c a r d i o c o r e . 2 0 1 3;4 8(2):6974

Cardiocore

ww w.elsev ier .es /card ioco

Artculo

Sndr

Roco Pi

Servicio de Cardiologa, Hospital Universitario Virgen de Valme, Sevilla, Espana

informacin del artculo

Historia del a

Recibido el 2

Aceptado el

Palabras clav

Sndrome d

Canalopata

Muerte sbi

Estudios gen

Quinidina

r e s u m e n

Keywords:

Brugada syn

Chanelopat

Sudden dea

Genetic test

Quinidine

Introducc

Desde quemiles los arActualmenlaboratoriode encontrnes derivadremedio pa

Correos 1889-898X/$http://dx.do

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7 de agosto de 2012

2 de octubre de 2012

e:

e Brugada

s

ta

ticos

El sndrome de Brugada sigue siendo una de las principales canalopatas estudiadas en los

principales laboratorios de investigacin con la nalidad de encontrar un frmaco capaz

de suprimir los episodios clnicos derivados. Las indicaciones actuales de estudio gen-

tico, las limitaciones del test de provocacin y estudio electrosiolgico y las posibilidades

terapeticas son revisadas de forma ms detallada.

2012 SAC. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

Brugada syndrome: an update

drome

hies

th

ing

a b s t r a c t

Brugada syndrome is still one of the most important channelopathies studied in the major

experimental laboratories with the aim of nding a drug capable of eliminating secondary

damages. The current indications for genetic testing, the limitations of provocative drug cha-

llenge testing, and intracardiac electrophysiology study and the therapeutics possibilities

are reviewed in detail.

2012 SAC. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

in

en 1992 se public su primera descripcin, sontculos relacionados con el sndrome de Brugada1.te sigue siendo motivo de estudio en los principaless de investigacin a nivel mundial, con la nalidadar un frmaco capaz de controlar las alteracio-as de las mutaciones genticas. Esto supondra unra una de las principales causas de muerte sbita

electrnicos: rpiconh@hotmail.com, drapicon@secardiologia.es

(MS) en pacientes jvenes, cuya edad media de presentacines entre la tercera y cuarta dcadas de la vida.

El sndrome de Brugada se encuentra catalogado por lasdistintas sociedades de cardiologa dentro del grupo de lascanalopatas, es decir, se trata de un trastorno elctrico pri-mario secundario a una alteracin de la funcin de los canalesinicos del miocardiocito, en ausencia de cardiopata estruc-tural y asociado a un signicativo aumento del riesgo de MSen individuos jvenes.

see front matter 2012 SAC. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.i.org/10.1016/j.carcor.2012.10.001 especial

ome de Brugada: puesta al da

cn Herasre

70 c a r d i o c o r e . 2 0 1 3;4 8(2):6974

Epidemiologa

Actualmen1-5/10.000 dose una mpresenta h

Se caracdominantees de 8 a 10lo que parede los canaexperimendensidad dperros macinicas durde las alter

Patogenia

La teora mquilibrio deinicas de ldel miocartes de entrsalida de pentrada deSCN5A), code accin (relativo o que la denen el endocrepolarizacvoltaje, resparritmogenarrollo de uheterogenetransmuralla aparicin

Otra hialteracin conduccincia de detevoltaje, fractardos, endel VD, algdel tracto dizquierdo t

Diagnst

Es denidotentes en precordialecin convede una derpresencia dconsidera s

del sndrome de Brugada (g. 1). En el patrn tipo 2 se apreciala elevacin del segmento ST 2 mm en precordiales derechasseguida en

se c presasi

ste u Brupero tal retene

voltndoepisoer retancimti

arrerar

que, prees tantes

hipobloqalesmen

s durfunditua

conson brdio, , dermbonos a mventesintum cialmosib

la . Lostama la derdid

desin ecueio (INde qism

encian ges abecome los

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 12/02/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.te, a nivel mundial la prevalencia se estima enhabitantes en los pases occidentales2, describin-ayor frecuencia en los pases orientales, donde se

asta en 1 de cada 2.500 habitantes.teriza por presentar una transmisin autosmica

con baja penetrancia. A pesar de ello, el fenotipo veces ms frecuente en varones que en mujeres,ce ser debido a la heterogeneidad en la expresinles inicos del miocardiocito. Diversos estudios detacin han demostrado la presencia de una mayore canales Ito en el ventrculo derecho (VD) de losho3. Esto conllevara desequilibrio de las corrientesante la fase 1 del potencial de accin, responsableaciones ECG caractersticas4.

