Diario iran de Investigacin Farmacutica (2011), 10 (4): 655-683 Recibido: Septiembre 2011 Aceptado: octubre de 2011

Copyright 2011 por la Facultad de Farmacia Shaheed Beheshti Universidad de Ciencias Mdicas y Servicios de Salud

Artculo de Revisin

Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de sus relaciones estructura-actividad

Afshin Zarghi * y Sara Arfaei

Departamento de Qumica Farmacutica de la Facultad de Farmacia de la Universidad Shahid Beheshti de Ciencias Mdicas de Tehern, Irn.

Abstracto

Los frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son los inhibidores competitivos de la ciclooxigenasa (COX), la enzima que media en la bioconversin de araquidnico cido a las prostaglandinas inflamatorias (PGs). Su uso est asociado con los efectos secundarios tales como toxicidad gastrointestinal y renal. La accin anti-inflamatoria teraputico de los AINE es producida por la inhibicin de la COX-2, mientras que los efectos secundarios no deseados surgir de la inhibicin de la actividad COX-1. Por lo tanto, era sin embargo que ms selectivo de la COX-2 inhibidores se han reducido efectos secundarios. Sobre la base de un nmero de COX-2 selectivo inhibidores (rofecoxib, celecoxib, valdecoxib etc.) sirven para hacer ms seguros los AINE con mejor perfil de seguridad gstrico. Sin embargo, la reciente retirada del mercado de algunos coxibs tales como rofecoxib debido a sus efectos secundarios cardiovasculares adversos alienta claramente la investigadores explorar y evaluar las plantillas alternativas con la COX-2 la actividad inhibidora. El reconocimiento de nuevas vas de la COX-2 inhibidores selectivos de quimioterapia contra el cncer y enfermedades neurolgicas tales como las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer todava sigue atraer las investigaciones sobre el desarrollo de los inhibidores de la COX-2. Esta revisin destaca la diversas clases estructurales de inhibidores selectivos de la COX-2, con especial nfasis en su las relaciones estructura-actividad.

Palabras clave: AINE; La ciclooxigenasa; Selectivos de la COX-2 inhibidores; Coxibs; SAR.

Introduccin

No steroidalanti-inflammatorydrugs (AINE) se encuentran entre los ms utilizados teraputica. A travs de su anti-inflamatoria, actividades antipirticas y analgsicas, que representar un tratamiento de eleccin en diversos enfermedades inflamatorias tales como artritis, reumatismos, as como el alivio de los dolores de la la vida cotidiana. Desde un punto de vista histrico, la primera AINE con beneficios teraputicos era aspirina, que ahora se ha utilizado durante ms de 100 aos como un AINE (1). La ciclooxigenasa

* Autor para la correspondencia: E-mail: zarghi@sbmu.ac.ir

enzima se identific por primera vez como el agente teraputico objetivo de los AINE por Vane en 1971, mostrando que bloquean estas sustancias antiinflamatorias la biosntesis de las prostaglandinas (PGs) que contribuir a una variedad de fisiolgica y funciones fisiopatolgicos (2).

Bioqumica de prostanoides La biosntesis de prostanoides, que incluyen las prostaglandinas (PGs) y tromboxanos, se produce en tres etapas: (a) la movilizacin de un sustrato de cido graso, tpicamente araquidnico cido (AA), a partir de los fosfolpidos de membrana a travs de la accin de una fosfolipasa A2; (B) biotransformacin de AA por la ciclooxigenasa en una accin bifuncional que conduce a la generacin

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de PGG2 inestable por la ciclooxigenasa de reaccin, y su conversin inmediata en PGH2 por la misma enzima en una peroxidasa reaccin; (C) la conversin de PGH2 a lo especfico prostanoides a travs de la accin de sintasas y isomerasas especficas (3). (Figura 1).

Funciones biolgicas de las prostaglandinas Las prostaglandinas (PGs) son de tipo hormonal sustancias bioactivas mediar autocrina y sealizacin paracrina sobre las distancias cortas y estn involucrados en muchos fisiolgica y procesos patolgicos. Actan a travs de alta G receptores acoplados a la protena de afinidad: cuatro EP receptores para PGE2 denominan EP1-EP4, el receptor de IP para la prostaciclina, receptor DP para PGD2, FP receptor de PGF2a. Estos receptores estn vinculados a las diferentes vas de transduccin de seal (4). Adems, activado por el proliferador de peroxisomas receptores (PPAR) se han identificado como novela receptores intracelulares PG (5). Una vez que un prostanoide est formado, sale interacta la celda y luego con los receptores acoplados a protenas G, ya sea en la clula madre o en clulas muy prximos para modular los niveles de mensajero segundo (6). Aunque su distribucin en los tejidos depende de el material enzimtica celular, prostanoides son involucrado en una gama muy amplia de fisiolgica y respuestas patofisiolgicas (7). En el sistema cardiovascular, y PGD2 PGE2, as como PGI2 son vasodilatadores potentes mientras que TXA2 muestra vasoconstrictor propiedades. TXA2 tambin juega un papel importante en la induccin de la agregacin plaquetaria mientras PGI2 presenta propiedades anticoagulantes. En las vas respiratorias, PGF2a y TXA2 son broncoconstrictores mientras que PGI2 y PGE2 actuar como broncodilatadores. En el tracto GI, PGE2 y PGF2a, as como PGI2 garantizar la proteccin de la mucosa gstrica mediante la reduccin de las secreciones de cido, la mejora de la el flujo sanguneo de la mucosa y la estimulacin de la mucosa formacin y secrecin de bicarbonato. TXA2 induce el aumento de la permeabilidad vascular, que conduce a edema. En el rin comprometida, PGE2 y PGI2, a diferencia de TXA2, estimulan renal el flujo sanguneo y diuresis. PGE2 y PGF2a, en contraste con PGI2, marcada contraccin del tero msculo liso (8, 9). Prostanoides tambin median las respuestas del cuerpo a la lesin tisular o inflamacin. PGE2 es la

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ms importante PG que media en la tpica sntomas de inflamacin: rubor, calor, tumor, dolor y functio laesa. La dilatacin de pequeos vasos sanguneos inicia el desarrollo de enrojecimiento y calor; el aumento en vascular permeabilidad provoca la hinchazn caracterstica de los tejidos. Tambin produce hiperalgesia por una la sensibilizacin de la accin en los terminales perifricos de fibras sensoriales. Por otra parte, PGE2 acta sobre las neuronas y contribuye a las respuestas sistmicas a inflamacin, tales como fiebre, fatiga y dolor hipersensibilidad (10, 11).

Las isoenzimas COX A pesar de la amplia utilizacin de los AINE sobre la siglo pasado, su mecanismo de accin era no se entiende por completo hasta 1971 cuando Vane identificado su objetivo molecular, la enzima COX enzima. A principios de 1990, una segunda isoforma (COX-2) fue descubierta, distinta de la primera uno, luego rebautizado COX-1. COX-1 y COX- 2 son las isoenzimas (12). Desde isoenzimas son protenas genticamente independientes, los genes en los seres humanos para las dos enzimas se encuentran en diferentes cromosomas y espectculo diferente propiedades (13). COX-1 se expresa constitutivamente en muchos tejidos y PGs producidas por COX-1 mediar las funciones de "servicio de limpieza", tales como citoproteccin de la mucosa gstrica, la regulacin de el flujo sanguneo renal y la agregacin plaquetaria. En Por el contrario, la COX-2 no se detecta en la mayora normales tejidos, pero su expresin se induce rpidamente por estmulos tales como citoquinas proinflamatorias (IL- 1b, TNF), lipopolisacridos, mitgenos y oncogenes (steres de forbol), factores de crecimiento (Factor de crecimiento de fibroblastos, FGF; derivado de plaquetas factor de crecimiento, PDGF; factor de crecimiento epidrmico, EGF), hormonas (la hormona luteinizante, LH) y los trastornos de la hemostasia de agua y electrolitos, lo que resulta en aumento de la sntesis de PGs en tejidos inflamados y neoplsicas. Por lo tanto, la isoenzima inducible ha sido implicada en procesos patolgicos como la inflamacin y diversos tipos de cncer (14, 15). Sin embargo, estudios recientes han demostrado que la relacin entre las dos isoformas no es tan sencillo. De hecho, la COX-1 puede contribuir a los procesos de inflamacin, mientras que la COX- 2 se expresa constitutivamente en varios tejidos y rganos tales como el cerebro (16), los riones (17) y

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Fosfolipasa A2

El cido araquidnico

La ciclooxigenasa Reaccin

La COX La prostaglandina G2

Peroxidasa Reaccin

La prostaglandina H2

TXA2

PGE2

Isomerasas especficas

PGI2 PGF2a

PGD2

Figura 1. Biosntesis de prostanoides.

tracto reproductivo (18) (Figura 2).

