Seminario Inmunidad.ppt [Modo de compatibilidad] · -GalCer, -galactosilceramida; iGb3,...
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Sistemas de reconocimiento innatoSistemas de reconocimiento innato
Receptores de reconocimiento de patrones (PRR): reconocen patrones moleculares asociados apatógenos (PAMPs) y desencadenan mecanismos anti-patógenos (PAMPs) y desencadenan mecanismos antimicrobianos de defensa.
T mbié s ñ l s dó s d li (DAMPs)También reconocen señales endógenas de peligro (DAMPs).
Características comunes de los PAMPs
• Son patrimonio de los patógenos pero no de sus Son patrimonio de los patógenos pero no de sus hospedadores.
• Son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del microorganismo. g
• Son estructuras invariantes compartidas por n tructura n ar ant c mpart a p r clases enteras de patógenos (conservadas evolutivamente).
Características comunes de los PAMPs
• LPSLPS• Peptidoglicano
A id li t i i• Acido lipoteicoico• Manosa de oligosacáridos microbianos• DNA conteniendo motivos CpG no
metilados • RNA doble cadena
Dentro de PRR
• Colectinas: Mannan-binding lectin (MBL).g ( )• Pentraxinas: proteína C reactiva (PCR).• Ficolinas: ficolinas L, H y M (humanos).
• Se producen en el hígado en respuesta a la fase aguda de las infecciones Son opsoninasaguda de las infecciones. Son opsoninas.
• Neutralizan y eliminan patógenos a través de la• activación del C´y la fagocitosis.act vac ón del y la fagoc tos s.• PCR opsoniza la pared celular bacteriana.• MBL une residuos de manosa de ME de bacterias.
PRR de membrana
• Receptores “scavenger” (lectinas tipo C) Receptores scavenger (lectinas tipo C) Participan en fagocitosis y captura
Ag Pueden mediar señalizaciónAg. Pueden mediar señalización.• TLR
R t d ñ li ió ti – Receptores de señalización que activan programas de activación génica.Maduración de DC producción de citocinas – Maduración de DC, producción de citocinas proinflamatorias e interferones tipo I. Iniciadores de la inmunidad adaptativaIniciadores de la inmunidad adaptativa
Lectinas tipo Cp
• Reconocen H de C a través de dominios mespecíficos para manosa, galactosa o fucosa.
• El reconocimiento también depende del “branching” y el espaciamiento entre residuos.
• Contienen motivos de internalización que los dirigen hacia endosomas/lisosomas al unirse a dirigen hacia endosomas/lisosomas al unirse a sus ligandos. Mejora el procesamiento Ag en mDC.
TLR• Presente en mamíferos, una familia de TLR:
TLR1→TLR11
• Dominios LRR extracelulares (leucine rich repeats).
• Dominios TIR intracelulares.
• Se expresan diferencialmente en todas las células del Se expresan diferencialmente en todas las células del organismo y transducen señales de diferentes PAMPs.
• Presentes en membrana o compartimentos endosomalesPresentes en membrana o compartimentos endosomales.
• Señalización intracelular compartida con receptores s d mi i s TIR• que poseen dominios TIR.
PRR intracelularesPRR intracelulares
• Receptores tipo RIG (RLR): Helicasas Receptores tipo RIG (RLR): Helicasas (virus)
• Receptores tipo NOD (NLR) (bacteria i t l l /DAMPS)intracelulares/DAMPS)
Helicasas
• RIG1 (Retinoic acid inducible gene)RIG1 (Retinoic acid inducible gene)• MDA-5 (melanoma differentiation-associated
gene)g )• Dominios CARD• Expresión ubicuaExpresión ubicua.• Reconocen dsRNA e inducen IFN tipo I• Protegen células infectadas por virusProtegen células infectadas por virus.• Difieren de TLR expresados en pDC en donde
actúan como centinelas viralesactúan como centinelas virales
Representación de la familia de receptores NLR [nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptor (NLR)] y otros
componentes del inflamasomacomponentes del inflamasoma
CARD, caspase recruitment domainAIM absent in melanoma ASC adaptor protein apoptosis with CARD
Los NLRs se subdividen en categorías: los quecontienen un dominio pyrina –PYD- (NLRP), losNODs, con CARD N-terminal, y los CARD quecontienen NLRC4/NAIP dos proteínas que a