s defendida se basa en el disbalance o dese- cargas positivas por alteracin de las corrientesa fase 1 del potencial de accin a nivel del epicardiodiocito, ya sea por disminucin de las corrien-ada de calcio ICaL, aumento de las corrientes deotasio Ito o por disminucin de las corrientes de

Na (trastorno ms secundario a las mutaciones enn la consecuente prdida del domo del potencial(meseta). Esto se debe nalmente al incrementoabsoluto) de las corrientes de salida Ito. Puestosidad de Ito es mayor a nivel del epicardio queardio, se produce una dispersin transmural de lain y la refractariedad, un gradiente transmural deonsable del patrn ECG tpico (elevacin del ST). Laicidad que caracteriza al sndrome se debe al des-n mecanismo de reentrada en fase 2 secundario a laidad y dispersin de la repolarizacin tanto a nivel

como epicrdica, con una mayor vulnerabilidad en de complejos ventriculares prematuros5.

ptesis que se baraja es la relacionada con lade la despolarizacin secundaria al retraso de la

a nivel del TSVD, lo que se explica por la existen-rminadas reas de potenciales anormales con bajocionados, de duracin prolongada y electrogramas

la regin anterior epicrdica del tracto de salidao que no ocurre ni a nivel endocrdico anteriore salida, ni en otras reas del VD ni del ventrculoanto endo como epicrdicas6.

ico

inicialmente por 3 patrones ECG tpicos, consis-una elevacin cncava del segmento ST en lass derechas (V1-V3). En el tipo 1 destaca la eleva-xa y descendente del segmento ST 2 mm en msivacin precordial derecha (V1-V3), asociado a lae ondas T negativas, siendo el nico en el que seu hallazgo en el ECG como elemento diagnstico

lo quepuedeesta oc

Exipatrntipo 1 rimenECG a con un

Cuacia de

Podimporasintollo deconsidcuentaocultodicionlos agesemia,betacos locque auinica

Es otras szacincomo miocaagudahol, trotrastordistrotroa comprexcavaespe

La pmitidomismoconcrecodicnidad una pprendeactivacla consde sod

Desen el mexponcin enuevagenes cin desta ocasin de ondas T positivas o isobifsicas, poronoce como patrn en silla de montar. El tipo 3entarse como cualquiera de los 2 previos, pero enn la elevacin del segmento ST es 1 mm.n nuevo patrn electrocardiogrco, denominadogada tipo 0, el cual se caracteriza por ser un patrnsin onda T negativa, denido en un modelo expe-ciente por Take et al.7. Otro hallazgo descrito en elr en cuenta es la presencia de onda R nal en aVR,aje > 3 mm, denominado signo de aVR.

est presente, se relaciona con una mayor inciden-dios arrtmicos graves.conocer dichas alteraciones en el ECG es de vitala, ya que, aunque la gran mayora se mantienencos durante toda su vida, el riesgo de desarro-itmias ventriculares y MS secundaria se debesiempre en estos pacientes5. Ha de tenerse en, en algunas ocasiones, este patrn permanecesentndose nicamente bajo determinadas con-nto siolgicas8,9 como son el sndrome febril,

vagotnicos, las alteraciones inicas (hiperpota-potasemia, hipocalemia) como farmacolgicas9

ueantes, antidepresivos tricclicos, litio, anestsi-, o bajo los efectos del alcohol y la cocana, yatan el desequilibrio existente entre las corrientesante la fase 1 del PA descritas previamente.amental realizar un diagnstico diferencial4 conciones que producen alteraciones en la repolari-