Estructura enzimtica Las isoenzimas de la COX son membrana- enzimas unidas en el retculo endoplsmico (ER). La estructura tridimensional de la COX-1 ovina se inform por primera vez en 1994 y las estructuras cristalinas de humano y murino COX-2 sigui rpidamente. COX funciona como una homodmero y los intentos de crear monomrica especies que han dado slo inactivo enzima. Las estructuras cristalinas de la enzima COX isoformas son bastante estructuralmente homloga y consistente con una alta identidad de secuencia (Ca. 60%); las estructuras generales de la COX-1 y COX-2 son altamente conservadas. El de la COX monmero se compone de tres dominios estructurales: un factor de crecimiento epidrmico N-terminal (EGF) - como dominio, un dominio de unin a membrana (MBD) de aproximadamente 48 aminocidos de longitud que ancla la protena a un folleto de la bicapa lipdica, y una gran C-terminal dominio cataltico globular con la enzima COX sitio activo que aloja el sustrato

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o los inhibidores de la peroxidasa y una que contiene el cofactor hemo. Estos sitios son distintos pero funcional y estructuralmente interconectados (19) (Figura 3). El sitio activo de la ciclooxigenasa es creado por un canal hidrfoba larga que es el sitio de medicamento antiinflamatorio no esteroideo vinculante. Este sitio activo se extiende desde la membrana- dominio de unin (el vestbulo) para el ncleo de la dominio cataltico (20, 21). El arachidonate- sitio de unin se encuentra en la mitad superior de la canal, desde Arg-120 a cerca de Tyr-385. Ser- 530, colocado en el centro del canal, es el El sitio de acetilacin por la aspirina (22). Tres amino diferencias de cido dan como resultado una mayor (aproximadamente 20%) y el canal ms accesible, en la COX-2. La intercambio de una valina en la posicin de 523 en COX- 2 para una isoleucina relativamente voluminoso (Ile) residuo en la COX-1 en la misma posicin del sitio activo de la enzima, provoca una modificacin estructural. Esta modificacin en la enzima COX-2 permite el acceso a un bolsillo lateral adicional, la cual es un pre-requisito para la COX-2 selectividad de drogas. El acceso a este bolsillo lateral est restringido en el

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La Figura 2. Presentacin esquemtica de las acciones de las ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2).

caso de la COX-1. Adems, el intercambio de Ile- 434 para una valina en COX-2 permite una vecina fenilalanina-518 residuo (Phe-518) para hacer pivotar fuera del camino, aumentando an ms el acceso a la cavidad lateral. Hay otro aminocido esencial diferencia cido entre los dos isoformas, la cual no altera la forma del sitio de unin de drogas sino ms bien cambia su ambiente qumico. Dentro del bolsillo lateral de la COX-2 es una arginina en lugar de histidina-513 (Su-513) en la COX-1, que puede interactuar con restos polares. Estos diferencias entre los sitios activos de la COX tienen importantes implicaciones para el perfil de selectividad de inhibidores (9, 10, 23) (Figura 4).

La tercera isoforma En 2002, el grupo de Daniel Simmons caracterizado y clonado un enzima COX en cerebro perro que, a diferencia de la COX-1 y COX-2, era sensible a la inhibicin con paracetamol (Acetaminofeno). Esta enzima COX era una variante de la COX-1 y derivado del mismo gen; ella fue designado como COX-3 (24). Esta variante es producido por corte y empalme alternativo de la COX-1

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gen. La nica diferencia es la retencin de intrn 1 del gen de la COX-1 en COX-3 (Figura 5). COX-3, lo que contribuye aproximadamente el 5% del total COX-1, es una protena de membrana de 65 kDa cuya actividad de la ciclooxigenasa es aproximadamente 80% menor que la de la COX-1. Esto sugiere que el intrn 1 retencin puede modificar la conformacin de la sitio activo. Expresin preferencial de la COX-3 en Se ha comunicado el cerebro y el corazn (24, 25). En Adems de COX-3, dos variantes ms cortas sin actividad de la ciclooxigenasa se han identificado, PCOx-1a y PCOx-1b (Figura 5). La funcin de de estos dos inactivos, truncadas COX-1 variantes es desconocido (26). La caracterstica distintiva de la COX-3 como en comparacin a la COX-1 y COX-2 es su mayor sensibilidad al acetaminofeno. Diferentes estudios han demostrado que el paracetamol slo tiene un dbil acciones inhibitorias sobre tanto la COX-1 y COX- 2 cuando se prueba en in-vitro sistemas experimentales. Sin embargo, es un inhibidor potente y selectivo de COX-3 y lo ms probable produce analgesia por la inhibicin de esta enzima (28). No esteroides anti- (AINE), como el diclofenaco

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La

B

Figura 3. A: Modelo de compilacin de la COX-2, junto con una presentacin esquemtica de las diferentes partes de la enzima ciclooxigenasa. B: Un Modelo de compilacin de la COX-1 dmero visto desde el plano de la membrana. Los dominios similares al EGF y MBD son de color verde y oro, respectivamente. Los dominios catalticos son de color de dos tonos diferentes de azul para destacar la interfaz de dmero. Arg120 (morado), que es parte de la abertura del canal, define el comienzo del sitio activo de la COX. Dentro de un canal de la COX, un AA enterrado (amarillo y rojo) es muestra (derivado de (19)).

o ibuprofeno, tambin son potentes inhibidores de la COX- 3 expresado en clulas cultivadas, pero siendo altamente polar, son poco probable que alcance el cerebro COX-3 en concentraciones eficaces. Por otra parte, selectiva Inhibidores de la COX-3, aminopirina y antipirina han demostrado que acta centralmente para causar su efectos antipirticos y analgsicos en ratones. COX-3 se considera que desempean un papel clave en la biosntesis de prostanoides se sabe que es importantes mediadores en el dolor y la fiebre. Los medicamentos que preferentemente bloquear COX-1 tambin parecen actuar en COX-3 (24). Sin embargo, la existencia de COX-3

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en el nivel de secuencia de nucletidos en los seres humanos tiene ha llamado a la pregunta. Una secuenciacin reciente estudio de la COX-1 humana encontr que el gen primer intrn contena un nucletido adicional, como en comparacin con canino COX-3. Esta diferencia puede dar lugar a un desplazamiento del marco que excluye la traduccin a un protena funcional (29). La identificacin de variantes de la COX abre una nuevo captulo en la farmacologa AINE, que puede responder, entre otras cosas, cmo analgsico / frmacos antipirticos funcionan. Esto puede conducir eventualmente para el desarrollo de nuevos frmacos que se dirigen a la

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La Figura 4. El sitio activo de la COX-2 y su representacin esquemtica (figura compuesta usando Accelrys ViewerLite 5,0).

va deseada, proporcionando de ese modo ms preciso y un tratamiento ms eficaz.

