coexistente están asociados con la infección de H. pylori, la presencia de Linfoma MALT u otros tipos de linfoma gástrico primario, debería ser tomado en consideración cuando un adenocarci-noma gástrico con gastritis es detectado por en-doscopía. En especímenes quirúrgicos, no solo las lesiones de adenocarcinoma, sino también la mu-cosa circundante de las lesiones cancerosas debe ser examinada con cuidado para detectar infiltra-ción linfocitaria, la presencia de gastritis, así como la presencia de H. pylori. Además, continuando con el mismo pensamiento, hay que considerar la ocurrencia metacrónica de adenocarcinoma y lin-foma gástrico, por lo que debería ser realizado un seguimiento endoscópico apropiado en el estóma-go remanente, especialmente cuando está presen-te la infección por H. pylori. (5,13,14)

El tratamiento de los casos sincrónicos es ge-neralmente enfocado de acuerdo a la presencia del adenocarcinoma. La gastrectomía distal o total es realizada de acuerdo a la localización del tumor. En pacientes que no son operables, no hay regímenes de quimioterapia establecidos, Camarote et al deci-dió administrar Etopósido, Epirrubicina y Cisplati-no en presencia de un tumor localmente avanzado. No han sido diseñadas guías clínicas para el mane-jo del adenocarcinoma y linfoma gástrico primario sincrónicos. El análisis por separado de las opciones terapéuticas para cada neoplasia, nos puede ayudar a tomar decisiones en el manejo(5).

Desde el punto de vista quirúrgico, el mane-jo de elección del cáncer gástrico es quirúrgico

Gráfico 1

FIsIOPATOLOGÍA DeL ADenOCARCInOmA GÁsTRICO Y H. PYLORI(6) Estos datos epidemiológicos y patológicos acer-ca de la relación de la infección de H. pylori con adenocarcinoma y linfoma primario gástrico, son respaldados por un reciente estudio gené-tico. En el que la genotificación de H. pylori en tejido gástrico reveló que cepas de esta bacteria, con ciertas combinaciones de subtipos de viru-lencia están asociados con carcinoma gástrico o linfoma MALT. De esta manera, la composición del subtipo virulento VacA s1a é ice A1 ocurren principalmente en carcinoma gástrico, mien-

16-17

cuando sea posible, sin embargo en el linfoma gástrico primario la cirugía agresiva no está in-dicada debido a la morbilidad incrementada y menor beneficio en términos de supervivencia. Por lo tanto si la coexistencia de adenocarcinoma es diagnosticado correctamente, el tratamiento quirúrgico es preferido como primera línea de acuerdo a los principios del adenocarcinoma(4,5).

Desde el punto de vista quimioterápico, la poliquimioterapia ha sido sugerido y adoptado como modo primario de tratamiento para el linfoma primario gástrico, en contraste a éste, los regímenes de quimioterapia no han sido usados como terapia única en el tratamiento del adenocarcinoma gástrico, excepto en casos de enfermedad metastásica(4).

En la mayoría de instancias la radioterapia es usada como adyuvante para la cirugía, la qui-mioterapia o ambas en el linfoma primario gás-trico, y raramente ha sido usada como modo úni-co de terapia. La radioterapia ha sido estudiada en comparación con otras modalidades de tra-tamiento para los estadios IE y IIE del linfoma primario gástrico con resultados comparables de supervivencia entre 80–89%. La combinación de radioterapia y quimioterapia puede mejorar la probabilidad de conservación del estómago en estos pacientes. La radioterapia tiene un rol limi-tado pero bien establecido en el caso de pacientes con adenocarcinoma gástrico, en donde puede proporcionar un alivio considerable de síntomas locales del cáncer gástrico(4,5).

En cuanto al pronóstico, el seguimiento de los pacientes en los reportes de casos tienen informa-ción insuficiente, pero el estudio de Nakamura et al reveló que la tasa de supervivencia de pacientes con ocurrencia sincrónica de linfoma y adenocar-cinoma parecen ser similares a los pacientes con adenocarcinoma gástrico sin linfoma, y es signi-ficativamente peor que los pacientes con linfoma primario gástrico sin adenocarcinoma(14).

En conclusión, los clínicos deberían estar aler-tas por la posible ocurrencia sincrónica o meta-crónica de ambos tumores durante el diagnós-tico y seguimiento de cada uno. La mayoría de los casos reportados sugieren la aplicación de los principios del tratamiento del adenocarcinoma gástrico para los casos de ocurrencia sincrónica.

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INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS“DR. EDUARDO CÁCERES GRAzIANI” DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA

ResumenPaciente mujer de 9 años natural de Huaura y procedente de Huacho, referida del Instituto de Salud del Niño con tiempo de enfermedad de 1 año y 6 meses (enero del 2006), caracterizado por dolor en pierna izquierda que se intensifica con el transcurrir de los meses asociado a claudicación progresiva y fiebre, tratada en centro de salud con analgésicos, posteriormente en Hospital Regional de Huacho, con diagnóstico de artritis reumatoide juvenil y recibió tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos y metotrexate. En abril del 2007 presentó intenso dolor en miembro inferior derecho, acudió al Hospital Regional de Huacho, le tomaron radiografía que mostró fractura patológica, le colocaron bota de yeso y la trasladaron al Instituto de Salud del Niño, quienes evidenciaron tumoración en pierna izquierda y fue transferida al INEN por consulta externa de ortopedia y traumatología oncológica el 1 de junio del 2007. En el examen físico de ingreso al INEN se encontraba adelgazada, con férula de yeso tipo bota corta a nivel de la pierna derecha, hipotrofia muscular cuadricipital marcada. La pierna izquierda con desviación en varo de la tibia proximal palpándose tumoración dependiente de planos óseos mal definida, de superficie lisa y dolorosa de 8 cm de diámetro. Exámenes de laboratorio muestran Hb12.5g%, DHL (564 U/L). Las radiografías de pierna derecha e izquierda demuestran lesiones que comprometen la diáfisis y la metáfisis proximal de la tibia derecha e izquierda. Survey óseo: con lesiones osteolíticas que destruyen el cuello femoral y TAC extremidades con severa infiltración ósea en ambas tibias sin compromiso de las estructuras vasculares. Las radiografía de tórax y ecografía abdómino pélvica fueron normales. El mielograma bilateral no evidencia infiltración de células neoplásicas y la citometría de flujo no detecta proliferaciones clonales primarias o secundarias. El informe anátomo patológico de la biopsia incisional de la tibia izquierda fue: Linfoma no Hodgkin Linfoblástico de Células B Precursoras.

Inicia tratamiento con quimioterapia, requirió tracción supracondílea externa para estabilización de huesos de cadera por 8 semanas.

Actualmente se encuentra con evolución clínica favorable, en rehabilitación y aún no deambula por sí misma. Recibe quimioterapia ambulatoria.

AUTORA PRInCIPAl: DRA. essY m. mARADIeGue CH.FeLLOw 1º AÑO en OnCOLOGÍA PeDIÁTRICA.e-mail: essymar@yahoo.com

MÉDICOS ASESORES:mARADIeGue CH1.DRA. CLARA PÉReZ s1., DR. AnTOnIO wACHTeL A1., DR. JuLIO mARCIAL B1., DR. JuAn GARCÍA L1., DR. HenRY GARCÍA P1.,DRA. GReenLAnDIA FeRReYROs2, DRA. mILusKA mAYuRI2,DR. FRAnCO DOImI GARCÍA3.1 DePARTAmenTO De PeDIATRÍA, 2 seRVICIO De HemATOLOGÍA esPeCIAL Y3 DePARTAmenTO De PATOLOGÍA.InsTITuTO nACIOnAL De enFeRmeDADes neOPLÁsICAs (Inen). DePARTAmenTO De PeDIATRÍA.

LInFOmA nO HODGKIn De CÉLuLAs B PReCuRsORAs PRImARIO ÓseO muLTIFOCAL

HIsTORIA CLÍnICA

AnAmnesIsPaciente mujer de 9 años natural de Huaura y pro-cedente de Huacho, referida del Instituto de Salud del Niño sin antecedentes fisiológicos o familiares de importancia. Con tiempo de enfermedad de 1 año y 6 meses (enero del 2006), caracterizado por dolor en rodillas a predominio izquierdo que se in-tensifica con el transcurrir de los meses, asociado a claudicación progresiva y fiebre de presentación esporádica, tratada en centro de salud con analgé-sicos y leve mejora. En junio del 2006 fue evaluada en Hospital Regional de Huacho, con diagnóstico de artritis reumatoide juvenil y recibió tratamien-to con antiinflamatorios no esteroideos y meto-trexate. En abril del 2007 tuvo una caída cursan-do con intenso dolor en pierna derecha, acudió al Hospital Regional de Huacho, le tomaron radio-grafía y le diagnosticaron fractura patológica de la tibia, le colocaron bota de yeso y la trasladaron al Instituto de Salud del Niño, donde evidenciaron tumoración en pierna izquierda y fue transferi-da al INEN por consulta externa de ortopedia y traumatología oncológica el 1 de junio del 2007, donde le realizaron una biopsia incisional de tibia izquierda, con resultado de patología e ingresó a Pediatría para continuar manejo. Niega pérdida de peso, sudoración y adenomegalias.

eXAmen FÍsICOPeso: 20 Kg.; Talla: 106 cm.; FC: 140x ; FR: 28x ; T° 38°C; Zubrod: 3; Karnofsky 40%.

