SECRETAGOGOS Dr. Félix Miguel Puchulu. DROGAS HIPOGLUCEMIANTES Sulfonilureas Meglitinidas DROGAS...
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SECRETAGOGOS
Dr. Félix Miguel Puchulu
• DROGAS HIPOGLUCEMIANTES
Sulfonilureas
Meglitinidas • DROGAS ANTIHIPERGLUCEMIANTES
Biguanidas
Tiazolidiodionas
Inhibidores de las alfa-glucosidasas
DROGAS HIPOGLUCEMIANTES
SULFONILUREASMEGLITINIDAS
Fisiopatología de DM 2
• Insulinorresistencia número de receptores de insulina actividad kinasa del receptor de insulina– Alteraciones post-receptor. translocación de GLUT4 por alteración de la señal.
• Deterioro de la secreción de insulina– Pérdida del 1° pico de secreción de insulina secreción de proinsulina– Defecto de la secreción pulsátil de insulina– Depósito de polipéptido amiloide del islote
-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
SE
CR
EC
IÓN
DE
IN
SU
LIN
A FASETEMPRANA
FASE TARDÍA
SANO
DIABÉTICO
TIEMPO EN MINUTOS
ESTÍMULO DE GLUCOSA ENDOVENOSA
Secreción Basal de Insulina
Na+
Na+
K+
K+
K+
K+
GLUT2
Ca2+
Canales de Ca2+ voltaje dependiente
KIR
Célula ß
Marcapasos Marcapasos De Cél ß De Cél ß
SeñalSeñal
Gránulos de insulina
Ca2+
Ca2+
Ca2+Ca2+
Vm
Ca2+
Gránulos de insulina
Secreción de insulina estimulada por la glucosa
Na+
Na+
K+
K+
K+
K+
ATP
Na+
K+
-K+
Glucosa GLUT2
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Canales de Ca2+ voltaje dependiente
KIR
Vm
Célula ß IP3
AMPc
GlucokinasaKm= 7-9 mM
La célula ß integra el estímulo
de metabolitos, hormonas y
neurotransmisores
Los canales de KATP se vinculan a distintos procesos celulares
SUR 1 Célula B del páncreas Secreción de insulina SUR 2a* Cardiomiocito Respuesta a la isquemia cardíaca SUR 2b* MLV Regulación del tono * Variantes del mismo gen
Isoformas de SUR
Tratamiento de DM2
•Dieta y ejercicio– 80 % de DM2 son obesos. aporte calórico ejercicio físico. – El ejercicio físico de 30 minutos por día reduce el
riesgo de DM2 en forma más eficaz que la medicación.
} insulino sensibilidad
Tratamiento de la DM2
•Monoterapia con agentes orales
•Combinación de agentes orales
•Insulina + agentes orales–Se requiere insulina en 20-40% de DM2
Con la duración de la DM se requieren tratamientos Con la duración de la DM se requieren tratamientos más intensivos para mantener el control glucémico.más intensivos para mantener el control glucémico.
Terapia oral de la DM2
• Sulfonilureas
• Repaglinida
Nateglinida
• Biguanidas
• Tiazolidinoedionas
• Acarbosa
}}}
Insulino secretores
Insulino sensibilizadores
Inhibidores de la absorción de H de C.
•Inhibidores DPP-IV Insulino secretores
Sulfonilureas de segunda generación
S
HN O
O
CO
NH
NH
O
NN
GlipizideS
HN O
O
CO
NH
NH
O
Cl
Glyburide(Glibenclamide)
OCH3
S
HN O
O
CO
NH
NH
O
Glimeperide
CH3
N
C2H5
C2H5O
S
HN O
O
CO
NH
R2
R1
SULFONILUREAS
• Efectos pancreáticos: actúan sobre la membrana plasmática de la célula cerrando los canales de K, determinando despolarización de la membrana, apertura de los canales de calcio, ingreso y aumento del calcio citosólico y aumento de la secreción de insulina.