, pFIIND, function to findLRR, leucine rich repeatNAD, NACHT-associated domainNACHT, NLR family apoptosis inhibitory protein contienen NLRC4/NAIP, dos proteínas que a
menudo llevan a cabo funciones similaresNACHT, NLR family apoptosis inhibitory protein
PYD, pyrin domainBIRD, baculovirus IAP repeat domain
AD Activation domain
Infección Daño tisular Estrés tisularEstímulo
InflamaciónInflamación
Protección ReparaciónAdaptación al
estrés & Restauración de
homeostasis
Objetivo
homeostasis
Autoinmunidad,Daño tisular
SIRS Sepsis
Fibrosis, displasiaCrecimiento tumoral
EnfermedadesPor alteración homeostasis
Consecuencias potenciales
SIRS, Sepsis homeostasis
PAMPsFactores Virulencia
Exógenos
Microbiano
AlergenosIrritantes
Cuerpos extrañosTóxicos
ExógenosNo-microbiano
Tóxicos
InductoresCelulares
Señales liberadas porCél. estresadas/muertas
o tejidos dañados Endógenos
Tisulares
Productos de rupturade la matriz EC
gFluidos
Matriz ECMatriz EC
Respuesta de los PolimorfonuclearesRespuesta de los Polimorfonucleares
G 6 P d hidG-6-P dehidrogenasa
Citocromo b558
Superóxido dismutasa
El PMN como proveedor de Ag no secretados para su presentación a CD8+p
1.Fagocitosis y lisis de la bacteria
2.Muerte por apoptosis del PMN infectado
Captación del material por la DC
CD8 Cross-priming a él l CD8células CD8+
INTERFERONESINTERFERONES
INF- INF- (Tipo I), IFN-g (Tipo II) Son producidos por las mismas células: NK, LT, DCs, Mf. Así como por otras no inmunológicas: fibroblastos y eritroides.Frente a estímulos virales, bacterianos e inmunes. IFNs Tipo I: IFN- (14 genes) IFN-, IFN-, IFN-k e IFN-e (genes únicos) Cromosoma 9 humano -.IFNs-: IFN-1 (IL-28A), IFN-2 (IL-28B) e IFN-3 (IL-29).Funciones antiviralesInducción de proteínas antivirales, ej.: PKR (ds)RNA-dependent protein kinase 2’, 5’-oligoadenilato sintetasa, GTPasa Mx.Promueven degradación de mRNA o inhiben su traducción, induceng ,apoptosis y/o inhiben a la polimerasa viral.
Subpoblaciones de MacrófagosSubpoblaciones de MacrófagosSubpoblaciones de MacrófagosSubpoblaciones de Macrófagos
Capacidad Capacidad citolíticacitolítica del Macrófagodel MacrófagoCapacidad Microbicida del Macrófago
• Liberación de enzimas lisosomales
• Metabolitos reactivos del oxígeno
F ió d ó id ít i• Formación de óxido nítrico
• Producción de TNF-
• Producción de péptidos antimicrobianos
• Producción de lactoferrina
Funciones Mecanismos
Defensa contra bacterias y parásitos intracelulares
Control de infecciones virales
Citotoxicidad directa, sin previa sensibilización con el Ag.
Destrucción de células tumorales
Influye en el perfil de la RI
Citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC).
Producción de citocinas y y padaptativa que se genera contra un patógeno específico
yquimiocinas
Características PoblacionalesCélulas CD56+ CD16+ CD4- CD3- (50% CD8(50% CD8))
di b i ht b i ht diCD56dim CD16bright CD56bright CD16dim
IL-2R IL2Rc-kit Citotoxicidad directa y ADCC Citotoxicidad directa y ADCC producción de citocinas producción de citocinasSangre 90%, OL2dario 10% Sangre 10%, OL2dario 90%
Receptores de las células NK
EstimulatoriosInhibitorios
Reconocen moléculas del CMH de clase I Reconocen distintas moléculas, algunas del CMH d l IPresentan colas intracitoplasmáticas con
dominios ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif )
CMH de clase I
Presentan colas intracitoplasmáticas cortas que unen proteínas adaptadoras con
dominios ITAM (DAP12)LigandoReceptor
Fosforilación tirosina (ITIM)
dominios ITAM (DAP12)
LigandoReceptor
Fosforilación tirosina (ITAM)Activación de tirosina fosfatasa SHP-1
Fosforilación tirosina (ITAM)
Anclaje de tirosincinasas (Syk, ZAP70)
Interacciones (cross-talk) entre células NK y DC
IFN-TNF-Proliferación
NKp30
IFN-CD69
Citotoxicidad
DCi DCm
CD86IL-12
TNF
IL-2IL-12IL-15
TNF-Activación
de LT
IL-18IFN-
Tipos de células NKT y sus ligandosTipos de células NKT y sus ligandos
a-GalCer, a-galactosylceramide; a-GalA–Cer, a-galacturonosylceramide; BbGL-IIc, B. burgdorferiglycolipid IIc; iGb3, isoglobotrihexosylceramide; PPBF,phenyl pentamethyldihydrobenzofuran sulfonate.