Paciente en regular estado general, con fas-cies de dolor, quejumbrosa, en decúbito dorsal obligado, inmovilizada e inmovilizable, adelga-zada y requiere ayuda para la movilización de dichos miembros.sistema osteomuscular: A nivel de la pierna derecha presenta férula de yeso tipo bota corta, dolor y limitación funcional, hipotrofia muscular cuadricipital marcada. En la pierna izquierda presenta desviación en varo de la tibia proximal palpándose tumoración dependiente de planos óseos mal definida, de superficie lisa y dolorosa de 8 cm de diámetro, con limitación funcional.Linfáticos: No adenomegalias.Aparato cardiovascular: Ruidos cardiacos rít-micos, no soplos.

COnCuRsO PRemIO GeLL 2007 - 3º Puesto

18-19

Aparato respiratorio: Murmullo vesicular se ausculta en ambos campos pulmonares, no es-tertores.Abdomen: Ruidos hidroaéreos presentes, blan-do, depresible, no se palpan masas, no víscero-megalia.Genitourinario: Sin alteraciones.neurológico: Despierta, conectada al entorno, adolorida, no signos o reflejos patológicos.

eXÁmenes De LABORATORIO

Hematológicos: Hb: 12.5 gr%; Leucocitos: 4,960 mm3 (Linfocitos: 47, Monocitos: 3, Eosi-nófilos: 1, Basófilos: 0, Segmentados: 49); Pla-quetas: 346,000 mm3.Tiempo de protrombina (TP) 12.8”; INR: 1.01 TPT 38.7

Bioquímicos: Creatinina: 28umol/L (VN 62-97umol/L); Albúmina: 45gr/L (VN 38-50gr/L); TGP: 14U/L (VN 10-35U/L); TGO: 21U/L (VN 10-40U/L); DHL: 564U/L (VN 120-240U/L); Ácido úrico: 207umol/L (VN 208-428umol/L); Calcio iónico: 1.27mmol/L (VN 1.12-1.32mmol/L); Fósforo: 1.9mmol/L (VN 1-1.6mmol/L); Na: 140mmol/L, K: 4.1mmol/L, Cl: 98 mmol/L.

serología: VIH, VHB, VDRL: Negativo.

ImÁGenes

Radiografía de tórax: Normal.

ecografía abdómino pélvica: Normal.

Radiografías de piernas: Pierna derecha: presencia de lesión de tipo mixto de

18 cm que compromete el tercio proximal de la diá-fisis y la metáfisis proximal de la tibia derecha, don-de alternan lesiones líticas con imágenes esclerosas observándose además fractura patológica a nivel del tercio proximal de la diáfisis de la tibia y el peroné.

Pierna izquierda: Lesión de 15 cm de largo que compromete tercio medio y proximal de la diáfisis y la metáfisis proximal de la tibia, lesión que tiene imágenes osteolíticas expansivas y tra-beculadas no pudiéndose determinar si corres-ponden a lesión tumoral con fractura patológica complicada con proceso infecciosos agregado o que todo sea osteomielitis.

survey óseo: Lesiones osteolíticas que destruyen el cuello fe-moral y la región transtrocanteria con fractura patológica a nivel del cuello femoral derecho.

TAC extremidades: Severa infiltración ósea en ambas tibias por en-fermedad de fondo con compromiso de partes blandas circundantes. No hay compromiso de las estructuras vasculares.

PROCeDImIenTOs

mielograma bilateral: Médula ósea con áreas hipoplásicas. No se evi-dencia infiltración de células neoplásicas.

Citometría de flujo: No detecta proliferaciones clonales primarias o secundarias.

Citogenética en médula ósea: 75% de las metafases presentan no presentan alteraciones numéricas y/o estructurales.

esTuDIO AnÁTOmO PATOLÓGICO

microscopía: Biopsia de tibia proximal izquierda: “Neoplasia maligna de células redondas y azules” que po-dría relacionarse con sarcoma de Ewing o linfo-ma linfoblástico.

Células redondas, pequeñas con escaso cito-plasma, núcleos algo irregulares con presen-cia de alto índice mitótico.

InmunOHIsTOQuÍmICA

Antígeno Común Leucocitario(A.C.L / CD-45) +

TdT +

CD-79a +

DIAGnÓsTICO DIFeRenCIAL

CLÍnICO Y RADIOLÓGICO

1. Patología benigna: a. Osteomielitis.b. Artritis reumatoide juvenil.

2. neoplasias: a. Sarcoma de Swing.b. Osteosarcoma.c. Linfoma.

HIsTOLÓGICO

3. “Tumor maligno de células pequeñas redondas y azules”:

a. Tumores de la familia Ewing: Sarcoma de Ewing, PNET.

b. Osteosarcoma. c. Linfoma No Hodgkin.

4. Otros tumores malignos de células pequeñas redondas y azules.

a. Rabdomiosarcoma.b. Condrosarcoma mesenquimal.c. Tumor de células pequeñas redondas des-

moplásico.

100X

20-21

eVOLuCIÓn

01/06/07: Paciente ingresa al INEN por con-sulta externa de traumatología oncológica.05/06/07: Biopsia de tumoración en tibia proximal izquierda, estadiaje.12/06/07: Se hospitaliza.16/06/07: Inicia fase de inducción de quimio-terapia con Ciclofosfamida, Prednisona, Vin-cristina/Daunomicina con buena tolerancia. Se le colocó tracción supracondilea externa dere-cha por fractura del cuello de fémur. 20/07/07: Mejora de dolor significativamente, recibió fase de consolidación con metrotexate EV 3gr/m2 por 3 dosis.28/07/07: Presenta 3 episodios de neutropenia febril con evolución clínica favorable y hemocul-tivos negativos.17/08/07: Retiro de tracción supracondílea externa, no presenta dolor y puede movilizar levemente los miembros inferiores. Inicia reha-bilitación.04/09/07: Alta en buenas condiciones.

DIsCusIÓnLos Linfomas (Hodgkin y No Hodgkin) cons-tituyen del 10-15% de las neoplasias malignas en la población pediátrica en países desarrolla-dos,1 de éstos un 6.4% corresponden al grupo de Linfomas No Hodgkin (LNH). La frecuencia de presentación de linfomas como lesión inicial en hueso es muy rara. En 1928, Oberling la descri-bió por primera vez y diez años después Parker y Jackson presentaron 17 nuevos casos conocidos como “sarcoma de células reticulares”.(2;3) Hoy se considera una entidad clínico-patológica bien definida que comprende linfomas tanto Hodg-kin como No Hodgkin, originados en células de fenotipo ya sea B o T, y potencialmente curable con quimioterapia.

Los linfomas óseos representan aproxima-

damente el 5% de todos los tumores óseos ma-lignos. De éstos, el 70% son de linaje B, siendo poco afectada la edad pediátrica. Según cifras del INEN, el grupo de linfomas abarcan el 9.7% de las neoplasias malignas en menores de 15 años, constituyendo los LNH el 3.8% del total (Oficina de Estadística INEN período 1997-2002). Durante los últimos 25 años en el INEN se trata del quinto caso de linfoma primario óseo en niños.(15)

En la literatura médica se encuentran descri-tos casos aislados y pequeñas series con lesiones linfomatosas óseas, tanto en la población adulta como en la pediátrica.(4,5,6,7,8,9,12)

Cuando esto sucede, son tumores de alto gra-do histológico, de células grandes, tipos Burkitt y no Burkitt, y linfomas originados en células precursoras B.

Las manifestaciones clínicas iniciales son dolor y masa de corto tiempo de evolución, sin embargo en este caso el tiempo es de 18 meses que se explica por el uso de Metotrexate, tra-tándose parcialmente, lo que también explica el pobre cortejo de síntomas.

En los linfomas óseos hay predilección por los huesos largos de los miembros inferiores, y con un ligero predominio en el género mascu-lino. Puede presentarse como lesión única, sin síntomas constitucionales, o como enfermedad diseminada.

En general, los Linfomas No Hodgkin en niños guardan importantes diferencias con los que ocurren en adultos: frecuentemente com-prometen órganos extraganglionares; en su mayoría, histológicamente, son difusos de alto grado de malignidad; los sistemas de clasifica-ción clínica son numerosos y se basan tanto en el tipo histológico como en la extensión de la enfermedad. Los parámetros para definir gru-pos de riesgo igualmente difieren de los adultos, resaltando su alta tasa de curación (65%-95%)

aun en casos avanzados, lo cual depende en gran medida de la calidad y la oportunidad del tratamiento seleccionado.

Los sistemas de clasificación clínica, en ge-neral, tienen como objetivo identificar pacientes que corresponden a diferentes categorías pro-nósticas, siendo factores importantes la calidad del tratamiento ofrecido, la biología del tumor y el volumen tumoral. La biología tumoral se refleja en la histología, de tal manera que la res-puesta al tratamiento está condicionada más al tipo histológico que al volumen tumoral. Por lo anterior, se han diseñado diferentes clasifica-ciones clínicas específicas, tanto para linfomas linfoblásticos como para los indiferenciados (Burkitt). Se acepta, en la actualidad, la de St. Jude modificada, la cual se basa en la clasifica-ción de la doctora Murphy y es aplicable tanto a los linfomas linfoblásticos como a los de tipo Burkitt.(10,11)

Nuestra paciente presenta un estadío clínico III representado por el compromiso multifocal y, además presenta la DHL levemente elevada, lo que no le brinda un factor de riesgo adicional en su pronóstico.

En cuatro series publicadas acerca de linfo-mas óseos en niños no se estudió la citogenéti-ca,(1,5,6,9) en dos de ellas tampoco se informa del inmunofenotipo, siendo los estudios de exten-sión incompletos porque en algunos pacientes no se documentó extensión del linfoma a tórax, abdomen u otros huesos.