patrones ECG muy similares al que nos atane,loqueo de rama derecha atpico, infarto agudo deespecialmente del VD, pericarditis/miopericarditisrame pericrdico, intoxicacin por cocana, alco-embolia pulmonar, aneurisma disecante de aorta I,de los sistemas nerviosos central y autonmico,uscular de Duchenne, ataxia de Friedreich, hiper-ricular izquierda, displasia arritmognica de VD,

mecnica del TSVD, tumor mediastnico, pectustras cardioversin elctrica, repolarizacin precozente en atletas e hipotermia.ilidad de realizacin de anlisis genticos ha per-identicacin de las mutaciones causantes del

primeros estudios se realizaron en el gen SCN5A,ente en el locus del cromosoma 3p21-241,10, quetrascripcin de las protenas que forman la subu-l canal de sodio del miocardiocito. Esto conllevaa de funcin del mismo con un resultado que com-de fallos de expresin, alteraciones del voltaje dehasta aceleracin de la inactivacin del mismo, connte disminucin de las corrientes transmembranaa).

ue fue descrito, el nmero de mutaciones halladaso gen y relacionadas con la patogenia ha crecidolmente. Los principales laboratorios de investiga-ntica molecular no cesan en la descripcin derrancias. Destacan as mismo mutaciones en otroso son SCN1B, relacionado tambin con la codica-

canales de Na, con la consecuente prdida de su

c a r d i o c o r e . 2 0 1 3;4 8(2):6974 71

I

II

III

II

FC

PRQRSDQTQTc

--EJEPQRST

166

59

Equp:

Figura 1 Pderivacin

funcin. Cudetermina encontradointervalo Qaumento ddel aumentexisten otroen la poblasidad genjustica qu20-30% de l

Respectdrome de BECG tipo I (de una dercia o ausenlos siguienfamiliar deres; 4) TV inocturna.

As mismtipo 2 o 3 sde sndromcriterios: patransformaqueadores factores pre

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S--

115437433

757261

aVL

aVF V3

V2

V1

Veloc : 25 mm/s Miemb : 10 mm/mV Prec. : 10,0 mm./mV atrn ECG Brugada tipo 1: destaca la elevacin convexa y descenprecordial derecha (V1-V3), asociado a la presencia de ondas T n

ando se afectan los genes CACNA1C y CACNB2C,la prdida de funcin de ICa, en cuyo caso se ha

una relacin con el acortamiento patolgico delT11. Otro gen descrito es el KCND3, que provoca une funcin en los canales de K Ito y KCNJ8 causanteo de funcin en los canales de IK-ATP. Sin embargo,s muchos genes afectados con menor prevalenciacin general9,11-14. La presencia de la gran diver-tica que participa en la patogenia del sndromee slo pueda identicarse la mutacin causal enos pacientes.o a los criterios diagnsticos10 que denen el sn-rugada, se resumen en: presencia de un patrn

ST elevado [ 2 mm] seguido de T negativa) en msivacin precordial derecha (V1 a V3) en presen-cia de frmaco bloqueante de Na junto a uno detes factores: 1) FV o TVP documentada; 2) historia

MS < 45 anos; 3) patrn ECG tipo 1 en familia-nducible en EEF; 5) sncope; 6) respiracin agnica

o, en los casos en los que aparece un patrn ECGe debe considerar sin menosprecio la posibilidade de Brugada siempre que cumpla los siguientestrn ECG tipo 2 o 3 en condiciones basales que se

a tipo 1 tras la administracin de frmacos blo-de los canales de Na junto a al menos uno de losviamente mostrados.