Na+
Na+
K+
K+
K+
K+
GLUT2
Ca2+
Canales de Ca2+ voltaje dependiente
KIR
Célula ß
Gránulos de insulina
Ca2+
Ca2+
Ca2+Ca2+
Vm
Sulfonilureas-
+
Sulfonilureas: Mecanismo de acción
La potencia correlaciona con la afinidad a la unión a los canales ATP-sensibles K+ Familia de canales rectificadores internos de canales de potasio: KIRReceptores de SU: SUR1, SUR2A, SUR2B
ATP binding cassette (ABC)
Complejo canal-receptor propuesto:
Sulfonilureas: Mecanismo de acción
SULFONILUREAS
• Efectos extrapancreáticos: se ejercen sobre hígado, tejido adiposo y músculo, produciendo:– Aumento del número y afinidad de los receptores de insulina.
– Disminución de la producción hepática de glucosa, secundario al aumento de la producción de insulina, y al descenso del glucagon en la circulación portal.
– Disminución de la agregación plaquetaria, de la coagulación y de la fibrinólisis.
Mejora la sensibilildad a la insulina al mejorar el control glucémico.
Tratamiento crónico con sulfonilureas mejora la GPA y GPPNo modifica o disminuye la insulina basal No modifica o disminuye la insulina estimulada
•La normalización de la glucemia resulta en aumento de la sensibilidad a la insulina
•La mejoría del control glucémico resulta en aumento de la respuesta de la célula ß
Sulfonilureas: Mecanismo de acción
Sulfonilureas de 2da generación
• Glibenclamida– Oxidada a metabolitos poco
activos.
– Vida media - 6 horas
– Duración de la acción 24 horas
– Dosis(1.25 to 20 mg/d)
S
HN O
O
CO
NH
NH
O
Cl OCH3
Sulfonilureas de 2da generación
• Glipizida– Oxidada a metabolitos inactivos.
– Vida media - 2 a 4 horas
– Dosis(2.5 to 20 mg/d)
S
HN O
O
CO
NH
NH
O
NN
Sulfonilureas de 2da generación
• Glimepirida – Metabolizada en hígado a
metabolitos inactivos.
– Vida media - 5 horas
– Dosis(1 to 8 mg/d)
S
HN O
O
CO
NH
NH
O
CH3
N
C2H5
C2H5O
– Aumenta la sensibilidad muscular a la insulina.– Aprobada para administrar una vez al día.
Sulfonilureas: Metabolismo y excreción
Metabolizadas en el hígadoLa disfunción hepática alterará su farmacocinética.
ExcreciónSegunda generación: importante excreción fecal.
Glibenclamida -50%Glimepirida - 40%
SULFONILUREAS
- Célula cierran los canales iónicos de potasio ATP-sensibles
- Unión a R específicos
- Estimulan la secreción de insulina preformada
Acción Insulinotrópica
MEGLITINIDAS
- Célula cierran los canales iónicos de potasio ATP-sensibles
- Sitios de unión diferentes de los de las Su
- Estimulan la secreción de insulina preformada - Su acción es mucho más efectiva en la respuesta posprandial que en las
glucemias de ayuno
Vida Metabolitos Eliminación Duración del media (h) (% de la dosis) efecto (h)
Clorpropamida 24 - 48 Activos Renal 6 - 60 24 - 72
Glibenclamida 5 - 10 Inactivos Renal 50 20 - 24 Activos Biliar 50
Gliclazida 6 - 15 Inactivos Renal 65 10 - 15 Biliar 35
Glimepirida 9,2 Activos Renal 50 16 - 24
Inactivos Biliar 50
Glipizida 1 - 5 Inactivos Renal 65 - 90 12 - 14
SULFONILUREAS
Metabolismo - Eliminación
Presentación Dosis diaria Dosis diaria
(mg) habitual máxima
Clorpropamida 250 250 500
Glibenclamida 5 5 - 15 20
Glicazida 80 80 - 240 320
Glimepirida 2 y 4 2 - 6 8
Glipizida 5 5 - 15 20
SULFONILUREAS
Los efectos adversos - Hipoglucemia
- Otros: alteraciones hepáticas y hematológicas, náuseas, vómitos y reacciones cutáneas. Efecto antabús (clorpropamida).