Pei Lin,(7) en su serie, informa casos de adul-tos y niños cuya edad promedio era de 20 años (rango entre 5 y 68 años): 22 (88%) eran meno-res de 35 años, 17 hombres y 8 mujeres, y loca-lizados en piel 9, ganglios linfáticos 3, seno 2, estómago y colon 1, mediastino 1 y hueso 5 simi-lar a lo encontrado en nuestra institución. Los casos óseos son de 15 a 68 años en los hombres de esta serie.

Maitra estudia 9 casos, revisa la literatura de 105 pacientes con diagnóstico de linfoma linfoblástico de precursores B y encuentra loca-lización ósea solo en 20 (19%). Asimismo, de-muestra que 75% de los pacientes a quienes le hicieron inmunofenotipo expresan CD99.(8)

Las radiografías de esta paciente muestran lesiones que comprometen la diáfisis y la me-táfisis proximal de la tibia derecha e izquierda. Survey óseo: con lesiones osteolíticas que des-truyen el cuello femoral y TAC extremidades con severa infiltración ósea en ambas tibias sin compromiso de las estructuras vasculares. Las lesiones óseas con estas características suelen observarse en varias patologías tumorales del hueso. La localización metafisiaria es el sitio predilecto de la mayoría de los tumores óseos: en este caso en ambas tibias. La reacción pe-rióstica en “bulbo de cebolla” suele observarse con mayor frecuencia en el Sarcoma de Ewing, pero puede observarse también en otros tipos

de patología tumoral. En este caso, la aparien-cia radiológica no es específica de una entidad nosológica, y este patrón puede verse en osteo-sarcomas, histiocitosis y osteomielitis, así como en el linfoma óseo.

En el linfoma óseo es importante tener en consideración los siguientes hallazgos radioló-gicos: la lesión osteolítica suele ser permeativa, pero puede ser en sacabocados, y es muy poco frecuente la lesión de tipo geográfico. La metá-fisis es la zona más frecuentemente involucrada, pero en los pacientes mayores, cuando el núcleo de crecimiento epifisiario se ha cerrado, las diá-fisis y las epífisis se ven comprometidas, siendo raro observar compromiso del núcleo de creci-miento. La reacción perióstica depende de la agresividad del tumor y de la capacidad de reac-ción del hueso y suele estar presente en todos los diagnósticos diferenciales enunciados. Como el linfoma no es un tumor osteoproductor, como es el caso del osteosarcoma, no se observan imá-genes densas o calcificadas.

La tomografía axial computarizada ofrece ayuda adicional al permitir visualizar la lesión en tres dimensiones y permite confirmar con mayor exactitud sus límites, el compromiso cortical y medular del hueso, la masa de tejidos blandos y si existe compromiso del paquete vas-cular y nervioso.

El cuadro histológico también es de interpre-tación problemática y de difícil diagnóstico di-ferencial. Típicamente se encuentra compromi-so infiltrativo intertrabecular óseo por células con núcleos de tamaños y morfología que varían de pequeñas a grandes con escaso citoplasma, núcleo irregular y nucléolos poco evidentes; la actividad mitótica y el grado de necrosis varían de caso a caso.(1,4)

Puede encontrarse el fenómeno de “aplasta-miento celular”, formación de pseudorrosetas, patrones pseudoalveolares, fibrosis y neoforma-ción ósea. La histoquímica también puede ser confusa. Por ejemplo, el PAS con diastasa pue-de ser positivo tanto en el sarcoma de Ewing como en los linfomas. La inmunohistoquímica es actualmente la ayuda diagnóstica más útil y económica para definir el diagnóstico, e incluye un amplio panel de marcadores que deben ser examinados cautelosamente; y al menos, deben realizarse CD45, vimentina, queratinas de am-plio espectro, desmina, sinaptofisina, proteína S-100, enolasa neuronal específica, cromogra-nina y CD99 (MYC2). Sin embargo, se han des-crito linfomas de célula grandes, linfoblásticos, sarcomas de Ewing y tumores de célula redonda desmoplásicos que comparten la marcación de queratinas y CD99 o pueden no expresar CD45, CD20, UCHL-1. Ya que algunos de estos casos tienen el CD45 negativo y podrían confundir-se con Sarcoma de Ewing u otras neoplasias y el CD20 (linaje B) por ser negativo en el estado temprano de maduración, se requiere un panel

DIAGnÓsTICO DIFeRenCIAL: ÓseO

ARTRITIS SARCOMA LNHCARACTERÍSTIC. OSTEOMIELITIS REUMATOIDE DE EWING OSTEOSARCOMA ÓSEO JUVENIL Edad + frec. < 5 años Menores 16 años. 5-15 años. 15-30 años. 3-20 años.Sexo Varones. Mujeres. Varones. Varones. Varones.Frecuencia 1/20000-1/1000 52 pac. por año 25% t. óseos. 60% t. óseos. 5%. (H.Niño).Clínica Fiebre, dolor, Fiebre, artritis, dolor, Fiebre, dolor, Dolor, limitación Fiebre, limitación limitación funcional, limitación funcional. dolor, limitación funcional. erupciones en piel, funcional. funcional. adenomegalias. Topografía Fémur, tibia, Art. rodillas, muñeca Fémur, tibia, Fémur, tibia, Fémur, tibia, húmero y pelvis. cadera, tobillo, pelvis, húmero, húmero. pelvis, húmero, pies, cuello. costillas. costillas.Radiodiagnóstico Reacción perióstica, Variable, osteopenia, Reacción perióstica, Reacción Reacción perióstica, “cáscara de cebolla”, subluxaciones, “cáscara de cebolla”, perióstica, “cáscara de cebolla”, osteolisis, esclerosis. anquilosis ósea. triángulo Codman. “rayos de sol” osteolisis.

22-23

más amplio de marcadores para la identificación de neoplasia linfoide que incluya 79a, CD10 y TdT en las biopsias o aspirados de estos casos.(13)

Los estudios genéticos pueden contribuir de forma importante al esclarecimiento de estos ca-sos, gracias a la especificidad de las alteraciones presentes en algunos de los tumores con los que se debe hacer el diagnóstico diferencial. El espec-tro del Sarcoma de Ewing y Tumor Neuroecto-dérmico Primitivo (PNET) poseen las translo-caciones: t(11;22) (q21;q24), t(21;22) (q22;q12) y t(7;22) (p2;q12); el del rabdomiosarcoma alveo-lar las t(1;13) (p36;q14) y t(2;13) (q35;q14); el del condrosarcoma, t(9;22) (q31;q12), y el del neuro-blastoma amplificación del oncogén N-myc. Es-tas anomalías se pueden diagnosticar mediante técnicas citogenéticas, de FISH o PCR.(14)

En 75% de las metafases analizadas en esta paciente no se encontró alteraciones genéticas, sin embargo un 25% expresaron hipodiploi-dias, que no corresponden a las alteraciones características descritas previamente como hi-perdiploidias y rearreglos genéticos. Finalmen-te, se puede concluir que un compromiso óseo clínico y radiológico similar puede presentarse en diferentes patologías tanto benignas como malignas en niños. La imagen radiológica no permite un diagnóstico sin confirmación his-tológica. Utilizar criterios clínicos, radiológicos, de microscopia de rutina y un panel incompleto de marcadores de inmunohistoquímica, contri-buye al diagnóstico erróneo de estas neoplasias. La inmunohistoquímica es definitiva para un diagnóstico y tratamiento adecuados.

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INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS“DR. EDUARDO CÁCERES GRAzIANI” DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA Y PATOLOGÍA

AUTOR:DR. JuAn LuIs GARCÍA LeÓn1

COAUTORES:DR. AnTOnIO wACHTeL APTOwITZeR1.DRA. CLARA PÉReZ sAmITIeR1.DR. JuLIO mARCIAL BAnCes1. DR. RICHARD DYeR VeLARDe2.1DePARTAmenTO De PeDIATRÍA, InsTITuTO nACIOnAL De enFeRmeDADes neOPLÁsICAs.2DePARTAmenTO De PATOLOGÍA, InsTITuTO nACIOnAL De enFeRmeDADes neOPLÁsICAs (Inen).

esTuDIO De InmunOFenOTIPO en PACIenTes PeDIÁTRICOs COn LeuCemIA LInFÁTICA AGuDA (LLA) en eL Inen Y su ImPORTAnCIA PROnÓsTICAInTRODuCCIÓnLas neoplasias malignas constituyen un grupo relativamente infrecuente dentro de las pato-logías en la edad pediátrica, con una inciden-cia estimada de 146.6 casos nuevos por cada 1’000,000 niños en EE.UU., afectando a 1 de cada 7,000 niños por año en dicho país.(1) En el INEN se atienden anualmente 485 casos nue-vos con diagnóstico de neoplasia maligna en promedio.(2)

Dentro de las neoplasias malignas el grupo de Leucemias Linfáticas Agudas (LLA) son la patología más frecuente en el grupo pediátrico, tanto a nivel mundial como en el Perú.(1,2) cons-tituyendo aproximadamente el 25% del total de neoplasias, con una incidencia de 3-4 casos por cada 100,000 niños en EE.UU.(1) En el año 2005 se tuvieron 157 nuevos casos de LLA en el INEN, lo cual corresponde el 35.4% del total de diagnósticos de neoplasias malignas en dicho año.(2) Actualmente no se disponen de datos de incidencia en el país.

Las LLA se caracterizan por tener un pico de incidencia en los niños de 2-5 años en países de-sarrollados, siendo este pico mayor en países en vías de desarrollo,(1,3) así tenemos que en el Perú éste es de 7 años.(2) Afectan diversos grupos ra-ciales, con predominio en la raza blanca sobre la negra. Existe una mayor incidencia también en los niños, además de un peor pronóstico de estos sobre las niñas. Hay además diferencias en su distribución según las áreas geográficas, con mayor incidencia en países industrializados del Oeste.(1,3)

El uso de la citometría de flujo nos permi-te identificar ciertos marcadores de superficie y/o citoplasmáticos en los blastos,(3) lo cual nos permite clasificar a la célula leucémica según la expresión de estos en dos grupos principales: cé-lulas B y células T. Además de esto, nos permite subclasificar a estas según el estadío de madura-ción de la célula.

