CÁNCER. ONCOGENES Y PROTOONCOGENES

Ciclo II-2015

Profesora: Méd. Delgado Valera, Milagros

Curso: Seminario de Biología Molecular

Horario: Martes 4:15-5:45

Integrantes: Manayalle Hananel, Caroline. Rosado Merino, Leslie. Vásquez Picón, Dayana. Vega Aguinaga, Lyna Shantal.

Equipo: Rojo

Chiclayo, Martes 20 de octubre del 2015

3. Defina proto-oncogen y gen supresor de tumor. Discuta en qué genes, ocurren mutaciones de ganancia de actividad y en qué casos ocurren mutaciones de pérdida de función, relacionados con el cáncer.

PROTO-ONCOGENES Son una familia de genes normales que codifican proteínas, que de algún modo, pueden influenciar al ciclo celular; ya sea favoreciendo su progresión o bien inhibiéndola. El término “proto-oncogén” se origina porque cuando su expresión se altera por alguna razón, se descontrolan los procesos de proliferación y muerte celular. Cuando esto se produce, las proteínas generadas son defectuosas o se sintetizan elevadas cantidades de producto, estructural y funcionalmente, normal. Otra situación de alteración se produce cuando proto-oncogenes que en el organismo adulto se encuentran reprimidos permanentemente por alguna razón comienzan a expresarse y su producto modifica la fisiología celular. El proceso por el cual los proto-oncogenes se alteran constituye el mecanismo de activación de los oncogenes y al resultante de este proceso se denomina oncogén. Los oncogenes, tienen además la particularidad de que en todos los casos su expresión es dominante, es decir, que su alteración genotípica siempre tiene expresión fenotípica, no importando que sea solo uno el alelo comprometido por esta alteración. Estos oncogenes se asocian, de manera particular, con el desarrollo de tipos determinados de cáncer

. GEN SUPRESOR DE TUMOR

Se ha identificado un grupo de genes que codifican proteínas capaces de inhibir la proliferación celular al bloquear la actividad de oncogenes y de los productos de oncogenes. Estos genes con actividad supresora se denominan genes supresores de tumores.

GENES SUPRESORES DE TUMORES Y TUMORES ASOCIADOSGen supresor Síndrome Tumores asociadosRb1 Retinoblastoma Retinoblastoma, osteosarcomap53 Li-Fraumeni Sarcoma, cáncer de mama, gliomas

APC Poliposis adenomatosa familiar

Adenoma y adenocarcinoma de colon

WT-1 Tumor de Wilms NefroblastomaNF-1 Neurofibromatosis 1 Neurofibromas, sarcomas, gliomasNF-2 Neurofibromatosis 2 Schwannomas, meningiomas

VHL von Hippel-Lindau Cáncer renal, feocromocitoma, hemangioblastoma

BRCA-1 Cáncer mamario Cáncer de mamaBRCA-2 familiar

TSC-2 Esclerosis tuberosa Angiomiolipoma, gliomas, rabdomioma

La ausencia completa de genes supresores de tumores normales puede llevar al desarrollo de una neoplasia, pero la presencia de una sola copia (alelo) del gen normal puede evitarlo, de ahí que también se hable de oncogenes recesivos.

La transformación de una célula normal en neoplásica es un proceso complejo y multifactorial que progresa en varias etapas y que lleva a la aparición de un clon de células que escapa al control normal de la proliferación. Este control estaría dado en parte por un equilibrio entre la actividad de los oncogenes y de los genes supresores. Por lo tanto, el fenómeno neoplásico se entendería básicamente como un trastorno del control genético de la proliferación celular

MUTACIONES CON GANANCIA DE FUNCIÓN Convierten proto-oncogenes en oncogenes. De los numerosos oncogenes conocidos, todos excepto unos pocos derivan de genes celulares normales (o sea, protooncogenes) cuyos productos promueven la proliferación celular. Otros proto-oncogenes codifican moléculas señales estimulantes del crecimiento y susreceptores, proteínas antiapoptóticas (supervivencia celular) y algunos factores de transcripción. La conversión o activación de un proto-oncogén a un oncogén por lo general involucra una mutación con ganancia de función. Al menos cuatro mecanismos pueden producir oncogenes de los correspondientes proto-oncogenes: Mutaciones puntuales (es decir, cambio en un único par de bases) en un proto-oncogén que deriva en un producto proteico activo en forma constitutiva. Transducción. Un virus ARN «rapta» un protooncogén incorporado a su genoma. El provirus se inserta cerca del protooncogén; se produce la co-transcripción de la secuencia del protooncogén y de la secuencia viral. El protooncogén transducido se comporta anormalmente cuando es reintroducido al genoma de otra célula y constituye un oncogén activado.

Mutagénesis insercional. La célula se infecta con un virus que tiene un gen promotor; este gen se inserta en la vecindad de un protooncogén, el que se desregula convirtiéndose en oncogén.

Redistribución cromosómica. Por ejemplo, traslocaciones: en el linfoma de Burkitt el gen c-myc del cromosoma 8 se inserta en el cromosoma 14, cerca del locus que codifica la cadena pesada de inmunoglobulina, con la consiguiente excesiva expresión del gen c-myc.

El cromosoma Philadelphia es el resultado de una traslocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22. El gen -abl del cromosoma 9 se inserta en el gen vcr del cromosoma 22 (la porción desplazada del cromosoma 22 se encuentra en el cromosoma 9). Los genes vcr y abl se unen de tal forma que, cuando se expresan, se forma una proteína de fusión que consta de la cadena de aminoácidos de un extremo de vcr y la mayor parte o toda la proteína abl.. El cromosoma Philadelphia, cuya identificación se utiliza con fines diagnósticos, corresponde al cromosoma 22 pequeño.

Amplificación: formación de muchas copias de un protooncogén.Relacionado con el grado de agresividad del cáncer de mama.

MUTACIONES DE PÉRDIDA DE FUNCIÓN Las mutaciones suelen determinar que la función del gen en cuestión no se pueda llevar a cabo correctamente, por lo que desaparece alguna función del organismo que la presenta. Este tipo de mutaciones, las que suelen ser recesivas, se denominan mutaciones de pérdida de función. Un ejemplo es la mutación del gen hTPH2 que produce la enzima triptófano hidroxilasa en humanos. Esta enzima está involucrada en la producción de serotonina en el cerebro. Una mutación (G1463A) de hTPH2 determina aproximadamente un 80% de pérdida de función de la enzima, lo que se traduce en una disminución en la producción de serotonina y se manifiesta en un tipo de depresión llamada depresión unipolar.