Sin embECG de patel sndrom

Debido idea de despecha es fucasos en quen ausenciminadas oello con frson de elecel laboratola ecainidsiendo estadesenmascaproximadtivo del 80%cifras son mel VPN desc

El estudsiones aunvariabilidadbados genrepresenta dios, pero sndrome dSegn el ltV4

V5

V6

F 60~ 0,15-100 Hz PH10 CL P?dente del segmento ST 2 mm en ms de unaegativas.

argo, hay que tener en cuenta que la evolucinrn tipo 3 a tipo 2 no es concluyente para denire de Brugada.al riesgo de MS que conlleva su diagnstico, laenmascarar los casos en los que existe una sos-ndamental. Principalmente estara indicado en lose el paciente presenta datos clnicos compatibles

a de un patrn ECG concluyente, ya que en deter-casiones el patrn es transitorio. Contamos paramacos capaces de bloquear los canales de Na, quecin por su mayor efectividad y disponibilidad enrio de electrosiologa. Destacan principalmentea, la procainamida, la pilsicainida y la ajmalina,

ltima la que ha mostrado mayor ecacia paraarar el patrn ECG tipo 115, con una sensibilidada de la prueba del 80% y un valor predictivo nega-

cuando el frmaco utilizado es la ajmalina. Estasucho peores cuando utilizamos ecainida, ya queiende hasta el 35% en distintas publicaciones16.io gentico en esta patologa es til en algunas oca-que presenta ciertas limitaciones debido a la gran

gentica que le caracteriza. La mayora de los cri-ticos estudian principalmente el gen SCN5A, queel 75% de los resultados positivos de dichos estu-slo el 25% de la los pacientes diagnosticados dee Brugada presentan mutaciones en este gen17.imo consenso publicado por la Heart Rhythm Society,

72 c a r d i o c o r e . 2 0 1 3;4 8(2):6974

el estudio gentico puede ser til para pacientes con patrnECG tipo 1 en los que se ha establecido un diagnstico clnicode sospechy la exprescolgico. Enel patrn Ecado. En lorecomendala mutacin

Estos hajas en el prpacientes. en la que pdiagnosticamutacionellos con unprotena trmayor incid

Por tantde sntomacin asociaevitar todacon el desepara este ti

As, la pteraputicamendacinprimer gracausal en eciones adecy continuar

Estratica

Sin embarges la actitchamos o publicado dcin de losresultados mascaramiespontneo

Clsicamres de riespresentacividad en EMS resucitaindiscutibleminados daintervalo Qde la onda riores o lathan relacio

Sin embpresencia dfactores dehasta ahor

El papeldad el riesg

de Brugada sigue siendo motivo de debate, y existen opinio-nes a favor y otras en contra con relacin al pronstico. El

al d sobrtibles doccos. l maanc

ara iderdo

tinuugadte el da dcar

valoendao estos 2 la prcopete, sr el im

resp a lasgada. La

de fo En lisodon u

de Edio pe 54

(423sal t

cardifacto: sexpo 1 s man 20e se ncia

de e/272isod

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caso, la sie

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 12/02/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.a basado en la historia clnica, la historia familiarin ECG en reposo o inducida por un test farma-

cambio, en los casos en los que slo se presentaCG tipo 2 o 3 de forma aislada este no estara indi-s familiares de primer grado del caso ndice estda la realizacin de un estudio gentico dirigido a

especcamente hallada18,19.llazgos no aportan actualmente grandes venta-onstico y las implicaciones teraputicas de estosSin embargo, existe alguna evidencia bibliogrcaarecen presentar mejor pronstico los pacientesdos de sndrome de Brugada en los que se detectans missense en el gen SCN5A comparados con aque-a mutacin que determina la produccin de unauncada, pues estos ltimos se relacionan con unaencia de sncope16.

o, independientemente de la presencia o ausencias, los individuos en los que se detecta una muta-da con sndrome de Brugada se les recomiendas las situaciones, frmacos o txicos involucradosncadenamiento de episodios arrtmicos descritospo de pacientes.resencia de mutaciones no impacta en la actitud

a seguir en el caso ndice, pero se mantiene la reco- de realizar estudios genticos a los familiares dedo en los que se ha localizado el defecto genticol caso ndice con la intencin de tomar las precau-uadas en las situaciones precipitantes de episodios

su seguimiento.