Esta clasificación tiene importancia pronós-tica. Así tenemos que las LLA de células T han

sido consideradas como un grupo de alto riesgo. Además, ciertos subgrupos están asociados a ciertas características clínicas en los pacientes. Por ejemplo, los pacientes con LLA pro-B son frecuentemente aquellos menores de 1 año que usualmente se presentan con gran carga tumo-ral (visceromegalia, hiperleucocitosis). Este gru-po se asocia además a un pronóstico bastante desfavorable con menores tasas de sobrevida respecto a los demás en diversos grupos de es-tudio.(5,6,7,8,9)

Actualmente se plantea que los estudios de inmunofenotipo no tendrían tanta importancia pronóstica como variable independiente, ya que se encuentran asociados a alteraciones cromo-sómicas específicas. Tenemos a las LLA pro-B asociada a translocación 4;11 de mal pronóstico como ya se ha referido, al igual que los pacientes con translocación 1;19, portadores del cromoso-ma Philadelphia (translocación 9;22) y en con-traparte a las LLA B común asociadas a la trans-locación 12;21 de pronóstico favorable.(10,12,13)

Además las terapias actuales van dirigidas a cada estirpe celular, LLA de células B o T. Con este tipo de tratamiento dirigido se han logrado tasas de curación similares entre ambos grupos, perdiendo así las LLA de células T su importan-cia pronóstica desfavorable.(11,12)

mATeRIALes Y mÉTODOsSe revisaron en forma retrospectiva las his-torias clínicas de los pacientes menores de 15 años, nuevos para la institución con diagnóstico de Leucemia Linfática Aguda en el período julio de 1996-enero del 2005.

De este grupo se separaron para el presente estudio aquellos pacientes que tenían estudio de inmunofenotipo en médula ósea (MO) o sangre periférica.

Todos los pacientes contaban con estudio morfológico y citoquímico de aspirados de MO.

Se consideró como grupo de bajo riesgo a aquellos pacientes con edad entre 1 y 10 años, con cifra de leucocitos <10,000/mm3 y viscero-

24-25

megalia menor a 5 cm. El grupo de riesgo inter-medio comprendía a pacientes con edad entre 1 y 10 años, cifra de leucocitos de 10,000 a 49,999/mm3 y visceromegalia de 5 a 7 cm. El grupo de alto riesgo lo integraban pacientes menores a 1 año o mayores a 9 años, con cifra de leucocitos ≥ 50,000/mm3 o visceromegalia > 7 cm.

El estudio de inmunofenotipo se realizó sepa-rando las células de médula ósea, previa lisis de glóbulos rojos no nucleados, y se tiñeron en un panel de anticuerpos reactivos para antígenos leucocitarios humanos (CD 45, CD 34), para cé-lulas de estirpe linfoide B (CD 79a, CD 19, CD 10, TdT, CD 20, Ig M), células de estirpe mieloide (CD 13, CD 33, CD 15, MPO, CD 117) y células de estirpe linfoide T (CD3, C0D4, CD 8). La data de actividad de fluorescencia fue adquirida en un citómetro de flujo FASCalibur (BDIS, San José, CA) con el programa CellQuest Pro y analizada con el programa CellQuest Pro y Saint a Gate. Se consideró como positiva la expresión a un mar-cador cuando se expresó en ≥ al 20% del total de células evaluadas. La intensidad de la fluorescen-cia fue evaluada en escala logarítmica.

Un grupo de pacientes contaba adicional-mente con estudio de cariotipo de muestra de MO o sangre periférica.

Se consignaron datos epidemiológicos, clínico, laboratoriales, el estudio morfológico y citoquími-co de médula ósea y el inmunofenotipo y citogené-tica de la misma según lo antes referido. También se utilizaron datos de inmunofenotipo y citogené-tica de muestras de sangre periférica, en caso no haberse podido realizar el estudio en MO.

En cuanto al análisis estadístico realizado se utilizaron las pruebas de hipótesis en el caso de comparación de proporciones para las diferen-tes variables y en los diferentes grupos, se utilizó el test de chi cuadrado para dichos fines.

Las curvas de sobrevida global y sobrevida a 3 a 5 y a 8 años se determinaron mediante el método de curvas de Kaplan Meier. El tiempo de seguimiento fue consignado desde el mo-mento de diagnóstico a la última consulta o fa-llecimiento según sea el caso. Se utilizaron ade-más las curvas comparativas para los diferentes grupos y la prueba de hipótesis de LOG RANK para ver su significancia. Se ilustra con gráficos de sobrevida para cada una de las variables.

ResuLTADOsDurante el período comprendido de julio de 1996 a enero del 2005 ingresaron 1,099 pacientes con el diagnóstico de Leucemia Linfática Aguda al Departamento de Pediatría del INEN. De estos pacientes, 729 contaban con estudio de citome-tría de flujo en MO o sangre periférica completo que permitía su clasificación. Dichos pacientes fueron los que ingresaron al trabajo actual.

En la tabla 1 se presentan las características basales del grupo estudiado. La edad prome-dio fue de 6.6 años, con un rango de 3 meses a

14 años. El 55% de los pacientes correspondie-ron al sexo masculino, con una relación M/F de 1.22.

El 55.4% de nuestros pacientes provenían de provincias del país.

El 52.8% de los pacientes fueron cataloga-dos dentro del grupo de alto riesgo, según los parámetros referidos, el 29.2% se incluyó en el grupo de bajo riesgo, y el 18% en el de riesgo in-termedio.

Utilizando la técnica de citometría de flujo, el 81.6% de los pacientes fueron catalogados como LLA B-común, el 8.2% correspondió a LLA de células T, el 8% a LLA pro B, y el 2.2% a LLA pre B.

Cuando se realiza el análisis estadístico com-parando los diversos grupos celulares en cuanto a diferencias respecto a las características clíni-cas y laboratoriales tenemos que hay un mayor porcentaje de varones en el grupo de pacientes con LLA de células T respecto a los pacientes con LLA B común (78.3% versus 52.4%, p=0.0002). Tenemos además un mayor porcentaje de niños menores de 1 año en el grupo de pacientes con LLA pro B respecto a los pacientes con LLA B común (8.6% versus 0.8%, p=0.03). En el gru-po de pacientes con LLA de células T existe un mayor porcentaje de niños ≥10 años, respecto a los pacientes con LLA B común (40% versus 24.5%, p=0.019), siendo el promedio de edad de 8.2 años en el primer grupo y de 6.4 años en el segundo (p<0.001).

Los pacientes con LLA pro B cursan con ma-yor compromiso visceral que los pacientes con LLA B común (60.3% versus 45%, p=0.023), además hay mayor número de pacientes con ci-fra de leucocitos ≥50,000/mm3 (48.3% versus 18.9%, p<0.001), siendo el promedio de leucoci-tos de 120,403/mm3 en el primero y de 42,800/mm3 en el segundo (p=0.02).

De forma similar ocurre con los pacientes con LLA de células T, respecto a los pacientes con LLA B común (90% versus 45%, p<0.001; 75% versus 18.9%, p<0.001 respectivamente), siendo el promedio de leucocitos de 221,231/mm3 en el primero y de 42,800/mm3 en el se-gundo (p<0.001).

El compromiso extramedular fue mas fre-cuente en los pacientes con LLA de células T respecto a los pacientes con LLA B común (73.3% versus 9.2%, p<0.001).

Utilizando la clasificación por riesgos tene-mos que los pacientes con LLA pro B y LLA de células T corresponden mayormente al grupo de alto riesgo respecto a los pacientes con LLA B común (75.9% versus 45.9%, p<0.001; 95% versus 45.9%, p<0.001 respectivamente).

En cuanto a los parámetros pronósticos se-gún respuesta al tratamiento utilizando la res-puesta a Dexametasona y estudios de MO en el día 14 de tratamiento y al final de la Inducción, se obtuvieron diferencias estadísticamente sig-

nificativas a favor de los pacientes con LLA pro B respecto a los pacientes con LLA B común en cuanto a respuesta a Dexametasona (70.7% versus 55%, p=0.03), de los pacientes con LLA B común respecto a los pacientes con LLA de células T en cuanto a no respuesta a Dexameta-sona (11.1% versus 21.7%, p=0.02), los pacientes con LLA pro B común tuvieron un mayor por-centaje de estudios de MO con menos de 5% de blastos en el día 14 de tratamiento, respecto a los pacientes con LLA B común (73.6% versus 56.8%, p=0.02), y los pacientes con LLA B co-mún tuvieron un mayor porcentaje de estudios de MO al final de la inducción con menos de 5% de blastos respecto a los pacientes con otros grupos celulares (B común 71.6% versus pro B 66.7%, p=0.5; B común 71.6% versus pro B 57.1%, p=0.3; B común 71.6% versus células T 56.9%, p=0.04).

En el análisis de sobrevida los pacientes con LLA B común tuvieron tasas de sobrevida de 63%, 54.6% y 50.4% a los 3, 5 y 8 años respec-tivamente. Los pacientes con LLA de células T tuvieron tasas de sobrevida de 43.2% a los 3, 5 y 8 años respectivamente. Los pacientes con LLA pre B tuvieron tasas de sobrevida de 48.6% en los mismo cortes de tiempo y los pacientes con LLA pro B tuvieron tasas de sobrevida de 59.5%, 54.7% y 47.4% a los 3, 5 y 8 años respec-tivamente. En el análisis comparativo de tasas de sobrevida (cuadro 1) entre los pacientes con LLA B común respecto a los otros grupos ce-lulares solo se encontró diferencia estadística-mente significativa entre los pacientes con LLA B común y los pacientes con LLA de células T (p=0.006 en tasa de sobrevida global).