SULFONILUREAS
Las contraindicaciones - los estados que predisponen a la hipoglucemia - la insuficiencia hepática y renal en fase terminal- el embarazo y la lactancia- las complicaciones agudas, el adelgazamiento - la hipersensibilidad
Disociación entre los niveles circulantes de glucosa y
la insulinosecreción producida por el fármaco
Su incidencia depende de:- La capacidad insulinosecretora de la célula beta
- De la modalidad de estimulación de insulinosecreción (temprana - retardada)
- De la duración del efecto insulinosecretor
SULFONILUREASHipoglucemias
Clearence de creatinina Incidencia de hipoglucemia severa
paciente/año/%
60 ml/min 0.8
50-60 ml/min 2.1
40-50 ml/min 2.4
30-40 ml/min 4.5
< 30 ml/min 8.6
INCIDENCIA DE HIPOGLUCEMIA EN PACIENTES CON IRC MEDICADOS CON SULFONILUREAS
Diabetes Metabolism 2000;26:73-85
Uso clínico de la SU
Agentes hipoglucemiantes que se usan para el tratamiento de la DM2.
Actúan aumentando la secreción de insulina endógena, por lo que no tienen indicación en DM1.
Presentan mayor eficacia cuando la célula beta no se encuentra severamente comprometida.
El aumento de la secreción de insulina favorece la lipogénesis. Más apropiadas en no obesos o discretamente obesos.
Elección de la SUConsiderar:Duración de acción, potencia, metabolismo, efectos
adversos. En presencia de deterioro de la función renal:
SU con doble mecanismo de eliminación Glibenclamida o glimepirida
Metabolitos inactivosGlipizida
Las SU de 2da generación se unen en forma no iónica a la albúmina plasmática, y tienen menor interacción que las SU anteriores que se unen en forma iónica a la albúmina plasmática, compitiendo con otras drogas por los sitios de unión.
Efectos adversos de las sulfonilureas
• Hipoglucemia severa– Sobredosis con célula beta funcionante.
– Estadios tempranos de la enfermedad.
– Más frecuente con glibenclamida y clorpropamida.
• Aumento de peso.
• Eritema, reacciones cutáneas.
• Discrasias sanguíneas.
• Disfunción hepáticas y otras alteraciones gastrointestinales.
• Embarazo.
• Cirugía.
• Infecciones severas.
• Stress severo o trauma.
• Insuficiencia hepática o renal
El tratamiento con insulina se instaurará en los
pacientes que presenten estas situaciones.
Contraindicaciones de las SU
MEGLITINIDAS
• Estimulan la secreción de insulina al interactuar con los canales de K de la cél. ß.
• El perfil de la secreción de insulina se asemeja al 1er pico de secreción de insulina (rápido y corto).
MEGLITINIDAS
Repaglinida Nateglinida
Dosis 1.5-12 mg 90-180 mg
Nivel máximo (horas)
0.45 – 0.75 1 – 2
Vida ½ (hs) 1 1.4
Excreción biliar urinaria 30%
Metabolitos inactivos activos
MEGLITINIDASINDICACIONES DE MONOTERAPIA
• Glucemia en ayunas < 130 mg/dl o postprandial < 180 mg/dl.
• Individuos de edad avanzada.
• Deterioro de la función renal (repaglinida).
MEGLITINIDASINDICACIONES DE TERAPIA
ASOCIADA
• A metformina o tiazolidinodionas.
• A insulina por glucemias postprandiales superiores a 180 mg/dl.
Repaglinida• Familia de las Meglitinidas• La estructura es similar a la mitad no
sulfonilurea de la glibenclamida.– Derivado del ácido carbamoilmetil benzoico.
CH3
CH3
N
NO
HO
O
O
H3CH S
HN O
O
CO
NH
NH
O
Cl
Glyburide(Glibenclamide)
OCH3
Nateglinida• Derivado de la D-fenilalanina
H2C
CH2
N
O
H
H
COOH
H2N
H
COOH
D-PHE
Repaglinida y Nateglinida
• Mecanismo de acción: – Cierra los canales de potasio determinando
despolarización de membrana y apertura de los canales de calcio.
– Alta afinidad por los sitios de unión identificados en la célula beta de ratón para la repaglinida.
• La actividad es glucosa dependiente• Alta potencia.• La secreción de insulina es rápida y corta.
– Se indica antes de las comidas para controlar la glucemia postprandial.
– Reduce el riesgo de la hipoglucemia prolongada.