cin de riesgo

o, lo que siempre ha preocupado al cardilogoud a seguir ante un paciente en el que sospe-diagnosticamos sndrome de Brugada. Se haniagramas que resumen la actitud a seguir en fun-

hallazgos tanto en la historia clnica como en losde las pruebas complementarias dirigidas al desen-ento del mismo como adyuvantes al patrn ECG

que presenta el paciente.ente se han defendido como principales facto-

go de desarrollo de MS la presencia de sntomas,n de un patrn ECG tipo 1 espontneo, e inducti-

EF, principalmente en varones. El antecedente deda constituye un factor de riesgo independiente e. Otros factores, como la presencia de FA y deter-tos del ECG, como hallazgos de la prolongacin delTc en V2, el signo aVR, la presencia de alternanciaT, el patrn de repolarizacin en derivaciones infe-erales y la anchura del complejo QRS, tambin senado con un peor pronstico.argo, ni los antecedentes familiares de MS ni lae mutacin en el gen SCN5A se han denido como

riesgo en ninguna de las grandes series descritasa.

del EEF para poder estraticar con mayor abili-o de MS del paciente con diagnstico de sndrome

principrmescompapreviatomtipara ediscordo FV pde acutales.

ConDrs. Brrecieninduciidentianadirrecomcuand

Estriesgo de snpaciensidera

Condebende Brupectivotipo 1 riesgo.ban epriego, cla serieel estuserie dmesesECG basodio como sodiosECG ticulareet al. elos qufrecuendiceque 31ron epmeses

Mane

Ante tgir lases la tar losPor elln estesafo se basa en la ausencia de recomendacionese el manejo de pacientes que presentan patrn ECG

con sndrome de Brugada en ausencia de arritmiasumentadas, es decir, pacientes en su mayora asin-La incapacidad para presentar recomendacionesnejo de estos pacientes es debida a la persistenteia de opiniones sobre el valor de induccin de TVenticar pacientes con alto riesgo de MS y la falta

acerca de la incidencia anual de las arritmias mor-

ando las primeras directrices publicadas por losa20, registros posteriores como el FINGER21, y msPRELUDE22, concluyen la incapacidad de la TV/FVurante la estimulacin programada en el EEF paraa los pacientes de mayor riesgo. Por tanto, al nor predictivo en estos pacientes, se propone unacin tipo III (riesgo benecio) para su realizacinamos ante un individuo asintomtico.registros mantienen como principales factores deesencia de patrn ECG tipo 1 espontneo, historia, sobre todo cuando ambas coexisten en el mismoiendo estas las principales herramientas para con-

plante de DAI prolctico22.ecto a la supervivencia, los datos que poseemos se

series de pacientes con diagnstico de sndrome a los que se les ha realizado un seguimiento pros-

presencia de sntomas previos y/o un patrn ECGrma espontnea se denen como marcadores dea serie publicada por Priori et al. en 2002 presenta-ios el 6,5% de los pacientes con dichos factores den seguimiento medio de 34 44 meses, y el 4,2% enckardt et al., con seguimiento de 40 50 meses. Enublicado por Brugada et al. en el ano 2003, en una7 pacientes con un seguimiento medio de 24 32

asintomticos y 124 con sncope previo; el 71,5%ipo 1 espontneo), el 8,2% present un primer epi-aco mayor (MS o FV documentada). Se denieronres de riesgo principales para el desarrollo de epi-o masculino, antecedente de sncope previo, patrnespontneo y la inducibilidad de arritmias ventri-lignas en el EEF. En la serie publicada por Benito08 se presentaban datos de casi 500 pacientes enobservaron que los varones presentan con mayorlos otros FR que se han relacionado con mayorpisodios, por lo que en sus resultados mostraban

varones (11,6%) y 3/212 mujeres (2,8%) desarrolla-ios mayores durante un seguimiento medio de 580,007)23.

echos, la bsqueda de un frmaco capaz de corre-raciones inicas que subyacen en dichos pacienteipal meta a conseguir con la nalidad de evi-os de MS cardiaca asociada a dicha canalopata.

investigacin del papel de la quinidina con talndo actualmente objeto de investigacin por su

c a r d i o c o r e . 2 0 1 3;4 8(2):6974 73

Sndrome de Brugada

Sinucibili

uimie

Figura 2 Rpacientes c

papel comomayor hetepuede promque actanmente exisde su utilizpacientes pguas clnicprincipal pterenol.