El 30.5% de los pacientes con LLA B común tuvieron algún tipo de recaída, versus el 37.5% de pacientes con LLA pre B (p=0.75), el 32.7% en los pacientes con LLA pro B (p=0.84) y el 43.3% en los pacientes con LLA de células T (p=0.06). estadísticas resumen a 3, 5, 8 años

Riesgo Tiempo Sobrevida Desviación Muertes Casos acumulada estándar acumuladas con seguimientoBajo 36 meses 0.798 0.031 34 99 60 meses 0.754 0.037 38 45 96 meses 0.701 0.051 40 6Intermedio 36 meses 0.676 0.043 39 62 60 meses 0.602 0.048 45 33 96 meses 0.580 0.051 46 8Alto 36 meses 0.486 0.028 176 127 60 meses 0.406 0.029 193 59 96 meses 0.360 0.035 197 5

Citometría Tiempo Sobrevida Desviaciónde flujo acumulada estándarB común 36 meses 0.630 0.022 60 meses 0.546 0.025 96 meses 0.504 0.029Células T 36 meses 0.432 0.070 60 meses 0.432 0.070 96 meses 0.432 0.070Pre B 36 meses 0.486 0.128 60 meses 0.486 0.128 96 meses 0.486 0.128Pro B 36 meses 0.595 0.067 60 meses 0.547 0.070 96 meses 0.474 0.079

Tabla 1. Características basales

DIsCusIÓnNuestra población de niños con LLA tiene una edad promedio (6.6 años) mayor a lo reportado en países desarrollados, que va de 2-5 años como término general,(1,3) la distribución de edades en

LLA n = 729Edad < 1 año 12 (1.6%) 1 – 9 años 519 (71.2%) ≥ 10 años 198 (27.2%)Sexo Femenino 329 (45.1%) Masculino 400 (54.9%)Visceromegalia ≥ 5cm 74.9%Leucocitos < 50,000 539 (73.9%) ≥ 50,000 190 (26.1%) Subtipo FAB L1 530 (80.2%) L2 131 (19.8%)Riesgo Bajo 210 (28.8%) Intermedio 134 (18.4%) Alto 385 (52.8%)Citometría B común 595 (81.6%)de flujo Pro B 58 (8.0%) Pre B 16 (2.2%) Células T 60 (8.2%)

Tiempo de sobrevida

Cuadro 1. sobrevida comparativa según tipos de riesgo.

26-27

los 3 grupos descritos es similar la distribución reportada por diversos grupos, al igual que la distribución por género.(1,3-8)

Cabe notar que el mayor número de pacien-tes vienen de provincias del país, de ahí la nece-sidad de descentralización de la institución.

El mayor porcentaje de pacientes pertene-ce al grupo catalogado como alto riesgo según criterios del BFM (52.8%), este dato contrasta notoriamente con lo presentado a nivel interna-cional, en los cuales los pacientes catalogados como alto riesgo no sobrepasan el 25% del total como promedio.

Este elevado número de pacientes de alto riesgo se refleja en las menores tasas de sobrevi-da de nuestros pacientes.

Dentro de las explicaciones que se pueden plantear respecto a nuestro alto número de pa-cientes de alto riesgo, tenemos al diagnóstico tardío de la enfermedad, reflejado en mayor nú-mero de pacientes con cifras altas de leucocitos (nuestro promedio de GB en el grupo total llega a 120,403) y alto porcentaje de pacientes con visceromegalia importante (74.9%), producto de una evolución natural de la enfermedad. Otras explicaciones pueden deberse a características propias de la enfermedad, que puede debutar con un comportamiento mas agresivo, debido a factores no elucidados (¿genéticos?).

Debido a que no se cuentan con las técnicas adecuadas para determinar todas las alteracio-nes genéticas que tienen importancia pronósti-ca en pacientes con LLA, no podemos determi-nar si esta frecuencia de pacientes de alto riesgo se debe a un mayor número de pacientes que presentan alteraciones cromosómicas de mal pronóstico.

En la distribución de pacientes por grupos celulares tenemos un alto porcentaje de pacien-tes con LLA B común (81.6%), y un menor nú-mero de pacientes con LLA de células T (8.2%) respecto a los reportados internacionalmen-te.(5,6,7,8,9,12)

Dentro de las variables pronósticas desfavo-rables aún guardan vigencia la edad (mayores de 10 años y menores de 1 año con peor pronós-tico), el sexo (los varones con peor pronóstico) y la cifra de GB (recuentos >50,000/mm3 con peor pronóstico).

Analizando las diferencias entre las caracte-rísticas clínico-laboratoriales entre los pacientes de los diferentes linajes celulares, se evidencia que dentro de los pacientes con LLA B los ma-yores porcentajes corresponden a parámetros de pronóstico favorable: grupo etáreo de 1-9 años, sexo femenino, leucocitos <50,000/mm3, grupo de riesgo bajo e intermedio). Además en este grupo hay mayores porcentajes de pacientes con parámetros de buena respuesta al tratamiento. Todos estos datos de pronóstico favorable se tra-ducen en mayores tasas de sobrevida respecto a los otros grupos celulares.

temprana como en forma tardía.Por todo lo antes descrito vemos la importan-

cia pronóstica de las diferentes estirpes celulares diagnosticadas a través del inmunofenotipo, re-flejadas tanto en las características clínico-la-boratoriales basales que presentan como en los parámetros de respuesta a tratamiento y por tanto en las curvas de sobrevida, haciendo ver la necesidad de adecuar los tratamientos a las mis-mas: esquemas diferentes para estirpe celular T, intensificación de tratamiento, adecuar trata-mientos según respuesta al mismo, etcétera.

COnCLusIOnesl El mayor número de pacientes con LLA en nuestra población pediátrica está comprendido en el grupo con LLA B común (81.6%).l Nuestra casuística cuenta con un alto porcen-taje de pacientes catalogados como grupo de alto riesgo (52.8%).l Los pacientes con LLA B común constituyen un grupo con características clínico-laborato-riales y parámetros de respuesta al tratamiento favorables, respecto a los otros grupos celulares reflejándose esto en mejores tasas de sobrevida.l Los pacientes con LLA de células T constitu-yen un grupo con características clínico-labora-toriales y parámetros de respuesta al tratamien-to desfavorables, reflejándose en sus menores tasas de sobrevida.

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En contraparte los pacientes con LLA de célu-las T agrupan a un mayor porcentaje de varones, un mayor grupo de mayores de 10 años y un pro-medio de GB de 221,231/mm3 respecto a los pa-cientes con LLA B común. Además tenemos que los pacientes con LLA de células T tienen mayo-res tasas de compromiso visceral y extramedular. Tomando en cuenta los parámetros de respuesta al tratamiento los pacientes con LLA de células T tienen mayores porcentajes de no respuesta a Dexametasona y menor porcentaje de pacientes con estudios de MO con <5% de blastos al final de la inducción, respecto a los pacientes con LLA B común. Todos estos datos se traducen en ma-yores tasas de recaídas y en menores tasas de so-brevida en dichos pacientes. Nuestros protocolos de tratamiento no hacen la diferenciación entre ambas estirpes celulares para cuestiones de dife-rentes esquemas de tratamiento. Además, no in-tensificamos el tratamiento en los pacientes con parámetros de mala respuesta al tratamiento. Obviamente, esto hace que los pacientes con LLA de células T sean un grupo de mal pronóstico en nuestra casuística, a diferencia de reportes en países desarrollados.(4,5,8,9,14) Terapias más inten-sas o con esquemas de tratamiento diferentes en pacientes con LLA de células T han demostrado mejorar notablemente sus tasas de curación,(4,15,16) perdiendo así su condición de variable de mal pro-nóstico en dichos protocolos de tratamiento.

Los pacientes con LLA pro B en nuestra ca-suística agrupan porcentualmente a mayor nú-mero de pacientes menores de 1 año, respecto a otros grupos de pacientes, tal como lo reportado en la bibliografía, además muestra las caracte-rísticas propias de los pacientes con LLA de esta estirpe celular: alta tasa de compromiso visce-ral (60.3%), alta tasa de pacientes de alto riesgo (75.9%) y elevada cifra de leucocitos al diagnós-tico (120,403 leucocitos como promedio). Este grupo de pacientes es reportado en la literatura mundial como un grupo de pronóstico desfavo-rable, asociado a una condición genética como es la translocación 4;11.(1,3,10) En el análisis de so-brevida no se encontraron diferencias estadís-ticamente significativas entre este grupo y los pacientes con LLA B común, con la observación de que la población con LLA pro B es pequeña.

Analizando las curvas de sobrevida de los diversos grupos celulares se evidencia que los pacientes con LLA de células T tienen su mayor número de recaídas en los primeros 36 meses del diagnóstico (recaídas tempranas de peor pronóstico), cuando se encuentran aún en tra-tamiento, esto refleja el perfil de resistencia que adquiere este grupo celular a las terapias con-vencionales y de ahí la importancia de un tra-tamiento diferente para ellos. De forma similar ocurre para pacientes con LLA pre B.

Los pacientes con LLA B común y aquellos con LLA pre B muestran en las curvas de so-brevida que presentan recaídas tanto en forma

28-29

En murinos, el CD25 es un buen marcador de Treg pero en humanos no lo es tanto. El fac-tor de transcripción Foxp3 ha sido identificado como una marcador altamente sensible para Treg. Las características de las células Treg CD4+CD25+Foxp3+ en su estado anérgico con habilidad para activamente inhibir células T CD4+CD25neg, células T CD8+, células dendriti-cas, células NK y NKT, y células B de manera directa (célula-célula).