MeglitinidasMeglitinidasFundamentos TerapéuticosFundamentos Terapéuticos
MeglitinidasMeglitinidasFundamentos TerapéuticosFundamentos Terapéuticos
La hiperglucemia posprandial es unLa hiperglucemia posprandial es unfactor de riesgo CV independientefactor de riesgo CV independiente
La hiperglucemia posprandial es unLa hiperglucemia posprandial es unfactor de riesgo CV independientefactor de riesgo CV independiente
MeglitinidasMeglitinidas
Nateglinida
Derivado de la fenilalanina
Acción insulinotrópica
Acción rápida de corta
duración
Unión al receptor por dos
segundos
Nateglinida
Derivado de la fenilalanina
Acción insulinotrópica
Acción rápida de corta
duración
Unión al receptor por dos
segundos
MecanismoMecanismo de AcciónMecanismoMecanismo de Acción
Repaglinida
Derivado del ácido benzoico
Acción insulinotrópica
Acción rápida de corta
duración
Unión al receptor por tres
minutos
Repaglinida
Derivado del ácido benzoico
Acción insulinotrópica
Acción rápida de corta
duración
Unión al receptor por tres
minutos
Meglitinidas FarmacocinéticaMeglitinidas Farmacocinética
Nateglinida Repaglinida
Absorción 90% 100%
Vida media 1 h. 1 h.
Biodisponibilidad 72 % 56%
Unión a proteínas 98 % ?
Metabolismo Citocromo P450 Citocromo P450
Metabolitos Activos Activos
Eliminación urinaria 83 % (20% activa) 8%
bilis 17 % 90%
Nateglinida Repaglinida
Absorción 90% 100%
Vida media 1 h. 1 h.
Biodisponibilidad 72 % 56%
Unión a proteínas 98 % ?
Metabolismo Citocromo P450 Citocromo P450
Metabolitos Activos Activos
Eliminación urinaria 83 % (20% activa) 8%
bilis 17 % 90%
Presentación Dosis diaria Dosis diaria (mg) habitual máxima
Repaglinida 0.5 – 1 y 2 4 – 8 16
Nateglinida 120 120 240
MEGLITINIDAS
Los efectos adversos - Hipoglucemia -Otros: alteraciones hepáticas, diarrea, náuseas, mareos, cefaleas
Las contraindicaciones
- los estados que predisponen a la hipoglucemia - la insuficiencia hepática y renal en fase terminal - el embarazo y la lactancia- las complicaciones agudas, el adelgazamiento - la hipersensibilidad
MEGLITINIDAS
• Relacionada con la capacidad insulinosecretora de la célula
• El efecto sobre la GA o la GPP depende del tiempo de inicio de la acción del fármaco y
de la duración de su efecto
INSULINOSECRETAGOGOSEFICACIA
INCRETINAS
• 1980 descubrimiento de GLP-1
• 1990 se describen los primeros efectos en DM2.
• 1995 se describe la utilidad del uso de inhibidores de DPP IV en DM2.