Los efectos secundarios de los inhibidores selectivos de la COX-2 El paradigma simplificado de COX-constitutiva 1 y COX-2 inducible tiene muchas excepciones: COX-1 puede ser regulado durante el desarrollo, mientras que la COX-2 se expresa constitutivamente en el cerebro, los tejidos reproductivos y el rin (30). Adems de su implicacin en el rin el desarrollo, la COX-2 juega un papel importante en la regulacin de la funcin renal (perfusin, agua la manipulacin, y la liberacin de renina) tanto en normal y condiciones parafisiolgicas (es decir, en pacientes con cirrosis heptica, insuficiencia renal o congestiva insuficiencia cardaca). Estos pacientes son, por lo tanto, en riesgo de isquemia renal cuando los AINE y / o inhibidores selectivos de la COX-2 reducen vasodilatador La sntesis de PG (31). Por otra parte, hormonal cclico la induccin de la COX-2 es importante para la ovulacin y, al final del embarazo, los niveles altos de uterinos de la COX-2 son necesarios para el inicio del parto. Como resultado, como para los AINE clsicos, el uso Los inhibidores de la COX-2 selectivos deben evitarse en las primeras etapas del embarazo, mientras que se debe ser til para retrasar el parto prematuro (32, 33). COX-2 puede estar implicado en la '' adaptativo citoproteccin '' la respuesta en la mucosa gastrointestinal. Cundo este ltimo est inflamada o ulcerada, COX-2 se induce rpidamente en sitios de lesin donde produce grandes cantidades de PGs que participan en el

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el proceso de curacin. , Inhibidores de COX-2 de forma selectiva debe evitarse en pacientes con gstrico susceptibilidad (34). Adems, los inhibidores selectivos de la COX-2 deprimir la prostaciclina (PGI2), un ateroprotector agente, pero no de la COX-1 tromboxano A2 derivados (TXA2), un proagregante y vasoconstrictor mediador, que podran predisponer a los pacientes a ataque cardaco y accidente cerebrovascular. Por lo tanto, el uso de estos compuestos en enfermedades cardiovasculares fijas requiere la vigilancia (35). Rofecoxib (Vioxx) era retirado voluntariamente por Merck del mercado en septiembre de 2004 tras el aumento riesgos cardiovasculares observados en adenomatosa Prevencin de Plipos en Vioxx (APPROVe) estudio. Posteriormente, la venta de Bextra (valdecoxib) Tambin fue suspendido por Pfizer en 2005. Este planteado una pregunta sobre la seguridad de selectiva Inhibidores COX-2. Sin embargo, hay mayor riesgo de eventos trombticos cardiovasculares fue evidente en celecoxib a largo plazo Estudio de Seguridad Artritis (CLASS) ensayo realizado sobre celecoxib (36), que es el nico inhibidor selectivo de la COX-2 disponible en el mercado de EE.UU.. Un meta-anlisis de publicados y no publicados datos tabulares de ensayos aleatorios revelaron que selectivo COX- 2 y AINEs tradicionales (dosis alta regmenes de ibuprofeno y diclofenaco) tienen incidencia similar de cardiovascular adverso eventos (37). Varios estudios sugieren que la toxicidad cardiovascular asociado con el uso de inhibidores selectivos de la COX-2 puede ser

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La Figura 5. Estructura de la COX-1 variantes producido por alternate de empalme (27).

dependiente de la dosis, as como en la duracin de tratamiento (38). El mecanismo subyacente los efectos adversos cardiovasculares asociados con el uso de inhibidores de la COX es debido a una desequilibrio entre trombtica de la COX-1 derivado tromboxano A2 (TXA2) en las plaquetas y COX- 2 derivado de prostaciclina vasoprotectora (PGI2) en el endotelio (36). No debe ser> 95% supresin de la COX-1 plaquetaria antes de que pueda traducirse en plaquetas clnicamente relevante inhibicin (39). Todos los AINE significativamente inhibir la COX-2 en dosis teraputica pero slo unos pocos AINE tradicionales (aspirina y naproxeno) son capaz de mostrar> 95% de supresin de la plaqueta COX-1 en tales dosis. Esto explica por qu selectiva Los inhibidores de la COX-2, as como los AINE tradicionales mostrar efectos cardiovasculares adversos (40). Tambin se ha demostrado que la inhibicin de la COX por NSAIDs, adems de causar una reduccin en el sntesis de vasodilatador y gastroprotector PGs lleva a una sobre regulacin del metabolismo del AA por la va de la 5-LOX, el aumento de la formacin de LT y contribuir a la inflamacin y Efectos adversos inducida por AINE, tales como asma. La inhibicin dual de COX-2 y 5-LOX est, por lo tanto, una alternativa interesante para proporcionar AINEs ms seguros (9, 41).

COX-2 y nuevas dianas teraputicas COX-2 como diana para frmacos contra el cncer desarrollo Ensayos epidemiolgicos grandes que estudian los usuarios y no usuarios de aspirina han demostrado que (COX) y los inhibidores de la ciclooxigenasa no

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frmacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) podra ser de beneficio en contra del desarrollo y el crecimiento de tumores malignos. Por otra parte, clnica ensayos en pacientes con adenomatosa familiar sndrome de poliposis han demostrado la eficacia de inhibidores no selectivos y selectivos de la COX-2 en la reduccin del nmero y el tamao de plipos colorrectales. El celecoxib ha sido aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) como complemento para el tratamiento de adenomatosa familiar poliposis (FAP) (42). Sin embargo, un efecto quimiopreventivo primaria no se ha demostrado todava. Los AINE son Tambin supone que tiene un preventivo y crecimiento efecto inhibitorio en epitelial extra-colnica tumores malignos. Varios estudios preclnicos muestran resultados prometedores con tratamientos combinados de cualquiera de quimioterapia o radioterapia con Inhibidores de la COX. Los estudios preclnicos con el uso simultneo de inhibidores de la receptor del factor de crecimiento epidrmico y COX- 2 inhibidores han demostrado tambin prometedor resultados. Resultados alentadores con la primera ensayos clnicos que combinan quimioterapia con Inhibidores de la COX-2 en pacientes con cncer en la configuracin avanzada y neoadyuvante tiene recientemente se ha informado. Sin embargo, los AINE efectos en las clulas cancerosas estn mediadas no slo por las enzimas COX, sino tambin por interacciones con efectores aguas abajo de la COX-2 (42). Por lo tanto, podemos afirmar que la orientacin de la COX-2 va es una estrategia prometedora en la prevencin y el tratamiento de tumores slidos. Los ensayos en curso se espera que responder - al menos parcialmente - la cuestiones pendientes relativas a la COX-2 y cncer. Aqu, nos centramos en la razn de ser el uso de inhibidores selectivos de la COX-2 como contra el cncer agentes.

Regulacin de la COX-2 de expresin Se encuentran mayores cantidades de la COX-2 comnmente tanto en lesiones premalignas y malignas tejidos (43). La sobreexpresin de COX-2 parece ser una consecuencia tanto del aumento la transcripcin y una mayor estabilidad del mRNA (44, 45). Los oncogenes, factores de crecimiento, citoquinas, quimioterapia y promotores tumorales estimulan COX-2 transcripcin a travs de la protena quinasa C (PKC) y mediada por el sarcoma de rata (RAS-mediada) de sealizacin (Figura 6). Agentes que interfieren con

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La Figura 6. Reglamento de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) en cancer.COX-2 es inducida por una variedad de estmulos incluyendo oncogenes (HER-2 / neu), factores de crecimiento (factor de crecimiento epidrmico (EGF)), promotores tumorales (steres de forbol y cidos biliares) y quimioterapia (taxanos). Estimulacin de cualquiera de la protena quinasa C (PKC) o la sealizacin RAS mejora mitogen-activated protena quinasa actividad (MAPK), que en a su vez, activa la transcripcin de COX-2. Varios factores de transcripcin, incluyendo la protena activadora 1 (AP-1) y el factor nuclear kB (NF- kB), mediar la induccin de COX-2. Por el contrario, p53 de tipo salvaje suprime la transcripcin de COX-2. COX-2 tambin est regulada por post- los mecanismos de transcripcin. La regin 30 'no traducida (30UTR) de la COX-2 mRNA contiene una serie de secuencias (AUUUA) conocida como elementos de la UA-enriquecido (Ares) que confieren la inestabilidad mensaje. Aumentada unin de Hur, una protena de unin al ARN, a stos elementos es responsable, al menos en parte, para aumentar la estabilidad de la COX-2 mRNA en tumores. Adems, la prostaglandina E2 (PGE2) induce COX-2 mediante la activacin de la actividad de la tirosina quinasa del receptor de EGF, pero no se sabe si este mecanismo de retroalimentacin positiva es relevante en tumores humanos. Abreviaturas: CBP, protena de unin a CREB; CRE, elemento de respuesta a AMPc; ERK, seal extracelular quinasa regulada; JNK, quinasa Jun N-terminal; MEK, MAPK quinasa; NF-IL6, factor nuclear interleucina 6; PEA3, promotor de poliomavirus activador 3; PI3K, fosfatidilinositol 3-quinasa; PLA2, la fosfolipasa A2; RNA Pol II, la ARN polimerasa II; PDD, la protena de unin a TATA (Derivado de (46)).