Fenotípicamente las células Treg son carac-terizadas por ser células T memoria aunque al-gunos reportes mencionan que existirían célu-las Treg vírgenes. Los marcadores de superficie de estas células son el CTLA-4 y la proteína relacionada al receptor de Factor de Necrosis Tumoral. Además la interleucina 10 (IL-10) y el Factor de Crecimiento Transformante Beta (TGF-ß) que pueden ser de importancia funcio-nal para las células Treg in vivo, particularmen-te en el contexto de enfermedad.

La investigación actual está dirigida a esta-blecer el rol de las células Treg en enferme-dades autoinmunes, infecciosas, trasplante y cáncer.

CÉLuLAs TReG en TumORes sÓLIDOsWoo y colaboradores fueron los primeros en re-portar células T CD4+CD25+ en cáncer de pul-món y cáncer de ovario. Las células Treg secre-taban TGFß , sugiriendo la relación entre Treg y la disfunción inmune en cáncer. Las células Treg inducen una potente inhibición de la proli-feración de las células T.

Estudios posteriores demuestran la presen-cia de células Treg no solo en el microambien-te tumoral de pacientes con cáncer de mama y páncreas sino en la sangre periférica, sugi-riendo que el incremento de células Treg, es un fenómeno sistémico. La frecuencia elevada de células Treg parece ser común en los tumores sólidos y será dependiente del estadio de la en-fermedad y se correlaciona directamente con la sobrevida.

En melanoma, el incremento de las células Treg fue asociado a niveles altos de H-ferritina la cual dirige la activación de células Treg pro-ductoras de IL-10 como mecanismo potencial de inducción de Treg en pacientes con cáncer.

La expresión de mRNA para Foxp3 se en-cuentra incrementado en células Treg en mela-noma. En pacientes con neoplasias gastrointes-tinales, el relativo incremento de células Treg explica la reducción de células T CD4+CD25-.

En cáncer gástrico, las células Treg se asocian a pobre pronóstico y corta sobrevida. Después de la cirugía primaria con intención curativa, las células Treg se redujeron significativamen-te. Sin embargo, las células Treg se incrementa en pacientes con recaída después de la resección tumoral primaria. Curiel et al. demostró que las células Treg suprimen la inmunidad de cé-

lulas T en cáncer de ovario, contribuyen al cre-cimiento tumoral y su acumulación durante la progresión de la enfermedad.

En pacientes con carcinoma escamoso de ca-beza y cuello, hepato-carcinoma, cáncer de pul-món , cáncer de cérvix y cáncer de mama, existe un significativo incremento de células Treg . Se encuentran incrementadas en sangre periférica y en el microambiente tumoral.

En Glioblastoma multiforme (GBM) una forma agresiva de glioma maligno se secretan factores inhibitorios de células T como IL-10 y TGF-beta. Se ha identificado que las células Treg infiltran GBM y que el microambiente pa-rece ser particularmente propicio para el desa-rrollo de la subpoblación Tr1.

CÉLuLAs TReG en neOPLAsIAs HemATOLÓGICAsMarshall et al demostró que subpoblaciones Tr1 secretoras de IL-10 y células Treg CD4+CD25+ infiltran el microambiente tumoral y sangre periférica en linfoma de Hodgkin. La baja fre-cuencia de células Foxp3+ y alta prevalencia de células T citotóxicas se correlacionan con pobre sobrevida en esta entidad.

En linfoma folicular al igual que en linfoma de Hodgkin, se ha correlacionado una relación inversa entre frecuencia de expresión de células Treg y sobrevida. El mecanismo al parecer sería que la actividad Treg inhibiría el microambien-te tumoral (linfocitos B, etcétera) que es funda-mental en desarrollo y progresión tumoral tan-to del Linfoma folicular como de la enfermedad de Hodgkin.

En leucemia linfocítica crónica (LLC), el in-cremento de las células Treg se ha correlaciona-do con estadios avanzados de la enfermedad. La expresión incrementada de CTLA-4 en células Treg en pacientes con LLC se correlaciona con Rai avanzado, citogenética desfavorable y status no mutado de la IgVH. El análogo de nucleósi-do fludarabina puede reducir e incluso suprimir la función de las células Treg como resultado de una inducción preferencial de apoptosis sobre Treg. (Figura 2).

El Linfoma/Leucemia T del adulto (ATLL) es una entidad altamente agresiva asociada a una profunda disfunción inmunológica con pobre pronóstico. ATLL adopta el fenotipo Treg CD25+Foxp3+. Recientemente se demos-tró que el origen celular de esta entidad, es la célula Treg. Nuestro grupo mostró que Foxp3 es expresado en células ATLL pero sin exclusividad pues otros linfomas de células T lo pueden expresar. Las células tumorales y macrófagos promotores tumorales producen la quimiocina CCL22, la cual media el tráfi-co de células Treg vía CCR4. El uso de anti-cuerpos monoclonales contra CCR4 en ATLL probablemente provea una inmunidad anti-tumoral.

HOSPITAL NACIONAL “EDGARDO REBAGLIATI MARTINS” l ESSALUDDEPARTAMENTO DE ONCO-HEMATOLOGÍA-RADIOTERAPIA

ResumenLas células T reguladoras (Treg) constituyen una subpoblación de células T implicadas en el mantenimiento de la tolerancia a antígenos propios.Treg expresa CD25 , Foxp3 y CTLA-4, induciendo inhibición de la actividad de la célula T directamente o mediada por citocinas inhibitorias como el Factor Transformante Beta o la interleucina 10. Su repercusión no sólo es a nivel del microambiente tumoral sino a nivel sistémico. En tumores sólidos y algunos tumores hematológicos está documentado su valor pronóstico desfavorable asociado generalmente al estadio de la enfermedad.Las células IDO+ y las células mieloides supresoras (CMS) producen inmunosupresión en parte por inducción de actividad Treg. La depleción de Treg por anticuerpos monoclonales y/o drogas selectivas constituye en una estrategia terapéutica prometedora la cual mejora la erradicación tumoral en modelos animales. Además la eliminación y/o inactivación funcional de Treg podrían potenciar la actividad de vacunas antitumorales.Esta revisión muestra el rol fundamental de Treg en cáncer y las nuevas posibilidades terapéuticas mediante su manipulación.Keywords: Regulatory T cell, cancer tolerance, IDO, suppressor myeloidcell .

AUTORES: DR. BRADY BeLTRÁn-GÁRATe.DePARTAmenTO De OnCO-HemATOLOGÍA-RADIOTeRAPIA, HOsPITAL nACIOnAL eDGARDO ReBAGLIATI mARTIns, essALuD.

DR. AnTOnIO CARRAsCO-YALÁn.HeAD OF OnCOLOGY, LATIn AmeRICA AnD CAnADA meDICAL AFFAIRs, BAYeR sCHeRInG PHARmA; mÉXICO.

CÉLuLAs T ReGuLATORIAs en CÁnCeR: ¿CÓmO LAs neOPLAsIAs mALIGnAs TORnAn AnÉRGICA nuesTRA InmunIDAD?

InTRODuCCIÓnEl término de células “supresoras” fue acuñado por Gershon y Kondo en 1971 cuando transfe-rían tolerancia antígeno-específica en animales. El concepto de supresión de células T cayó en desuso hasta fines de los años 80 por los resulta-dos conflictivos encontrados. Sin embargo, re-portes en murinos sobre células T que suprimen la respuesta inmune antitumoral y la identifica-ción clonas de células T CD4+ que suprimen las respuestas inmunes antitumorales citotóxicas autólogas sugirieron que existían mecanismos “in vivo” que suprimen la respuesta celular diri-gida contra el tumor.

Sakaguchi y colaboradores acuñaron el tér-mino de células T “reguladoras” (Treg) al iden-tificar una clona de células T CD4+CD25+ que previenen los fenómenos de autoinmunidad en modelos murinos. Posteriormente, aparecen significativos avances en la biología de las Treg que incluyen: células T CD4+CD25+ que gene-ran células Treg inducidas como, por ejemplo, las células Tr1 y TH3; como también que las células Treg se desarrollan en la periferia por conversión de las células T CD4+CD25neg. Estas diferentes poblaciones con función reguladora coexisten y participan en la inmunosupresión.

FIGuRA 1: Células Treg

ImPACTO De LA VACunAs AnTITumORALesEn una revisión de 440 individuos con cáncer metastásico tratados con péptidos o vacunas vi-rales, la respuesta global fue de 2.6% de los ca-sos. En pacientes con melanoma metastático, la vacunación con péptidos o células dendríticas, inicialmente expanden células CD8+ con acti-vidad lítica y subsecuentemente se incremen-tan la células Treg. La inducción no deseada de células Treg después de la vacunación refleja un mecanismo regulatorio inherente en res-puesta a células de actividad citotóxica (CTL), lo que representa un problema fundamental en la inmunoterapia antitumoral. Basados en este concepto, la eliminación in vivo de células Treg conferiría un potencial terapéutico importante a las vacunas antitumorales.

Los efectos benéficos de la depleción CD25 en la inmunidad inducida por vacunas son ob-servadas rápidamente después de la adminis-tración de anticuerpos anti-CD25 (Figura 2).

In vivo la depleción de células Treg en el día 1, después de la vacunación con células dendrí-ticas en ratones con melanoma, incrementa la habilidad de la vacuna y mejora la habilidad de supervivencia del ratón y prolonga la respuesta antitumoral.

