Riesgo vascular en el paciente con esteatosis hepática...
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Riesgo vascular en el
paciente con esteatosis
hepática: Implicaciones en
el entorno del trasplante
hepático.
Prof. Manuel Romero-Gómez UCM Digestive Diseases Intercentres
Hospital Virgen Macarena-Virgen del Rocío. Institute of Biomedicine of Seville, University of Seville, Sevilla, Spain.
Barcelona, 30 Octubre 2015
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Agenda
• Detección de esteatosis
• Factores de riesgo cardiovascular
• Riesgo cardiovascular:
– Mecanismos
– Esteatosis
– Esteatohepatitis
– Fibrosis
• Trasplante hepático
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Detección de esteatosis NAFLD
ULTRASONOGRAPHY
CAP*
H1-MRI
STEATOTEST
HSI
FLI
Hepatic Steatosis Index (HSI)
HSI=8*ALT/AST + IMC + 2 (if T2DM) + 2 (if female)
Fatty Liver Index (FLI)
FLI= 1/(1+e- (0.953*lnTG + 0.139*IMC+
0.718*lnGGT + 0.053* perim abdom – 15.745)*100))
Presence of Steatosis FLI > 60
No steatosis FLI < 30
Esteatosis (> 5%): Grade 0, 1, 2, 3.
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Factores de riesgo con asociación establecida
Factores de riesgo con asociación emergente
Condiciones asociadas
Obesidad Apnea obstructiva del sueño Hepatitis C
Diabetes tipo 2 Hipotiroidismo DILI
Dislipidemias Síndrome de ovario poliquístico Hemocromatosis
Síndrome metabólico Hipopituitarismo Enfermedad de Wilson
Edad Hipogonadismo Abetaliproteinemia
Género Resección pancreato-duodenal Enf. Weber-Christian
Variación genética en PNPLA3
Desnutrición severa y nutrición parenteral total
Antecedentes familiares Rápida pérdida de peso
Armstrong et al. Hepatology 2014
Factores de riesgo asociados a la presencia de esteatosis hepática
INSULIN RESISTANCE DIABETES OBESITY METABOLIC SYNDROME GUT: MICROBIOMA Endotoxemia Permeability Endogenous alcohol ADIPOSE TISSUE: Adipokines Insulin Resistance FFA MUSCLE: Brown fat (Irisin)
Esteatosis Esteatohepatitis
Fibrosis
NAFLD-NASH
Esteatosis asociada a hepatopatía
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T2DM HTN
Smoking LDL-c
----------- HDL-c
CVD Antecedents
Age
Gender
Obesity SAHOS
AF
Factores de riesgo cardiovascular
Factores lipídicos: LPA
ApoLP Triglicéridos
Factores no lipídicos: Resistencia a la Insulina
Proinflamatorios (hsPCR) Protrombóticos (FVII)
MAYORES
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End-points in cardiovascular diseases: looking for subclinical atherosclerosis markers
Carotid Intima Media Thickness
Calcium score Ankle-Arm Index
> 1mm Edad/100 + 0.2 mm
> 300 – 400 Unit
<0,9 or > 1,4
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2
1
Definición
HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO
ESTEATOSIS SIMPLE
ESTEATOHEPATITIS
CIRROSIS HEPATOCARCINOMA
4
Factores de riesgo
ENFERMEDAD ATEROSCLERÓTICA
SUPERVIVENCIA GLOBAL
3
Carga de enfermedad
Prevalencia
30% - adultos 10% - niños
TUMORES MALIGNOS
15%-20% 1%-4%
70-80%
20-30%
¿
≈ 80% - 10 años
Vilar et al. SEPD 2015
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Targher Yet al., Diabetes Care 2007 Targher Y et al., Diabetes Care 2005
Prevalence of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Its Association With
Cardiovascular Disease Among Type 2 Diabetic Patients Valpolicella Heart Diabetes Study based on US diagnosis
NAFLD
Non NAFLD
NAFLD increases the risk of incident nonfatal CVD events in 1.87 folds
It is independent of the risk conferred by traditional risk factors and
components of the metabolic syndrome
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VanWagner et al. Hepatology 2015;62:773
NAFLD & Subclinical Myocardial dysfunction
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Coronary alterations in NAFLD
317 pts who elective underwent coronary angiography and liver US in the same day
Factors associated with clinically relevant CAD
Mirbagheri et al Liver Int 2007
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Mariana Lazo et al. BMJ 2011;343:bmj.d6891
NAFLD & CV mortality
Non-alcoholic fatty liver disease was not associated with an increased risk of deaths from all causes, cardiovascular disease, cancer, or liver disease in a general population sample over an average of 14.5 years of follow-up
US Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III: 1988-94). Seguimiento de mortalidad hasta 2006. - 11 371 adultos 20-74a con determinación de esteatosis hepática.
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Pathogenetic mechanism for explaining atherogenesis in NALD
Targher G, et al. NEJM 2010.