microtbulos, incluidos los taxanos, inducir COX- 2 mediante la activacin de PKC y activada por mitgeno- protenas quinasas (MAPKs) (Figura 6). Dependiente en el estmulo y tipo de clula, una variedad de factores de transcripcin, incluyendo la protena activadora 1 (AP-1), factor nuclear interleucina-6 (NF-IL6), el factor-kappaB nuclear (NF-kB), el factor nuclear de las clulas T activadas (NFAT) y poliomavirus potenciador activador 3 (PEA3) puede modular la transcripcin de COX-2. Aunque muchos factores mejoran la COX-2 transcripcin, mucho se sabe menos sobre moduladores negativos. Wild- escriba, pero no mutante, p53 suprime marcadamente la transcripcin de COX-2. Estos hallazgos

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sugerir que el equilibrio entre la activacin de oncogenes y la inactivacin de supresor de tumor genes afecta a la expresin de la COX-2 (46). Cada vez hay ms pruebas de que post- los mecanismos de transcripcin tambin determinan COX-2 niveles en los tejidos neoplsicos. Los oncogenes, citoquinas, factores de crecimiento y promotores tumorales inducir la COX-2 mediante la mejora de la estabilidad del mRNA Adems de estimular la transcripcin. En los cnceres de colon humanos, la sobreexpresin de COX-2 es una consecuencia tanto del aumento la transcripcin y la disminucin de volumen de negocios mRNA. Curiosamente, la activacin de extracelular seal de quinasa regulada 1/2 (ERK1 / 2) y p38

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estabilizar la COX-2 mRNA adems de la estimular la transcripcin (46).

Los mecanismos por los que la COX-2 contribuye al cncer COX-2 afecta a muchos procesos que han sido implicado en diferentes etapas de la carcinognesis. Estos incluyen el metabolismo de xenobiticos, clula proliferacin, angiognesis, apoptosis, inmune la funcin y la invasividad del tumor (15, 42) (Figura 7).

La activacin de carcingenos La parte peroxidasa de la COX puede convertir los procarcingenos a carcingenos y por lo tanto iniciar la formacin de tumor. Las cantidades importantes de xenobiticos (orgnico natural no humano compuestos) pueden co-oxidados en los mutgenos por la actividad peroxidasa de la COX (47). Este reaccin podra ser relevante en los sitios de rganos que son expuestos a los carcingenos del tabaco como el de pulmn, cavidad y la vejiga oral. Del mismo modo, los estrgenos, oxidado a dietilestilbestrol demostrar transformadora y actividad genotxica. Por otra parte, el metabolismo del cido araquidnico s produce mutgenos. Algunos subproductos de la oxidacin del cido araquidnico, como malondialdehdo son qumicamente muy reactivo y formar aductos con el ADN (48).

Las prostaglandinas y la proliferacin celular Estudios anteriores han demostrado que PGs estimulan la proliferacin de diferentes clulas lneas derivadas de tracto gastrointestinal, tales como colnica, intestinal, gstrico y esofgico de clulas lneas. Por lo tanto, no es sorprendente que los AINE y COX-2 inhibidores selectivos como inhibidores de la PG sntesis ejercer el efecto inhibitorio sobre la proliferacin de lneas de clulas malignas deriva desde el tracto gastrointestinal (estudios in vitro) y sobre el crecimiento tumoral in-vivo. El estudio de aguas abajo mecanismos tambin pueden apoyar la funcin de la COX-2 en la carcinognesis (15, 49). La concentracin de PG E2 aumenta en las clulas con la sobreexpresin de COX-2, y se considera como el efector aguas abajo ms importante de COX-2. La activacin del crecimiento epidrmico factor de receptor (EGFR) a travs de la accin PG E2 es de gran inters desde el EGFR es reconocido como una diana teraputica en el entorno del cncer y varios inhibidores de EGFR se han desarrollado.

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Su asociacin con inhibidores de la COX-2 podra por lo tanto, ser interesante en el tratamiento del cncer (49). EGFR y COX-2 vas de desarrollar una verdadera diafona: PG E2 estimula la sealizacin del EGFR a travs del derramamiento de ligandos EGFR activos de la membrana de plasma, pero tambin puede inducir EGFR transactivacin directamente a travs de la va Src estimulacin. Por el contrario, la transactivacin de EGFR estimula la induccin de COX-2 AP-1 mediada expresin y por lo tanto la expresin de PG E2 resultante en un bucle de cross-estimulacin (42, 50, 51).

Las prostaglandinas y apoptosis La apoptosis, la morfolgicamente definidos forma de muerte celular programada, juega un papel crucial papel en la carcinognesis. El disegulation de este proceso puede conducir a la supervivencia anormal de las clulas y el aumento del riesgo de mutagnesis y oncognesis (15). PGs derivadas de COX-2 regulan programados la muerte celular y reducir la tasa de apoptosis a travs de inhibicin de la va apopttica mitocondrial caracterizado a travs del citocromo c reducido liberacin, atenuada la caspasa-9 y -3 activacin y la regulacin positiva de bcl-2 (15, 52). Adicionalmente, aumento de la generacin de prostanoides debido a la COX-2 sobreexpresin inhibe especficamente Apoptosis mediada por Fas (53). Otra evidencia apoyar el papel de PGs en la regulacin tasa de apoptosis de las clulas tumorales es los estudios demostrando que la COX-2 sobreexpresin en estas clulas aumenta su resistencia a la apoptosis (54). Por el contrario, los inhibidores de la COX-desencadenan tanto el mitocondrial y la muerte mediada por el receptor las vas de apoptosis con citocromo resultante liberacin c. Adems, algunos COX-independiente efectos sobre la apoptosis se han observado tales como la inhibicin de la sealizacin de NFkB travs de la inhibicin de Actividad IkB quinasa B y por medio de la unin a la receptores nucleares PPAR (55). Las prostaglandinas y el aumento de la invasividad Invasin de clulas tumorales es un elemento muy importante factor de la formacin de tumores slidos y necesarios para su propagacin a rganos distantes. Matriz degradacin y la motilidad celular son esenciales en este proceso. Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) son una familia de enzimas de degradacin de la matriz. Su la expresin est asociada con la invasin de clulas tumorales de la membrana basal y el estroma, la sangre

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La Figura 7. Diferentes mecanismos mediante los cuales las prostaglandinas derivadas de COX-2 estn implicados en la carcinognesis (derivados a partir de (15)).

la penetracin del vaso y la metstasis (42). Se ha demostrado que la COX-2 induce La expresin de MMP en clulas de cncer de colon humano y por lo tanto promueve la metstasis (56). COX- 2-PGs derivadas juegan un papel importante en el aumento de la invasividad de las clulas cancerosas. Uno de los mecanismos importantes a travs del cual coxibs suprimir la invasin tumoral es la inhibicin de metaloproteinasas de la matriz (MMP-2 y MM- 9) que son conocidos para facilitar la invasin de clulas y la migracin con degradar la extracelular matriz (15).

Las prostaglandinas y la angiognesis La angiognesis, la formacin de sangre nueva buques de preexistente vasculatura, es un proceso esencial en la carcinognesis y metstasis. La neovascularizacin est regulado por el equilibrio entre los factores pro-angiognicos y los inhibidores de la angiognesis en el tejido local medio ambiente. Factores pro-angiognicos importantes incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos bsico (bFGF), interleucina-8, factor de necrosis tumoral alfa

664

(TNF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y PGs tales como PGE2 y PGI2 la COX-derivado. El vnculo entre los PGs derivadas de la COX-2 y la angiognesis se sugiere a travs de estudios que muestra una correlacin entre la COX-2 gen expresin y la angiognesis en premaligna tejidos y cncer. PGE2 estimula la angiognesis a travs de la hipoxia inducible factor de transcripcin factor 1 (HIF-1 alfa) que conduce a la induccin de VEGF. Por otra parte, el VEGF estimula la expresin COX-2. La capacidad de la COX-2 y VEGF para influir entre s sugiere una mecanismo de amplificacin de retroalimentacin positiva. Mientras que los vasos sanguneos maduros expresan COX- 1, las nuevas clulas endoteliales angiognicas expresan el inducible COX-2. Basndose en estas observaciones, es la hiptesis de que el crecimiento derivado de tumor factores promueven la angiognesis mediante la induccin de la produccin de COX-2 deriva-PGE2 (15, 42). Las prostaglandinas y respuesta inmune PGs tienen capacidad para regular el sistema inmunolgico sistema. Esto es de gran importancia clnica ya que se correlaciona con la inmunosupresin

Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de su estructura-actividad

la progresin de las enfermedades neoplsicas. Los macrfagos se activan y producen E2 PG que a su vez inhibe la produccin de reglamentacin citoquinas, B y de clulas T y la proliferacin, disminuye la actividad citotxica de las clulas asesinas naturales (NK). Curiosamente, la induccin de IL-10 y sus efectos inmunosupresores se relacionan con La produccin de PG E2. Por lo tanto, la sobreproduccin de PGs derivadas de COX-2 podran resultar en la inhibicin de la respuesta antitumoral mediada por clulas (57).