En este campo, la eliminación selectiva de cé-lulas Treg por ONTAK, una proteína de fusión recombinante dirigida contra CD25 mejora la potencia inmunoestimuladora de las vacunas de células dendríticas transfectadas con RNA y mejora in vitro las respuestas CTL en pacientes con cáncer renal metastático.

IDO Y LA InDuCCIÓn De TReG en CÁnCeRIDO es una enzima citosólica codificada por el gen INDO, que regula la respuesta inmu-ne como resultado del consumo de triptófano. En un reciente estudio en linfomas, cáncer de próstata, colon, cérvix y páncreas fueron en-contrados una alta proporción de células IDO reactivas.

Las células IDO+ pueden ser detectadas en ganglios centinela de pacientes con melanoma y correlaciona con un curso clínico pobre a largo plazo. En cáncer de ovario seroso, los patrones difuso y focal de expresión de IDO correlacio-nan con quimioresistencia y pobre sobrevida comparado con un patrón negativo, posicio-nando la reactividad a IDO como un parámetro esencial en el pronóstico.

La expresión de IDO es alta en aproxima-damente el 40% de cánceres colorrectales y co-rrelaciona de manera inversa con el número de TIL (Linfocitos intratumorales), sugiriendo una limitación de la respuesta antitumoral mediada por IDO. La inhibición de IDO bloquea las cé-lulas T por efecto directo, alterando la función de las células presentadoras de antígenos (CPA) y la generación de células Treg. (Figura 2).

FIGuRA 2: Inhibición de Treg

CÉLuLAs mIeLOIDes suPResORAs (Cms) e InDuCCIÓn De TReG en CÁnCeRCMS incluyen macrófagos, granulocitos, célu-las dendríticas y otras células mieloides en esta-dios tempranos de diferenciación. En humanos, CMS han sido descritos en carcinoma células es-camosas, cáncer de pulmón y cáncer de mama. Los factores solubles derivados del tumor que incluyen IL-10, G-CSF, VEGF y GM-CSF, po-drían inducir el reclutamiento de CMS. Varios mecanismos de supresión inmune por CMS se han identificado: modulación del metabolismo de L-arginina, la expresión la sintetasa induci-ble de óxido nítrico y la diferenciación de células Treg.

Las estrategias para revertir la inmunosu-presión inducida por CMS se consideran las si-guientes: depleción de CMS mediada por anti-cuerpos, inducción de maduración e inhibición farmacológica de las vías empleadas por CMS.

COnCLusIOnes Y PeRsPeCTIVAs FuTuRAsLa abundante evidencia sugiere que la célu-las Treg interfieren con la respuestas inmune antitumoral. La depleción y/o inhibición de la función de las células Treg puede representar el inicio de una nueva era en el desarrollo de la inmunoterapia.

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32-33

34-35

Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona y Bleomicina (MACOP-B), generalmente reco-mendado para Linfoma Intestinal de alto gra-do en estudios retrospectivos.(9, 12, 13,17-18,19)

Sin embargo, la tasa de pacientes que reci-ben tratamiento con quimioterapia varía enor-memente en estudios iniciales.(1,2,15,20) Se obser-van altas tasas de recaída y pobre respuesta a quimioterapia, debido al tiempo de sobrevida corto en comparación con tiempo de sobrevida en pacientes con Linfoma Gástrico.(2,15,21)

Radioterapia para estadios tempranos de Linfoma Intestinal es recomendada en 2 estu-dios tempranos (22,23), pero su eficacia es contro-versial.

PACIenTes Y mÉTODOs

PacientesSe revisaron las historias clínicas de 84 pacien-tes con diagnóstico de Linfoma Primario Intes-tinal, durante el periodo de 1998 al 2005 en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplási-cas. El diagnóstico histológico fue confirmado con la revisión de ésta en el Departamento de Patología de la Institución.

En los datos revisados se incluyó: caracte-rísticas clínicas, status performance, exámenes hematológicos, bioquímicos, complicaciones clínicas como perforación, obstrucción, toxici-dad post tratamientos recibidos.

TratamientoDespués de la cirugía inicial, los pacientes fue-ron manejados con observación, quimioterapia, radioterapia o terapia combinada, de acuerdo a la edad, status performance, estadio clínico e histología. El régimen de quimioterapia em-pleado fue CHOP (Ciclofosfamida 750mg/m2, Doxorubicina 50mg/m2, Vincristina 1.4mg/m2 día 1 y Prednisona 100mg/m2 día 1 a 5) admi-nistrado cada 3 semanas.

estadiaje y respuesta al tratamientoEstadiaje fue hecho de acuerdo a la clasificación de Lugano. Estadio I incluye pacientes con lin-foma confinado a tracto gastrointestinal como lugar primario o múltiple, lesiones no continuas en diferentes lugares gastrointestinales diag-nosticados simultáneamente. Estadio II lin-foma con extensión a cavidad abdominal, que involucra nódulos linfáticos locales (estadio II1) o distantes (celiaco o retroperitoneal) (estadio II2) o penetra dentro de la serosa de los órganos adyacentes involucrados, perforación/peritoni-tis (estadio IIE). Finalmente estadio IV pacien-tes con diseminación extranodal o compromiso nodal supradiafragmático.

La respuesta al tratamiento fue clasificada dentro de las categorías que definen respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad esta-ble y progresión de enfermedad.

Análisis estadísticoLa frecuencia de los datos fue comparada con el Test de Chi cuadrado. Las tasas de sobrevida fueron calculadas de acuerdo con el método de Kaplan-Meier.

ResuLTADOs

Características de pacientes84 pacientes fueron evaluados. 75 fueron cla-sificados como DLCL, 5 como L. Malt, 3 como L. Folicular y una paciente como L.Burkitt. Las características antes del tratamiento se hallan descritas en la tabla 1: edad media, sexo, status performance ECOG, estadio clínico, LDH ele-vada e hipoalbúmina.

Tabla 1. Características clínicas

Características Nº pacientes Nº pacientes evaluados (%)Edad (años) 84 Media 48Rango 16 - 81Sexo, F/M 84 36/48ECOG-PS 83 43(51.8)mayor 2Estadio Lugano 81 58(71.6)mayor II2LDH elevada 80 25(31.3)Hipoalbúmina 77 52(67.5)

La mayoría de las pacientes fueron diagnosti-cadas por laparotomía (N=55). El sitio de origen del Linfoma Primario Intestinal se representa en la tabla 2. El lugar más frecuente involucrado fue la región ileocecal, definida cono Ileo termi-nal, ciego, apéndice y la parte superior de colon ascendente (n=30), intestino delgado (n=17) y duodeno (n=19).

Tabla 2. sitios de origen de Linfoma Primario Intestinal (n=84)

Lugar primario Nº pacientes (%)Intestino delgado 17(20.2)Región Ileocecal 30(35.7)Lugares múltiples 7(8.3)Otros sitios Duodeno 19(22.6)Colon 11(13.1)

Los síntomas al momento del diagnóstico se presentan en la tabla 3. El síntoma más fre-cuente fue dolor abdominal (75%), pérdida de peso (71.4%), náuseas y vómitos (28.5%). Obs-trucción se presentó en 17.8% y perforación en 11.9% de los pacientes con Linfoma Primario Intestinal.

INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS“DR. EDUARDO CÁCERES GRAzIANI”DEPARTAMENTO DE MEDICINA ONCOLÓGICA

AUTORES: DR. H. GÓmeZ.DRA. m. OLIVeRA. DR. L. mAs.DR. C. BARRIOnueVO. DRA. s. neCIOsuP.DePARTAmenTO De meDICInA OnCOLÓGICA DeL InsTITuTO nACIOnAL enFeRmeDADes neOPLÁsICAs(Inen).

LInFOmA nO HODGKIn PRImARIO InTesTInAL: CARACTeRÍsTICAsOBJeTIVODescribir las características clínicas, complica-ciones, tratamiento y respuesta de los pacientes con Linfoma Primario Intestinal.

PACIenTes Y mÉTODOsSe revisaron 84 historias clínicas de pacientes con Linfoma Primario Intestinal diagnosti-cados de 1998 a 2005 en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas. Los pacientes fueron estadiados de acuerdo a la clasificación Lugano y, recibieron tratamiento con quimiote-rapia con el régimen CHOP.

Para el análisis de relación de los datos se usó el método Chi cuadrado y, las tasas de sobrevida se analizaron con el método Kaplan-Meier.

ResuLTADOsLa edad promedio fue 48 años, con discreta predominancia del sexo masculino (57.1%). 84 pacientes con Linfoma Primario Intestinal fue-ron de células B (75, DLBCL; 5, L. Malt; 3, L. Folicular; y un paciente con L. Burkitt).

23 pacientes con EC I a II1 y 58 pacientes con EC II2 a IV. Entre los síntomas más frecuentes: dolor abdominal se presentó en 75%; pérdida de peso, 71.4%; y náuseas y vómitos en 28.5%. Los regimenes de terapia recibidos fueron: monote-rapia en 29 pacientes, terapia combinada en 53, y dos pacientes no recibieron ningún tratamien-to falleciendo.

La sobrevida global fue 38% a 5 años y la so-brevida libre de enfermedad 35% a 5 años. La sobrevida de acuerdo a régimen de tratamiento fue: cirugía sola 7.7% a 20 meses, quimiotera-pia sola 35% a 40 meses, y cirugía más quimio-terapia 43.6% a 60 meses.

Un análisis univariado mostró que la edad (p=0,0107), status perfomance (p=0,004), esta-dio clínico (p=0,147), DHL (p=0,016), albúmi-na (p=0,000) y tratamiento (p=0,000) tienen significancia estadística.