Con respse han presnacional dede la ACC/Ala ACC/AHA

- En los resucitadDAI.

- En los pay sncopecada la imriesgo deinvasivos

- En los ctomtico

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Muerte sbitarecuperada

Sncope deorigen cardiaco

ECG tipo Iespontneo

ECG tipo I trasbioqueadores del Na

EEF(clase IIa)

ECG tipo Iespontneo

ind

Seg

DAI(clase IIa)

DAI(clase IIa)

DAI(clase I)

DAI(clase I)

Inducibilidadde TV/FVesumen de las directrices a seguir para la implantacin de deson diagnstico de sndrome de Brugada. Tomada de Antzelevitc

bloqueador de la corriente de Ito, implicado en larogeneidad de la fase 1 del PA del miocardiocito queover la aparicin de extrasstoles ventriculares

como activadores del desarrollo de TV/FV. Actual-ten ensayos clnicos en marcha y se describen casosacin para controlar las tormentas arrtmicas enortadores o no de dispositivos, aunque segn lasas de la ACC/AHA/ESC 200624 la recomendacinara el tratamiento de la misma sera con el isopro-

ecto a la implantacin de DAI en estos pacientes,entado directrices segn el ltimo consenso inter-

sndrome de Brugada en 200510 (g. 2) y la revisinHA/ESC en 200624, y las ltimas actualizaciones de/HRS en 2008, concluyendo25,26:

pacientes que han presentado muerte sbitaa existe indicacin para la implantacin de

cientes con diagnstico de sndrome de Brugada o TV/FV documentada espontnea parece indi-plantacin de DAI, al tratarse de pacientes de alto

MS sin necesidad de realizacin de ms estudios.asos en los que el individuo permanece asin-, especialmente si presentaba patrn ECG tipo 1

espontnpuede plVPP, seg

- En cambfamiliareseguimiems prue

As misarrtmicos radiofrecueciales anorprolongadala alteracilos potencipatrn espcuenta queyuvante al sndrome descasos27.

Por tantqueda mucy mostrandla frmula simples amutacionesECG tipo I trasbloqueadores del Na

Asintomtico

Histora familiarde MS

Sin historiafamiliar de MS

EEF(clase IIa)dad

Seguimientonto

DAI(clase IIb)

Seguimiento

Inducibilidadde TV/FV

Sininducibilidadbrilador automtico implantable (DAI) enh5.

eo o antecedentes familiares de MS o sncope, seantear la realizacin del EEF, aunque con un bajon muestran los ltimos registros comentados22,23.io, en ausencia de sntomas y de antecedentess de MS, la actitud inicial sera continuar con unnto estrecho del paciente sin necesidad de realizarbas invasivas.

mo, en los pacientes con alta carga de episodiosse ha propuesto la realizacin de ablacin conncia en las zonas del TSVD que presentan poten-males con bajo voltaje, fraccionados, de duracin

y electrogramas tardos, siguiendo la teora den de la despolarizacin, hasta la desaparicin deales anormales o bien hasta que desapareciera elontneo del sndrome en el ECG. Ha de tenerse en

este tratamiento se considera actualmente coad-desbrilador en pacientes muy sintomticos cone Brugada, puesto que los casos publicados son

o, nos encontramos ante una patologa en la queho camino por recorrer, que sigue acechndonoso la dicultad que supone encontrar en medicinamgica para controlar los episodios derivados delteraciones en los canales inicos secundarias a

genticas.

74 c a r d i o c o r e . 2 0 1 3;4 8(2):6974

Conicto de intereses

La autora declara no tener ningn conicto de intereses.

b i b l i o g r a f a

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