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NAFLD AND CVD NAFLD contributes to CVD via atherosclerotic pathways
The inflamed liver and the atherosclerosis
Relationship between lipid ratios and histology severity
Alkhouri, et al. Dig Dis Sci 2010
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Fibrosis in Fatty Liver overproduces most CV risk factors
Targher G, et al. NEJM 2010.
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1,26
2,16
0,49
1,02
1,69
3,46
0,07
1,03
0 1 2 3 4
Overal survival
CVD
LD
Cancer
High NFS
Grey NFS
Low NFSp<0,0001
p<0,0001
p=ns
p=ns
Impact of NAFLD Fibrosis score on survival & CVD
Kim D et al. Hepatology. 2013.
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Ampuero et al. REED 2015;107:10-16
NAFLD (US) & subclinical atherosclerosis
NAFLD (Biopsy) & subclinical atherosclerosis
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Association between NAFLD & CAD
Ampuero et al. REED 2015;107:10-16
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Anstee Nat Rev Gastro 2013
NAFLD and incidence of major CVD events
HR ranging from 1.34 to 6.22 Risk more evident in male population
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TM6SF2 Variant Determines Liver Disease & CVD Risk
Dongiovanni et al, Hepatology 2015
Validates results of Holmen et al GWAS, showing that the TM6SF2 (E167, major allele) is associated with increased cholesterol and cardiovascular disease
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A potential master-regulator of Metabolic Syndrome outcome?
Modified from Kahali, Day, Anstee & Speliotes, Gastroenterology 2015
↑ Intrahepatic Fatty Acid Flux
Obesity T2DM &
Kozlitina et al, 2014 Liu et al, 2014 Dongiovani et al, 2015
Holmen et al, 2014 Dongiovanni et al, 2015
Zhou et al, 2015
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Early mortality after liver transplantation: High incidence of cardiovascular mortality
VanWagner et al. Liver Transpl 2014;20:1306-1316.
N=1576
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Valoración del riesgo cardiovascular en el
peritrasplante
70% de los eventos clínicos adversos mayores en el primer año postrasplante son de origen cardiovascular.
La obesidad tanto del donante como del receptor supone un riesgo añadido de complicaciones postquirúrgicas.
Estudio cardiovascular pretrasplante:
EKG
Ecocardiografía
Pruebas de esfuerzo
Ecocardiografía con dobutamina
TAC coronario: Calcio Score.
Cateterismo diagnóstico.
Dec GW. Clin Transplant 1995.
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• Eventos cardiovasculares:
– 5 años: 9% – 10 años: 25%
• Factores de riesgo cardiovascular en los que sobrevivieron 10 años postTOH: – Hipertensión: 47.6% – Diabetes mellitus: 13.6% – IMC>28: 13% – Dislipemia(CT>220mg/dL): 35%
• Riesgo cardiovascular: aumento multifactorial
– alteraciones metabólicas: • Hipertensión: 65-70% (ciclosporina > tacrolimus) • Diabetes Mellitus: de novo 5-35%(tacrolimus > ciclosporina) • Obesidad (ciclosporina) • Dislipemia : CT 16-43% // TG 40-47%. (ciclosporina > tacrolimus)
– factores genéticos (TM6SF2) – medicación inmunosupresora – Indicación del TOH: NAFLD.
Ciccarelli O Acta Gastroenterol Belg 2005
NAFLD, CV risk & OLT
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Analysis of adult 20-year survivors after liver transplantation
Dopazo C et al. Hepatol Int 2015
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• Mortalidad postTOH:
– NASH = no NASH a 1, 3 y 5 años.
Causas de mortalidad diferentes en pacientes con NASH:
• Eventos cardiovasculares: OR:1.65; 95%CI:1.01–2.70; p<0.05
• Sepsis: OR:1.71; 95%CI:1.17–2.50; p<0.006
• Fallo del injerto: OR:0.21;95%CI:0.05–0.89; p<0.03
Wang X et al Clin Gastroenterol Hepatol 2014.
NAFLD, CV risk & OLT
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• NAFLD postrasplante:
– Recidiva de la enfermedad es prácticamente universal.
– Esteatosis de novo 25%.
• Síndrome metabólico postTOH:
– Prevalencia 5% preTOH >>> 52% postTOH.
• Factores de riesgo para recurrencia:
– Obesidad: 24% 4 meses postTOH 41% a los 3 años.
– Glucocorticoides: Obesidad, HTA.
– Ciclosporina: lipoproteínas aterogénicas
– Tacrolimus: Resistencia insulínica
– NAFLD aumenta metS x 3.4
NAFLD de novo & OLT
Laish I et al. Liver Transpl 2011. Fussner LA et al. Liver Transpl 2015.
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genes
NASH >>> CIRRHOSIS >>> OLT >>> POST-OLT
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Courtesy- Dr. David Kleiner