Terapia con GLP-1Imitando la fisiología
Fuente: Kieffer & Habener (1999): Endocrine Reviews 20: 876-913
Ca2+
Gránulos de insulina
Secreción de insulina estimulada por glucosa + GLP-1
K+
K+
ATP
-K+
Glucosa GLUT2
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Canales de Ca2+ voltaje dependiente
KIR
Vm
Célula ß IP3
cAMP
GlucokinasaKm= 7-9 mM
GLP-1 R
GLP-1
Efectos del GLP-1 en las células betaEfectos del GLP-1 en las células beta
•• Agudo:Agudo:
Aumenta la secreción de insulina estimulada por la glucosaAumenta la secreción de insulina estimulada por la glucosa
•• Sub-agudoSub-agudo*:*:••Estimula transcripción de pro-insulina y biosíntesis Estimula transcripción de pro-insulina y biosíntesis
de insulinade insulina••A largo plazo*:A largo plazo*:
• Estimula la proliferación y neoformación de células Estimula la proliferación y neoformación de células • Aumenta la expresión de Glut 2 y glucoquinasa Aumenta la expresión de Glut 2 y glucoquinasa
Drucker D.J. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171Drucker D.J. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171
* * Reportado in vitro o en roedores Reportado in vitro o en roedores
Inervación pancreática
• Simpática– Galanina– Neuropétido Y (NPY)
• Parasimpática.– Adenilato ciclasa activadora polipeptídica (PACAP)– Pépido liberador de gastrina (GRP)– Polipéptido intestinal vasoactivo (VIP)
• Nervios sensitivos– Polipéptido relacionado genéticamente con calcitonina
(CGRP)
GLP-1 es rápidamente degradada por DPPIV
His Ala Glu Gly ThrPhe Thr SerAsp
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
Val
Ser
Glu
Phe
GLP-1 (7-37)ACTIVA
Glu Gly Thr PheThr SerAsp
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
Val
Ser
Glu
Phe
GLP-1 (9-37)INACTIVA
DPPIV
GLP-1 es rápidamente degradada por DPPIV
His Ala Glu Gly ThrPhe Thr SerAsp
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
Val
Ser
Glu
Phe
GLP-1 (7-37)ACTIVA
Glu Gly Thr PheThr SerAsp
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
Val
Ser
Glu
Phe
GLP-1 (9-37)INACTIVA
DPPIV
Inhibidores DPPIV
La acilación de GLP-1 permite• Resistencia a DPPIV• Reducir la eliminación renal• Dosis de una vez por día.
GLP-1 es rápidamente degradada por DPPIV
His Ala Glu Gly ThrPhe Thr SerAsp
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
Val
Ser
Glu
Phe
GLP-1 (7-37)ACTIVA
Glu Gly Thr PheThr SerAsp
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
Val
Ser
Glu
Phe
GLP-1 (9-37)INACTIVA
DPPIV
His Ala Glu Gly ThrPhe Thr SerAsp
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
Val
Ser
Glu
Phe
His Ala Glu Gly ThrPhe Thr SerAsp
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
Val
Ser
Glu
Phe
palmitoyl Glu
Liraglutida (NN2211)
Sustratos de DPP IV
• GLP-1 y GIP
• PACAP, VIP y GRP.
• La función de estos neuropéptidos es la de estimular la secreción de insulina de una forma glucosa dependiente. PACAP y GRP inhiben apoptosis y estimulan la proliferación celular.
INHIBIDORES DE DPP IV
• La acción antidiabética de los inhibidores de la DPP IV sería dual, a través de la acción de las incretinas per se y de la potenciación de la actividad de la inervación parasimpática sobre el páncreas.
• La inhibición de la degradación de estos sustratos determina el estímulo de la secreción de insulina y el de regeneración y menor destrucción de las células de los islotes.
Semejanzas de análogos de GLP-1 y los inhibidores de DPP IV
• Dependencia de la glucosa: la estimulación de la secreción de insulina y la inhibición de la secreción de glucagon ocurren en niveles de hiperglucemia, pero no en normoglucemia, por lo que el riesgo de producir hipoglucemia es mínimo.
• Ambos fármacos preservan la célula potenciando la proliferación de nuevas células e inhibiendo su apoptosis.