La multirresistencia MDR-1 (o P-glicoprotena), es un flujo de salida bomba para medicamentos quimioteraputicos y de ese modo contribuye a multirresistencia. La sobreexpresin de COX-2 se ha encontrado que aumentar la produccin y la funcin de la MDR-1 en clulas en cultivo, un efecto que fue impedido por tratamiento con un inhibidor selectivo de la COX-2. Aunque se requiere mucho trabajo para establecer la importancia clnica de esta interaccin, se es atractivo especular que selectivos de la COX-2 inhibidores mejorarn la actividad anti-tumor de la quimioterapia del cncer mediante la reduccin de la multifrmaco la resistencia (58).

La actividad aromatasa La privacin de estrgenos es una terapia eficaz para la prevencin y el tratamiento de hormonas cncer de mama dependiente. El paso final en la biosntesis de estrgenos es catalizada por la aromatasa. PGE2 aumenta la actividad aromatasa en clulas en cultivo y, por lo tanto, deben estimular proliferacin celular indirectamente mediante el aumento la biosntesis de estrgenos. Esto implica que la inhibicin de la produccin de estrgeno en la mama tejido usando un inhibidor selectivo de COX-2 pueden ser til para prevenir o tratar la mama cncer (15). Se puede concluir que: 1) deriva-COX-2 PGs juegan un papel clave en la tumorognesis; 2) La puede atribuirse promotor de tumores efecto de PGs a su capacidad para estimular la proliferacin de clulas y la migracin, para inhibir la apoptosis y para aumentar la angiognesis y la invasividad; 3) de acuerdo con el papel importante de la propuesta COX-2 en la cancerognesis, selectivo de la COX-2 inhibidores han sido demostrado en numerosos estudios para exhibir fuerte efecto quimiopreventivo sobre la desarrollo de cnceres.

665

COX-2 y las enfermedades neurolgicas COX-2 en el SNC puede tener un ambivalente funcionalidad ya que la produccin basal de PGs a travs de la COX-2 puede participar en neuronal homeostasis, mientras que la expresin de la COX-2 se asocia con el desarrollo del cerebro.

La enfermedad de Alzheimer La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las ms importantes problemas de cuidado de la salud en todo el mundo. Las caractersticas neuropatolgicas de la enfermedad de Alzheimer enfermedad (AD) incluyen la acumulacin de microglia alrededor de placas, un local de citoquinas respuesta de fase aguda mediada, y la activacin de la cascada del complemento. Este inflamatoria respuesta puede daar las neuronas y exacerbar los procesos patolgicos subyacentes a la enfermedad. Un gran nmero de epidemiolgica estudios han indicado que el uso de AINE puede prevenir o retrasar las caractersticas clnicas de AD. Dado que la expresin de la COX-2 en el cerebro y el contenido de PGE2 en el lquido cefalorraqudeo se ha informado a ser elevados en AD junto con el hallazgo de que la COX-2 protena los niveles en el cerebro se correlacionan con la severidad de la amiloidosis y la demencia clnica, tiene ha sugerido que la COX-2 inhibicin por Los AINE podran estar involucrados en la aparente la proteccin en este contexto. Sin embargo, los resultados de un estudio aleatorizado reciente, doble ciego clnica juicio de rofecoxib vs. naproxeno no han mostrar una desaceleracin significativa del cognitiva disminuir en pacientes con leve a moderada La enfermedad de Alzheimer durante 12 meses. Varios factores podran haber contribuido al fracaso de este juicio. En particular, la seleccin de pacientes con neuropatologa avanzada y corto perodo de exposicin al tratamiento puede tener desempeado un papel. Alternativamente, la COX-independiente mecanismos de los AINE pueden haber contribuido a la proteccin aparente demostr en estudios epidemiolgicos. Se ha informado que los AINE pueden activar el peroxisoma receptor activado por el proliferador (PPAR). De hecho, La activacin de PPAR? Conduce a la inhibicin de la microglial expresin de una amplia gama de pro- molculas inflamatorias. Sin embargo, lo que debera se seal que no existe evidencia disponible correlacionar estos mecanismos alternativos de AINE con su beneficio clnico reportados en

Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011), 10 (4): 655-683

COOH

MeO

COOH

Naproxeno buprofen

COOH COOH

NH O

El ketoprofeno

Diclofenac

Cl Cl

COOH

NH MeO COOH

N

O

El cido mefenmico

Cl

COOH F

La indometacina

O O S N

Ohio

Sulindaco

H N

O

N

Meos

Piroxicam

Figura 8. AINE.

los estudios basados en la poblacin. COX-2 se expresa constitutivamente en alto los niveles en el cerebro y se concentra especficamente en las neuronas piramidales que son vulnerables a Patologa de la EA. Por otro lado, la COX-1 es no se expresa constitutivamente en el cerebro a alta niveles pero es upregulated en la microgla reactiva, el objetivo para la supresin inflamatoria. As ahora, la COX-2 no se ha detectado en los astrocitos y microglia en el ao y apenas se indujo con los mediadores de la inflamacin en la EA. Sera

666

anticipado, por lo tanto, que los AINE 1 en lugar de inhibidores selectivos de la COX-2 sera ms probable para reducir la inflamacin del cerebro selectivamente (41, 59, 60).

Enfermedad de Parkinson Se ha demostrado que los AINE reducen la degeneracin de las neuronas dopaminrgicas en animales modelos de la enfermedad de Parkinson (PD), pero no hay estn disponibles en NSAID datos epidemiolgicos utilizar y el riesgo de enfermedad de Parkinson. Sin embargo, ha sido

Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de su estructura-actividad

muestra que la COX-2 est regulado hasta en el cerebro las neuronas dopaminrgicas de tanto postmortem PD especmenes y 1-metil-4-fenil-1,2,3,6 tertrahydropyridine (MPTP) modelo de ratn de la EP, y la inhibicin de la COX-2 impide la formacin de las especies oxidantes dopamina quinona implicado en la patognesis de la PD, lo que sugiere que la inhibicin de la COX-2 puede ser un objetivo valioso para el desarrollo de nuevas terapias para PD destinadas a frenar la la progresin del proceso neurodegenerativo (61).

Inhibidores de la COX-2 En las ltimas dos dcadas, el volumen de literatura sobre los tipos de carcter estructural aplicadas inhibidores selectivos de la COX-2 es enorme. En este revisin, hemos optado por centrarse en la estructura- relacin actividad (SAR) y tambin varios familias estructurales de compuestos, que tienen surgido en los ltimos aos. El producto qumico estructuras de los inhibidores de la COX-2 son heterogneos por lo que una clasificacin adicional de este grupo se har en el siguiente captulo. Contrariamente a los AINE clsicos (Figura 8), esta nueva clase de inhibidores de la enzima se carece de un grupo carboxlico, efectuando as la COX-2 de afinidad por un diferente la orientacin dentro de la enzima sin la formacin de un puente de sal en el canal hidrfoba de la enzima. En la clasificacin general, la COX-selectivo 2 inhibidores pertenecen a dos grandes estructural clases: 1) Los tricclicos (tambin conocido como orto-diaril heterociclos o carbociclos); 2) No-tricclicos.