InTRODuCCIÓnEl Linfoma Gastrointestinal Primario constitu-ye de 5% a 10% de los tumores gastrointestina-les.(1,2)

20 a 30% de los Linfomas Gastrointestina-les, o aproximadamente 5% de los Linfomas No Hodgkin periféricos, en general se localizan pri-mariamente en el intestino y difieren del Linfo-

ma Gástrico en características clínicas, patolo-gía, tratamiento y pronóstico.(1,2)

Dos grandes estudios retrospectivos(1,2) in-dican la presencia de Linfoma Intestinal en 60% a 80% de tipo células B en población del Este, siendo el Linfoma de Células B Grande Difuso (DLBCL) la mayoría, que se localiza en intestino delgado y especialmente en la re-gión ileocecal, además de Linfoma Intestinal de células marginales, manto, centro folicu-lar los cuales son de localización colónica y se observan en forma más rara.(2,3) Un reciente estudio japonés también observó que la ma-yoría de las lesiones son de origen de células B(24), Linfomas Folicular, Manto y Marginal son cerca de 30% de casos , Burkitt 1 a 2% de los casos.

Los factores que determinan el patrón pre-ferencial de diseminación del linfoma y la re-ceptividad de ciertos tejidos u órganos para el crecimiento metastático son desconocidos. Así, se han asociado los Linfomas de células B con varios síndromes autoinmunes e inmunodefi-cientes, como también se reportó su relación con la enfermedad inflamatoria intestinal y post transplante de órganos.(4-7)

El cuadro clínico varía desde malestar ab-dominal, náuseas, diarrea, dolor abdominal a obstrucción y perforación. Por que la presen-cia de estos síntomas no es específica, muchos pacientes requieren laparotomía para el diag-nóstico y tiene resección de las lesiones al diag-nóstico.

Estudios empíricos en el tratamiento de Lin-foma Intestinal consisten en resección quirúr-gica de la masa tumoral principal seguida de quimioterapia o radioterapia (o ambas).

Dada la dificultad de establecer el diagnós-tico y la alta frecuencia de complicaciones ini-ciales, el tumor principal es quirúrgicamente resecado en la mayoría de los pacientes con Linfoma Intestinal.(1, 2, 8, 9,10-13)

Sin embargo, la eficacia de este procedimien-to no es conocido y resultados de estudios de Linfoma Gástrico son controversiales en rela-ción a beneficio de resección.(4, 14, 15,16)

Los regímenes de quimioterapia post ciru-gía en Linfoma Intestinal incluyen Ciclofosfa-mida, Doxorubicina, Vincristina y Prednisona (CHOP); Ciclofosfamida, Vincristina y Pred-nisona (CVP) o Metotrexate, Doxorubicina,

36-37

Tabla 3. síntomas al diagnóstico de 84 pacientes con Linfoma Primario Intestinal

Síntomas Nº pacientes (%)Dolor abdominal 63(75)Pérdida de peso 60(71.4)Nauseas y vómitos 24(28.5)Diarrea 18(21.4)Síntomas B 8(9.5)(fiebre, diaforesis)Hemorragia 8(9.5)Estreñimiento 8(9.5)Rectorragia 6(7.2)Obstrucción 15(17.8)Perforación 10(11.9)

Tratamiento2 pacientes con diagnóstico de Linfoma Prima-rio Intestinal no recibieron ningún tratamiento debido al pobre status performance y complica-ción de la enfermedad, y fallecieron.

El tratamiento de los 82 pacientes con Linfo-ma Primario Intestinal se muestra en la tabla 4.

Tabla 4. Primer tratamiento de 82 pacientes con Linfoma Primario Intestinal

Tratamiento Nº pacientes (%)Monoterapia 29(35.3)Quimioterapia 17(20.7)Cirugía 12(14.6)Radioterapia 0(0)Terapia Combinada 53(64.6)Cirugía-Quimioterapia 48(58.6)Quimioterapia-Radioterapia 3(3.6)Cirugía-Quimioterapia 2(2.4)-RadioterapiaCirugía-Radioterapia 0(0)

28 casos tuvieron cirugía de emergencia, mientras que 35 casos tuvieron laparotomía electiva. 70 pacientes con Linfoma Primario Intestinal recibieron tratamiento con quimio-terapia, de los que 50 pacientes recibieron tra-tamiento con quimioterapia posterior a la ciru-gía. El régimen de quimioterapia recibido fue CHOP, con una media de número de cursos de quimioterapia de 6 cursos, cada 3 semanas.

Respuesta28 pacientes (34.1%) con Linfoma Primario In-testinal alcanzaron repuesta completa, y 16 pa-cientes (19.5%) tuvieron respuesta parcial.

29 pacientes (35.4%) del total de los 82 pacien-tes con Linfoma Primario Intestinal no fueron evaluables sus respuestas: 12 pacientes fueron so-metidas sólo a cirugía, y fallecieron posteriormente y 17 pacientes presentaron muerte temprana, fue-ron sometidas a cirugía y/o recibieron tratamiento con quimioterapia hasta 3 cursos y fallecieron por sepsis post cirugía/post quimioterapia o solicitaron alta voluntaria no continuando con el tratamiento.

sobrevida GlobalSe reportó 48 (57.1%) pacientes fallecidos: 19 pacientes fallecieron por sepsis desarrollado posterior a la cirugía y/o quimioterapia, 10 fa-llecieron por la enfermedad, en 15 pacientes se desconoce la causa de muerte, 3 solicitaron alta voluntaria y fallecieron posteriormente y un pa-ciente falleció por problema cardiaco.

La sobrevida global a 5 años para pacientes con Linfoma Primario Intestinal fue 38.09%.

sobrevida libre de enfermedadLa sobrevida libre de enfermedad para las pa-cientes con Linfoma Primario Intestinal fue de 35.71%.

Factores pronósticosEl análisis univariado incluyó: edad, en el cual los pacientes mayores de 60 años mostraron SLE de 29% a 5 años (p=0,017), estatus perfor-mance ECOG mayor de 2 con SLE a 5 años de 37.5% (p=0,004), estadio clínico mayor de II2 30,8% (p=0,147), DHL elevada 23,8% (p=0,016) e hipoalbuminemia 16,7% (p=0,000).

El análisis del tratamiento recibido muestra que pacientes que solo se sometieron a cirugía al-canzaron una SO de 7,7% a 20 meses, pacientes que solo recibieron quimioterapia SO de 35% a 40 meses y las pacientes que fueron sometidas prime-ro a cirugía continuando con quimioterapia alcan-zaron una SO de 43.6% a 60 meses. (p=0,000).

ToxicidadMorbilidad quirúrgica incluyó perforación de anastamosis, obstrucción, rectorragia, infec-ción de herida operatoria, trombosis y sepsis.

La toxicidad de las pacientes que recibieron quimioterapia incluyó toxicidad hematológica, con leucopenia en 33 pacientes y no hematoló-gica: náuseas, vómitos, diarreas, estreñimiento y neuropatía.

DIsCusIÓnLas características clínicas y diagnósticas de

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este reporte son similares a aquellos reportados en otros estudio (Herrman et al 1980; Dragosics et al 1985; Azab et al 1989; Moston et al 1993; D’Amore et al 1994; Zinzani et al 1997; Ibrahim et al 2001; Koch et al 2001).

El 70% de los pacientes presentó dolor ab-dominal y pérdida de peso, que no se incluyó dentro de los síntomas B (fiebre y diaforesis) por ser parte del cuadro clínico; náuseas y vómitos se presentaron en un tercio de las pacientes. El diagnóstico mayormente se obtuvo por Lapa-rotomía como los reportados (Dragosics et al 1995, Ibrahim et al 2001).

La región Ileocecal fue la más frecuente-mente involucrada que duodeno, colon y recto, como los reportados en otros estudios.

En el análisis de los factores de riesgo de MIPI se observó que la edad mayor de 60 años, estatus performance mayor de 2, estadio clínico según la clasificación de Lugano mayor de II2, DHL elevado y compromiso extranodal presen-tan sobrevida libre de enfermedad a 5 años me-nor de 38% (29; 37,5; 30,8; 23,8%) con una p estadísticamente significativa.

Así como se observó que el nivel de Albúmina influye en la sobrevida libre de enfermedad, así pacientes con Linfoma Primario Intestinal con cifras menores de 3,8 presentaron una sobrevi-da a 5 años de 16.7% (p=0,000).

El análisis del tratamiento presenta la res-puesta a las diferentes terapias, que varían de acuerdo a estos: pacientes sometidos solo a ci-rugía limitados por la edad avanzada o el pobre estatus performance del paciente alcanzaron una SO de 7.7% a 20 meses. Los mejores re-sultados se obtuvieron con cirugía seguida por quimioterapia con una SO de 43.6% a 5 años, como los observados en otros estudios aunque no con las tasas de OS reportados que muestras mayores tasas (D’Amore et al 1994; Gobbi et al 2000; Ibrahim et al 2001; Gospodarcwicz et al 1993). En este grupo es razonable adoptar ciru-gía cuando la resección del tumor es necesaria, seguida de tratamiento con quimioterapia que contenga Antraciclínicos.

PROGRAmADe ACTIVIDADesABRIL24 Cáncer de riñón avanzado, cuál es el nuevo estándar.MAYO 27 Cáncer de hígado: Nuevas alternativas.JUNIO26 Cáncer de próstata: Estado del arte.JULIO19 13er. Simposio Post-Asco 2008 “Avances en Oncología”.AGOSTO28 Cáncer colo-rectal: Estado del arte.SETIEMBRE25 Cáncer de pulmón: Neoadyuvancia.OCTUBRE8, 9, 10 y 11 VI Congreso Peruano de Oncología Médica, Arequipa.NOVIEMBRE27 Cáncer de mama: HER 2 +.