INSULIN-SENSITIVE NIDDMINSULIN-SENSITIVE NIDDM
Decrease insulinDecrease insulinsecretionsecretion
HyperglycemiaHyperglycemiamicrovascularmicrovascular
diseasedisease
Secondary Secondary insulininsulin
resistanceresistance
Primary beta-Primary beta-cell defectcell defect
Primary beta-Primary beta-cell defectcell defect
ObesityObesityObesityObesity
Primary insulinPrimary insulinresistanceresistance
Primary insulinPrimary insulinresistanceresistance
INSULIN-RESISTANT NIDDMINSULIN-RESISTANT NIDDM
Increase insulinIncrease insulinsecretionsecretion
NormoglycemiaNormoglycemia CV risk factorsCV risk factors
PreservedPreservedbeta-cellbeta-cellfunctionfunction
Beta-cellBeta-cellfunctionfunction
? increase? increase
NormoglycemiaNormoglycemia macrovascularmacrovascular
diseasedisease
HyperglycemiaHyperglycemia macrovascularmacrovascular
diseasediseasemicrovascularmicrovascular
diseasedisease
ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2
Se inicia con:Se inicia con: EducaciónEducaciónPlan de AlimentaciónPlan de AlimentaciónActividad físicaActividad física
No logra No logra metas de controlmetas de control * *
MetforminaMetformina
No logra No logra metas de controlmetas de control * *
No obesoNo obeso ObesoObeso
SulfonilureasSulfonilureasMetiglinidasMetiglinidas
No logra No logra metas de control metas de control **
TiazolidinedionasTiazolidinedionas
Metformina + Sulfonilureas + TiazolidinedionasMetformina + Sulfonilureas + TiazolidinedionasMetiglinidasMetiglinidas
No logra No logra metas de controlmetas de control * *
No logra No logra metas de controlmetas de control * *
(Control periódico 6 veces/año)(Control periódico 6 veces/año)
* Esta secuencia se * Esta secuencia se controla cada 3 semanascontrola cada 3 semanas
Insulina (convencional o tto. combinado)Insulina (convencional o tto. combinado) Soc. Arg. de Diabetes 2001
Biomedical targets for diabetes controlBiomedical targets for diabetes controlBiomedical targets for diabetes controlBiomedical targets for diabetes control
Blood glucoseBlood glucose GoodGood BorderlineBorderline PoorPoor
Fasting (mg/dl)Fasting (mg/dl) 80-11080-110 111-140111-140 > 140> 140
Postprandial (mg/dl)Postprandial (mg/dl) 100-145100-145 146-180146-180 > 180> 180
HbA1c (%)HbA1c (%) < 6.5< 6.5 6.5-7.56.5-7.5 > 7.5> 7.5
HbA1 (%)HbA1 (%) < 8.0< 8.0 8.0-9.58.0-9.5 > 9.5> 9.5
Total serum Total serum cholesterol (mg/dl)cholesterol (mg/dl) < 200< 200 200-250200-250 > 250> 250
Fasting serum Fasting serum triglycerides (mg/dl)triglycerides (mg/dl) < 150< 150 150-200150-200 > 200> 200
ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN DIABETES TIPO 2DIABETES TIPO 2
ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN DIABETES TIPO 2DIABETES TIPO 2
Tratar la Tratar la obesidadobesidad
Tratar la Tratar la dislipidemiadislipidemia
Tratar la Tratar la hiperglucemiahiperglucemia
Tratar la Tratar la HTAHTA
Prevenir las Prevenir las complicacionescomplicaciones
Mejorar la Mejorar la calidad de vidacalidad de vida
Insulin resistance: Insulin resistance: associated conditionsassociated conditions
Insulin resistance: Insulin resistance: associated conditionsassociated conditions
Type 2 diabetesType 2 diabetes
Insulin Insulin resistanceresistance
Insulin Insulin resistanceresistance
HypertensionHypertension
Impaired glucose Impaired glucose tolerancetolerance
Obesity (central)Obesity (central)
Polycystic ovary Polycystic ovary diseasediseaseHyperuricemiaHyperuricemia
AtherosclerosisAtherosclerosis
DyslipidemiaDyslipidemia
Decreased Decreased fibrinolytic activityfibrinolytic activity
Acanthosis Acanthosis nigricansnigricans
Adapted from Consensus Development Conference of the American Diabetes Association, Diabetes Adapted from Consensus Development Conference of the American Diabetes Association, Diabetes Care, 1997Care, 1997
TRATAMIENTO DE LA DIABETESTRATAMIENTO DE LA DIABETESTRATAMIENTO DE LA DIABETESTRATAMIENTO DE LA DIABETES
Educación diabetológicaEducación diabetológica
Plan de alimentaciónPlan de alimentación
Actividad físicaActividad física
MedicamentosMedicamentos
ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN DIABETES TIPO 2DIABETES TIPO 2
ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN DIABETES TIPO 2DIABETES TIPO 2
Drogas insulino Drogas insulino secretorassecretoras
Drogas insulino Drogas insulino sensibilizadorassensibilizadoras
Otras drogasOtras drogas
sulfonilureassulfonilureasmetiglinidasmetiglinidas
biguandasbiguandastiazolidinedionastiazolidinedionas
inhibidores de inhibidores de glucosidadasglucosidadas
BloodBlood glucose and plasma glucose and plasma insulin profilesinsulin profilesBloodBlood glucose and plasma glucose and plasma insulin profilesinsulin profiles
Blood glucose (mmol/L)
Time (min)
Plasma insulin (mmol/L)
0 60 120 180 240300 360 420 480 540
15
14
13
12
11
10
9
8
7
0 60 120 180 240300 360 420 480 540
90
80
70
60
50
40
30
20
10
Placebo Repaglinida 0.5 mg
DrogaDroga Dosis Dosis (mg/día)(mg/día)
Vida Vida
mediamediaDuración Duración de acciónde acción
MetforminaMetformina 250-2000 250-2000 mg/díamg/día 3 hs.3 hs. 6 hs.6 hs.