Los tricclicos Todos los compuestos de esta clase poseen 1,2-diarylsubstitution en una central o hetero sistema de anillo carbocclico con una caracterstica metanosulfonilo, sulfonamido, azido, metanosulfonamida o farmacforo a base de grupo tetrazol en uno de los anillos de arilo que juega un papel crucial en la COX-2 selectividad. Coxibs tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etc, pertenecer a esta clase estructural comn (62) (Figura 9). Los compuestos que pertenecen a esta clase pueden ser sub-clasifican en funcin del tamao y el tipo de heterocclico central o sistema de anillos carbocclico (Ncleo). 4, 5 y anillos de 6 miembros y tambin

667

bicclicos y tricclicos fusionados y espiro Se han utilizado frecuentemente como el ncleo central para este grupo de compuestos.

ncleos a) 4-miembros Contraccin del anillo de carbociclos ms pequeos tales como cyclobutenes tambin conduce a la potente Inhibidores de la COX-2 as como la insercin de 5- y Grupos carbocclico o heterocclico de 6 miembros (Figura 10). Los compuestos con un ciclobuteno anillo muestran valores de IC50 centrales de la COX-1 de 0,12 [1] y> 5 mmol [2], para la COX-2, 0,002 [1] y 0.11 [2] mu M (63).

ncleos b) de 5 miembros Una amplia variedad de heterociclos de 5 miembros puede servir como una plantilla para inhibidores de la COX-2 (Figura 13), es decir pirrol [3] (64), pirazol (Celecoxib, [4], [5]) (65), (62), tiazol [6] (66), oxazol [7], [8] (67), oxadiazol [9] (68), furanona (Rofecoxib, [10]) (69, 70), imidazol [11], [12] (71,72), isoxazol (valdecoxib), triazol [13] (73) y tiofeno (DUP 697). Knaus et al. inform de una serie de anlogos metanosulfonamida de rofecoxib que, en general, muestran disminucin de la COX-2 potencia inhibidora y selectividad en comparacin con rofecoxib. El compuesto [10] fue el ms prometedora analgica entre los sintetizado anlogos (COX-2, IC50 = 0,9 M; SI> 111). Zarghi et al. report una serie de novelas de 2,3-diaril-1,3-tiazolidina-4-onas que poseen una SO2Me farmacforo en la posicin para del C-2 del anillo de fenilo en conjuncin con un sustituyente (H, F, Cl, Me y OMe) en la posicin para del la N-3 del anillo de fenilo. Los compuestos [14] y [15] eran inhibidores COX-2 potentes que mostraron mayor selectividad que el celecoxib (74). Adems, un grupo de 2-arilo, 3-bencil- (1,3-oxazolidina o 1,3-tiazolidina) -4-onas que posee un SO2Me farmacforo en la posicin para del C-2 fenil anillo fueron reportados por Zarghi et al. El compuesto [16] (COX-2, IC50 = 0,21 M; SI> 476), tiene una mayor ndice de selectividad de celecoxib. El compuesto [17] tiene baja potencia y selectividad (COX-2, IC50 = 0,32 mM; SI> 312.5), lo que sugiere que la COX- 1 / -2 inhibicin en este andamio es sensible a la tipo de heterotomo (O, S) (75) (Figura 11). Nueva serie de 2,4,5-triarylimidazoles poseer un farmacforo SO2CH3 en el

Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011), 10 (4): 655-683

H2NO2S

N N

O

CF3 O

H3C

El celecoxib

H3CO2S

Rofecoxib

H3CO2S H3CO2S

S

F DuP-697

Br

N O

Valdecoxib

H3CO2S

Cl

N

H3C N

Etoricoxib

La Figura 9. Coxibs.

posicin para del C-4 del anillo de fenilo ha sido tambin reportado por Zarghi et al. Relacin estructura-actividad de este grupo mostraron que la potencia inhibidora de la COX-2 y selectividad depende de la naturaleza de la sustituyente en el anillo de fenilo C-2. El orden de selectividad era OH> F> OMe> H, Me> NHCOMe> Cl. El compuesto [18] que posee OH grupo en la posicin para del anillo de fenilo C-2 es el inhibidor ms potente y selectivo de la COX-2 en este grupo (76) (Figura 12).

ncleos c) 6 miembros Uno de los primeros tipos estructurales surgieron en este categora eran series piridina. 1,2-diarylpyridine derivados (suchasetoricoxib) y Derivados de 2,3-diarylpyridine [19] han

668

buenas COX-2 potencias inhibidoras mostradas y selectividades (77) (Figura 13). Li et al. describe los estudios SAR en un nuevo clase de los inhibidores activos por va oral de la COX-2 basado en la piridazinona heterocclico de seis miembros sistema. Vario n-sustituido anlogos eran inicialmente preparado para evaluar el efecto de de sustitucin de n en esta categora. Estaba muy claro que de sustitucin de n fue absolutamente necesaria para una bueno in-vitro Potencia inhibidora de la COX-2 desde los anlogos no sustituidos no eran potente. Un aumento en el tamao del sustituyente de nitrgeno la mejora de la COX-2 potencia inhibidora. Dos COX-2 inhibidores potentes y selectivos [20] y [21] han sido identificados desde el piridazinona plantilla. Estos dos compuestos tambin mostraron excelente eficacia en modelos animales de anti-

Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de su estructura-actividad

O

H3CO2S H3CO2S

La Figura 10.

inflamacin, el edema de la pata de rata y rata piresis ensayos (78) (Figura 13). Inhibidores de la base de pirimidina de la COX-2 eran introducido por Orjales et al. El compuesto [22] era tambin el derivado de pirimidina ms selectiva de la serie con una selectividad HWB calculado ndice de 81.300 (780 veces mayor que rofecoxib) (79) (Figura 13). Singh et al. reportados 2,3-diarylpyrazines que tiene de 4-metilsulfonil / sulfonamida fenilo farmacforo. Los compuestos [23] y [24] eran los inhibidores ms selectivos de la COX-2 en este grupo (80). Los 2,3-diarylpyrane-4-onas [25] y 3,4-diarylpyrane-2-onas [26] que contiene una farmacforo para-metilsulfonil tiene tambin demostrado ser los adecuados para andamios selectiva Inhibidores de la COX-2 con anti-orales potente la actividad inflamatoria (81, 82) (Figura 13). Zarghi et al. reportado un grupo de 2,3-diaril- 1,3-tiazolidina-4-onas que posee un COX-2 SO2Me farmacforo en la posicin para del C-2 del anillo de fenilo en conjunto con diferentes sustituyentes en la posicin para del N-3 anillo fenil. El compuesto [27] fue el ms potente y selectivo inhibidor de la COX-2 entre este grupo de compuestos. Era tan potente como celecoxib (COX-2 IC50 = 0,06 M; S.I. = 405), en trminos de la actividad inhibidora de COX-2, pero mostraron una menor selectividad (83) (Figura 13).

d) ncleos bicclico condensado Aparte de solo 4, 5 6 miembros anillos heterocclicos o carbocclicos, numerosos ejemplos de bicclico o sistemas de anillos fusionados como tambin ha aparecido la plantilla centro en la literatura. Los indoles [28] (84),

669

2,3-diaril-4H-cromen-4-onas [29] (85), 2,3-diarylquinoxalines [30] (81), benzo- 1,3-dioxolanos [31] (86), pirazolo [1,5-b] piridazinas [32] (87), pirazolo [1,5-a] pirimidinas [33] (88) y pirazolo [4,3-c] quinolinonas [34] (89) son algunos ejemplos (Figura 14). Zarghi et al. informaron nuevo 1,3-benzthiazinan- 4-ona que poseen una sulfonilmetil farmacforo en la posicin para del C-2 anillo fenil. En esta clase de compuestos, COX- 1 / -2 inhibicin es sensible a la naturaleza de la N-3 sustituyentes, y 3- (4-fluorofenil) -2- (4- metilsulfonilfenil) -1,3-benzthiazinan-4-ona [35] mostraron alta COX-2 potencia inhibitoria y la selectividad (90) (Figura 15). Un nuevo grupo de 4,5,6,7-tetrahidro-1H- benzo [d] imidazoles poseer un SO2CH3 farmacforo en la posicin para del C-2 anillo de fenilo ha sido reportado por Zarghi et al. El compuesto [36] que posee un tomo de fluoro en la para-posicin de N-1 anillo de fenilo es la ms COX-2 inhibidor potente y selectivo en este grupo (91) (Figura 15). Zarghi et al. tambin introdujo quinolina como la plantilla ncleo central para potente y inhibidores COX-2 selectivos. En un grupo de 4-carboxilo derivados de quinolina que poseen una metilsulfonil COX-2 en farmacforo la posicin para del anillo de fenilo C-2 en junto con diversos sustituyentes en C-7 y C-8 anillo de quinolina, el compuesto [37] fue el ms potente y selectivo inhibidor de la COX-2, con potencia y selectividad mayor que la referencia drogas, celecoxib (92). Adems, en una serie de 2,3-diarylquinoline derivados, el compuesto [38] que posee una grupo carboxilo en C-4 posicin de la quinolina anillo, mostraron el mayor COX-2 inhibidor potencia y selectividad (93). Zarghi et al. tambin informaron 2- (4- (sustituido) fenil) quinolina-4- derivados de cidos carboxlicos que poseen benzoilo resto en C-6 o C-8 posicin de la quinolina anillo. El racional para el diseo de estos compuestos se basan en la estructura de ketoprofeno como una parte de cido 2-aril-quinolina-4-carboxlico andamio. El compuesto [39] era el ms selectivo Inhibidor de la COX-2 en este grupo (COX-2 IC50 = 0,077 M; S.I. = 1,298), con ndice de selectividad de ms alto que el frmaco de referencia, celecoxib (COX-

Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011), 10 (4): 655-683

F H2NO2S

N N

CH2COOEt N CF3

H3CO2S H3C

3 COX-2 IC50 = 0,04 mM

El celecoxib COX-1 IC50> 100 mM

H2NO2S

N N

HO

H3C 4

Cl

N N CF3 CF3

H3CO2SHN 5

COX-2 IC50 = 0,76 mM COX-1 IC50 = 278 mM

COX-2 IC50 = 0,03 mM COX-1 IC50 = 15,6 mu M

H3CO2S

N

S

F

N

O

H2NO2S 6

COX-2 IC50 = 0,029 mu M COX-1 IC50 = 72,5 mu M

7 COX-2 IC50 = 0,009 mu M COX-1 IC50 = 10,5 mu M

H3CO2S

F O

N

8 COX-2 IC50 = 0,30 mM COX-1 IC50> 100 mM

O

O

H3CO2S 9

COX-2 IC50 = 0,12 mM COX-1 IC50 = 11,6 mu M

670

Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de su estructura-actividad

O

O

O

O

H3CO2S

Rofecoxib COX-2 IC50 = 0,90 mM

H3CO2SHN 10 COX-1 IC50> 100 mM

Br

SCH3

N N

H3CO2S

H N

N

F

CF3

H3CO2S 11 COX-2 IC50 = 0,43 mM COX-1 IC50> 25 mM

12 COX-2 IC50 = 0,20 mM COX-1 IC50> 100 mM

H3CO2S

SEt

N

N

F 13

COX-2 IC50 = 0,018 mu M COX-1 IC50 = 0,0205 mu M

N

La Figura 11.

2 IC50 = 0,06 M; S.I. = 405). Su regioismero, compuesto [40] tambin es un muy potente y selectivo Inhibidor de la COX-2 en esta serie de compuestos (94) (Figura 16).

No tricclicos Adems de la tricclicos clsicos COX-2 inhibidores como la familia Coxib, hay varios estructuras no clsicas que aqu nos clasificamos como no tricclicos. Esta serie de compuestos carecen del ncleo central cclico. En su lugar, poseen sistemas centrales acclicos tales como olefnico, iminic, azo, acetilnico y , -insaturado estructuras cetnicos. El ncleo central acclico puede

671

contener dos miembros o de tres miembros estructura de la cadena que es el punto bsico para sub- clasificacin de estos compuestos.

a) No tricclicos con dos miembros plantillas central Los 1,2-diariletenos como naturales anlogos de resveratrol [41] (95), y tambin 2-alquil- 1,2-diarylolefines [42] (96), 1,1,2-triarylethenes [43], [44], [45] (97-99), acetilenos [46] (100), phenylazobenzenesulfonamides [47] (101) y Bencenosulfonamidas 4-phenyliminoethyl [48] (102) se incluyen en este grupo (Figura 17). Knaus et al. serie de triaril introducido (Z) -

Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011), 10 (4): 655-683

H3CO2S

S

N

O

R

14 R = F; COX-2 IC50 = 0,12 mM COX-1 IC50> 100 mM COX-2 SI> 833

15 R = OMe; COX-2 IC50 = 0,16 mM COX-1 IC50> 100 mM COX-2 SI> 625

H3CO2S

X

N

O

16 X = O; COX-2 IC50 = 0,21 mM COX-1IC50> 100M COX-2 SI> 476

17 X = S; COX-2 IC50 = 0,32 mM COX-1 IC50> 100 mM COX-2 SI> 312,5

H3CO2S

N

N H

18 COX-2 IC50 = 0,15 mM COX-1 IC50 = 11,25 mu M

COX-2 SI 75

La Figura 12.

Ohio

olefinas, en el que la COX-2 potencia inhibidora y la selectividad aument considerablemente con el aumentar en 2-alquil longitud de la cadena (hasta 4 tomos de carbono). N-Butil compuesto sustituido [43] exhibidos excelente potencia y selectividad mejor que celecoxib. Adems, en series de 2-alquil-1,1,2- triaril (Z) olefinas que poseen para-MeSO2NH / N3 como la COX-2 en la funcin farmacofrico C-1 anillo de fenilo, el compuesto [44] era el mejor, exhibiendo una potencia comparable a celecoxib. En serie de 1,1,2-triaril (E) -ethenes tener para- metilsulfonil resto en el anillo fenilo C-1, la sustitucin en el anillo C-2 de fenilo con 4-fluoro sustituyente proporcion [45] con un mejor inhibidor potencia y selectividad de celecoxib (figura 17). Knaus et al. informado de un grupo de 1 - ((metilsulfonil) fenil) -2-fenilacetileno regioismeros en la que la COX-2 SO2Me farmacforo se encuentra en el para-, meta-

672

o posicin orto del C-1 anillo de fenilo en una plantilla de acetileno lineal. El espectculo de datos SAR que la selectividad de isozima en estos compuestos depende de la posicin del grupo SO2Me en el anillo C-1 fenilo, as como la naturaleza de el sustituyente en C-2 del anillo de fenilo. Compuesto [46] fue la COX-2 ms potente y selectivo inhibidor entre estos compuestos.

b) Los no tricclicos con tres miembros plantillas central Derivados de calcona son una de las la mayora de los grupos importantes de compuestos en esta categora. Zarghi et al. por primera vez informado de un grupo de (E) -1,3-diarylprop-2- en-1-ona regioismeros que posee un COX-2 SO2Me farmacforo en la posicin para del C-1 o C-3 del anillo de fenilo en combinacin con una sustituyente (H, Me, F y OMe) en el apartado posicin del otro anillo de fenilo. Estudios SAR

Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de su estructura-actividad

H3CO2S

Cl

N

H3C N

Etoricoxib

SO2CH3

F

F3C N

19

OMe

SO2CH3

N N

O

20 COX-2 IC50 (ensayo de HWB) = 1,7 mM COX-1 IC50> 10 mM

SO2CH3

N N

O F

O

21 COX-2 IC50 (ensayo de HWB) = 0,3 mM COX-1 IC50 = 3 mu M

Cl

N

S N H

N

SO2CH3

22 COX-2 IC50 (ensayo de HWB) = 1,2 nM SI> 81300

SO2NH2

N

N

F 23 COX-2 IC50 = 1,07 mM COX-1 IC50> 300 mM

SO2NH2

N

N

OCH3

24 COX-2 IC50 = 0,46 mM COX-1 IC50 = 97 mM

F

O O

O

F

25 COX-2 IC50 = 0,08 mM COX-1 IC50 = 22,3 mu M

SO2CH3

O

O

SO2CH3

O

N

ETO

26 COX-2 IC50 0,05 mM COX-1 IC50> 100 mM

La Figura 13.

S

SO2CH3

27 COX-2 IC50 0,06 mM COX-1 IC50 17,15 mM

673

Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011), 10 (4): 655-683

O F

N H

SO2NH2 O

29 COX-2 IC50 = 0,03 mM COX-1 IC50 10 mM

SO2CH3

SO2CH3

N

N

30 COX-2 IC50 = 0,40 mM COX-1 IC50> 30 mM

F

O O

SO2CH3 OCH3 O

31 COX-2 IC50 (ensayo de HWB) = 1,0 mM COX-1 IC50 (ensayo de HWB) 20 mM

SO2CH3 F

OEt

N N N

N

N N SO2CH3

32 COX-2 IC50 = 0,003 mu M COX-1 IC50> 84,2 mM

33 COX-2 IC50 = 0,60 mM COX-1 IC50 = 13 mM

H N

O2N

O

N N

H2NO2S 34 COX-2 IC50 = 0,24 mM COX-1 IC50 = 4,7 mM

La Figura 14.

mostraron que la presencia de SO2Me en C-1 resultados anillo de fenilo en mejor COX-2 inhibidor potencia y selectividad. El compuesto [49] fue el inhibidor ms potente y selectivo de la COX-2 en este grupo (103). Los compuestos que poseen N3 y farmacforos NHSO2Me, [50] y [51],

674

se introdujeron despus (104) (Figura 18). En la continuacin de esta investigacin, Zarghi et al. Tambin se describe la sntesis y biolgica evaluacin de un grupo de acclica (E) y (Z) - 1,2,3-triaril-2-propen-1-onas que poseen una metilsulfonilo COX-2 pharmacophore en

Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de su estructura-actividad

O

N

S

F N

N SO2CH3

35 COX-2 IC50 = 0,05 mM COX-1 IC50 = 12,95 mu M COX-2 SI = 259,0

SO2CH3

COX-2 IC50 = 0,34 mM COX-1 IC50 = 55,7 mu M COX-2 SI = 163,8

F36

La Figura 15.

la posicin para del anillo de fenilo C-1 en junto con diversos sustituyentes de arilo al resto propenona C-3. En estos diseada compuestos, se utiliz prop-2-en-1-ona andamio en lugar de resto olefnico en 1,1,2-triaril olefinas. Los estudios SAR indicaron que en este clase de compuestos, la COX-1 / -2 inhibicin es sensible a la geometra de propenona y el tipo de sustituyente en la posicin C-3 de la propenona fraccin. Los ismeros Z parecan ser ms

inhibidores potentes y selectivos de la COX-2 isoenzima. (Z) -1- (4- (metilsulfonil) fenil) - 2,3-difenilprop-2-en-1-ona [52] mostr el ms potencia y selectividad de COX-2 inhibicin (105) (Figura 18). Un grupo de derivados de 1,3-diarylurea poseer un farmacforo metilsulfonil en la posicin para del anillo de fenilo N-1 que tiene una variedad de sustituyentes (H, F, Cl, Me, OMe) en la posicin para del anillo de fenilo N-3 eran

COOH

N

37 COX-2 IC50 = 0,043 mu M COX-1 IC50 = 22,1 mu M COX-2 SI = 513,9

38 COX-2 IC50 = 0,07 mM COX-1 IC50 = 48,1 mu M COX-2 SI = 687,1

SO2CH3

O COOH COOH

N

39 COX-2 IC50 = 0,077 mu M COX-1 IC50> 100 mM COX-2 SI = 1298.7

N

N3 O 40 COX-2 IC50 = 0,057 mu M COX-1 IC50 = 65,55 mu M COX-2 SI = 1,150

N3

La Figura 16.

675

Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011), 10 (4): 655-683

Ohio HO

Ohio n-C6H13

SO2CH3

41 COX-2 IC50 = 0,0113 mu M COX-1 IC50 = 4,713 mu M

Ohio 42 COX-2 IC50 = 0,77 mM COX-1 IC50> 100 mM

SO2CH3

H3CO2SHN

n-C4H9 n-C6H13

43 COX-2 IC50 = 0,014 mu M COX-1 IC50> 100 mM

44 COX-2 IC50 = 0,03 mM COX-1 IC50> 100 mM

F

SO2CH3

H3C

SO2CH3

45 COX-2 IC50 = 0,0316 mu M COX-1 IC50> 100 mM

46 COX-2 IC50 = 0,32 mM COX-1 IC50> 100 mM

H2NO2S

N N

NH2

H2NO2S

N

N

48 COX-2 IC50 = 1,95 m (ensayo de HWB) COX-1 IC50 = 64,42 m (ensayo de HWB)

MeS

47 COX-2 IC50 = 2,04 m (ensayo de HWB) COX-1 IC50 = 23,28 m (ensayo de HWB)

La Figura 17.

676

Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de su estructura-actividad

O O

H3CO2S

49 COX-2 IC50 = 0,3 mM COX-1 IC50 = 32 mM

CH3 N3

50 COX-2 IC50 = 1,0 mM COX-1 IC50> 100 mM

CH3

O O

N3

51 COX-2 IC50 = 0,3 mM COX-1 IC50> 22,2 mM

CH3 H3CO2S

52 COX-2 IC50 = 0,07 mM COX-1 IC50 = 14,27 mu M

H N

H3CO2S O

H N

OCH3

53 COX-2 IC50 = 0,11 mM COX-1 IC50 = 22,4 mu M

La Figura 18.

tambin reportado por Zarghi et al. Los resultados SAR mostraron que la presencia de un aceptor de hidrgeno grupo tal como metoxi o sustituyente flor en la posicin para del anillo de fenilo N-3 pueden mejorar la selectividad y potencia de la COX-2 inhibicin. El compuesto [53] fue el ms potente y selectivo de la COX-2 inhibidor en este grupo (106) (Figura 18).

AINE Modificados Modificacin de los AINE conocidos en selectiva Inhibidores de la COX-2 representa una interesante estrategia. La indometacina, zomeoirac [54] (107), diclofenaco y muchos otros AINE tienen ha elaborado con xito en el selectivo Inhibidores COX-2. Grupo Novartis describe conversin de diclofenaco en lumiracoxib [55], que presenta selectividad 500 veces para la COX-

677

2 sobre COX-1 (108) (Figura 19). Entre los AINE estudiados hasta ahora, la indometacina plantilla aparece el ms flexible en la entrega Inhibidores especficos de COX-2 a partir de la manipulaciones de grupos funcionales. Sin embargo, el la metodologa utilizada en la modificacin AINE no sigue un esquema general. Vario se han hecho intentos para cambiar la enzima selectividad de indometacina de COX-1 a COX-2 mientras se mantiene la potencia en el mismo nivel y la reduccin de los efectos secundarios no deseados en al mismo tiempo. En principio, la estrategia consisti de la introduccin de sustituyentes de mayor tamao para encajar en el volumen activo sitio de la COX-2 (10). La conversin de los AINE no selectivos a steres y amidas es una estrategia fcil de de generacin de inhibidores COX-2 de frmacos conocidos pero tiene la limitacin de que la indometacina steres

Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011), 10 (4): 655-683

O

N

Cl

Zomepirac

O

N

COOH Cl

54

N NH

O COOH

NH

Cl Cl F

COOH

NH

Cl

Diclofenac 55

El lumiracoxib

La Figura 19.

y posiblemente algunas amidas pueden hidrolizarse a la indometacina in-vivo. Por lo tanto, indolilo steres y amidas con esencialmente la '' marcha atrs '' la orientacin se ha informado de que selectivamente inhibir la COX-2. Tales compuestos eliminar o minimizar la generacin de indometacina in- vivo. Los compuestos [56] y [57] son los ms inhibidores potentes y selectivos de la COX-2 resultaron de esta estrategia (109) (Figura 20).

Conclusiones

El desarrollo de inhibidores selectivos de COX-2 inhibidores comenzaron a principios de 1990 con la identificacin de la isoenzima COX-2, que era encontrado para ser responsable de lo patolgico

O

O

H3CO

N

O

procesos tales como la inflamacin y el dolor. Por lo tanto, era sin embargo que ms selectivo de la COX-2 inhibidores habran reducido los efectos secundarios. Por otra parte, estudios recientes que indican el lugar de Inhibidores de la COX-2 en la quimioterapia del cncer y enfermedades neurolgicas como el Parkinson y Enfermedades de Alzheimer todava sigue atrayendo investigaciones sobre el desarrollo de la COX-2 inhibidores. En esta revisin, el nfasis principal era en la relacin estructura-actividad (SAR) y Tambin varias familias estructurales de compuestos, que han surgido en la ltima dcada. En clasificacin general, los inhibidores selectivos de la COX-2 pertenecer a dos grandes clases estructurales: 1) Los tricclicos, 2) Los no tricclicos. Todo el tricclico compuestos poseen 1,2-diarylsubstitution en una

O

HN

H3CO

N

OCH3 Cl

Cl 56 COX-2 IC50 = 0,04 mM COX-2 IC50> 66 mM

La Figura 20.

Br 57 COX-2 IC50 = 0,04 mM COX-2 IC50> 66 mM

678

Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de su estructura-actividad

hetero central o sistema de anillo carbocclico con una caracterstica de metanosulfonilo, sulfonamido, azido, metanosulfonamida o tetrazol grupo farmacforo sobre uno de los anillos arilo que juega un papel clave en la COX-2 selectividad. Los no tricclicos carecen del ncleo central cclico. En lugar de ello, poseen sistemas centrales acclicos tales como olefnico, iminic, azo, acetilnico y , - estructuras cetona insaturada. El centro ncleo acclico puede contener un dos miembros o de tres miembros estructura de la cadena.

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