BIGUANIDAS - CaracterísticasBIGUANIDAS - CaracterísticasBIGUANIDAS - CaracterísticasBIGUANIDAS - Características
Loss of early-phase insulin secretionLoss of early-phase insulin secretionLoss of early-phase insulin secretionLoss of early-phase insulin secretion
La activación de los PPARg modifica la La activación de los PPARg modifica la expresión de genes específicosexpresión de genes específicos
Tratamientos en DesarrolloInhibidores de DPP-IV: Justificación
DPP-IV= dipeptidil peptidasa IV
Adaptado de Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.
Liberaciónintestinalde GLP-1
GLP-1 (9-36)inactivo
Alimento mixto
GLP-1 (7-36)activo
Inhibidor de DPP-IV
DPP-IV
Tratamientos en DesarrolloInhibidores de DPP-IV: Descripción General
Inhibe la degradación de las incretinas (por ejemplo, GLP-1) produciendo• Aumento de liberación de insulina• Disminución de secreción de glucagón • Retraso del vaciado gástrico• Reducción de la ingesta de alimentos• Mejora potencial de la función de las células beta
Oral
Conservación o restauración de la función de las células beta
Control duradero de la glucosa
Adaptado de Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Schirra J y cols J Endocrinol 1998;156(1):177–186; Meier JJ y cols Clin Endocrinol Metab 2003;88(6):2719–2725; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Gutzwiller JP y cols Am J Physiol 1999;76(5 pt 2):R1541–1544; Drucker DJ Endocrinology 2001;142(2):521–527; Holst JJ, Deacon CF Diabetes 1998;47(11):1663–1670.
Mecanismo de acción
Vía de administración
Beneficios potenciales
Plan de Plan de alimentaciónalimentación
ActividadActividad físicafísica
MetforminaMetformina
Sulfunilurea Sulfunilurea GlitazonaGlitazona
TRATAMIENTO ACTUAL DE LA DIABETES TIPO 2TRATAMIENTO ACTUAL DE LA DIABETES TIPO 2
MetiglinidasMetiglinidas ExenatideExenatide GliptinasGliptinas
TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2
Hipertensión Hipertensión arterialarterial
DislipidemiaDislipidemia
ObesidadObesidad
Diferencias de análogos de GLP-1 y los inhibidores de DPP IV
• Administración SC • Presenta efectos
primarios en sí misma.• Los niveles
plasmáticos dependen de la dosis administrada.
• Vía oral.• Sus efectos son 2rios a
la inhibición de una enzima.
• Los niveles de GLP-1 no serán superiores a la capacidad de producción de las cél L intestinales.
Análogos de GLP-1 Inhibidores de DPP IV
Diferencias de análogos de GLP-1 y los inhibidores de DPP IV
• Su eficacia se relaciona al aumento directo de GLP-1
• Su eficacia se relaciona al aumento de sus mediadores (GLP-1, GIP, y de los neurotransmisores). En ausencia de los mismos no actúa.
Análogos de GLP-1 Inhibidores de DPP IV
Eficacia de la monoterapia con agentes orales
Droga Reducción Glucemia de
ayunas
Reducción HbA1c
Tiazolidinodiona 34-39 0.5-1.0
Sulfonilurea 59-70 1.0-2.0
Biguanida 59-70 1.0-2.0
Meglitinida 59-70 1.0-2.0
Inhibitor alfa-glucosidasa 25-30 0.5-1.0
DeFronzo Annals of Internal Medicine 1999;131:281-303
Nathan N Engl J Med 2002; 347:1342-1349