Características de las células iNKT humanas y de ratón
Ratón Hombre TCR V14-J18 V24-J18
humanas y de ratón
TCR TCR V8.2, V7, V2 V11 CD1d dependiente si si -GalCer reactiva si si iGb3 reactiva si si Selecionada por iGb3 Controvertido Controvertido Estadío de maduración (Punto de control 2)
si si (Punto de control 2) Fenotipo inmaduro NK1.1 (CD161)low,
CD4+(o DN?) CD161low, CD4+
Fenotipo maduro NK1.1 (CD161)+, CD4+ o DN
CD161+, CD4+, DN o CD8+ CD4 o DN o CD8
Frecuencia en timo 0.2–0.5% 0.001–0.01% Frecuencia en sangre 0.2–0.5% 0.001–1% Frecuencia en bazo 1% ND
-GalCer, -galactosilceramida; iGb3, isoglobotrihexosilceramida; DN, doble negativo; NR, no realizado
Frecuencia en hígado 20–40% 1%
Células
• Alrededor de 5% de las células T periféricas• Alrededor de 5% de las células T periféricas y ganglionares, CD3+ CD4- CD8-
• Oligoclonalidad del TCR• Oligoclonalidad del TCR• Constituirían una línea de defensa en la
interface entre la inmunidad innata yinterface entre la inmunidad innata y adquirida
• Reconocerían estructuras altamenteReconocerían estructuras altamente conservadas de los microorganismos– hsp– isopentenilo pirofosfato
Subclase con actividad innata y repercusión
Desarrollo en timo y en periferia
y psobre la adaptativa
Presentación Agdirecta
PreparaciónMaduración de otras CPAs (DC)
Memoria innata?
R l i
Amplificación
Señales de Activación d di t d l
Reclutamiento de mielocitosRegulación de
Alergias en TR
Amplificaciónpor el C?
dependientes o no del TCR
Resolución de lainflamaciónReparación del
daño tisular
Subclase con efectos sobre la respuesta innata
LTγδ son capaces de censarLTγδ son capaces de censarpatógenos e inducir lamaduración de las DC, laactivación funcional, migracióny presentación antigénica.
LTγδ destruyencélulas infectadas ycélulas transformadas
Cellular & Molecular Immunol
Activación del Complemento. Vía AlternaActivación del Complemento. Vía Alterna
DAF inhibe la asociación DAF promueve la disociación del del factor B a C3b factor Bb del complejo C3bBb
Membrana de una célula autóloga Membrana de una célula autóloga
Activación del Complemento. Vía de las lectinasActivación del Complemento. Vía de las lectinas
Superficie de la bacteria
Nramp (natural resistance-associated membrane protein)protein)
• Gen autosómico dominante que opera en infecciones por patógenos intracelulares
• La actividad del gen depende de la población de MØL i t ió t í s MEC i fl i l • La interacción con proteínas MEC influencia la actividad
• Entrega de nitratos al fagolisosomaEntr ga n trat a fag ma• Regulación (+)
– del cebado de los macrófagos ó d – expresión de CMH II
– producción de FNT-– estallido respiratorio H2O2p 2 2
– atracción de los PMN
Inmunidad por anticuerpos
En la mayoría de las infecciones virales o En la mayoría de las infecciones virales o patología ocasionada por toxinas la pre-existencia de anticuerpos neutralizantes existencia de anticuerpos neutralizantes es necesaria y suficiente para inducir protecciónp
L i d ti La presencia de anticuerpos neutralizantes en niveles aceptables es función de la frecuencia de células B de función de la frecuencia de células B de alta afinidad.
La respuesta de Ac según la situaciónp g
Los plasmocitos de largo vida requieren el contacto con células estromales de la MO (IL-6) para sobrevivir
Fases del proceso de Fases del proceso de pcitotoxicidadcitotoxicidad en células en células
NK y LTCNK y LTCFormas deFormas de citotoxicidadcitotoxicidadFormas de Formas de citotoxicidadcitotoxicidad
4. Lisis o apoptosis y reciclaje de las células efectoras
Regulación de la RIRegulación de la RI
ROI NO
NK
IFN-MIF
Mo CD4
Th0
IL
Th1CTL
CD4IL-12* IL-18
IFN- IL-4 IL-10** IL-21 CTL
TGF- TGF-IL-4?
CD8
Th2
IL
IL-4 IL-10
CTL
Fas Perforina Granzimas Granulisina
**IL-19, IL-20, IL-22*IL-23, IL-27
Infecciones donde la resistencia se halla f id i PMNconferida por opsoninas y PMN
• Neumococom• H. influenzae• Estreptococop• Klebsiella, Pseudomona• Yersinia• Meningococo y Gonococo• Estafilococo• B. anthracis
Infecciones donde los anticuerpos fi t ió tit iconfieren protección por antitoxinas
• Clostridium (tetani difteriae perfringens Clostridium (tetani, difteriae, perfringens, botulinum)
• EstreptococosE p• Estafilococos• Shigella?Shigella?• E. coli?• V cholerae?V. cholerae?
Infecciones donde los anticuerpos confieren protección al impedir la penetración a las Cel. prot cc ón a mp r a p n trac ón a as .
epiteliales• PoliovirusPoliovirus• Rinovirus• InfluenzaInfluenza• Parainfluenza• Rubeola• Rubeola
Infecciones donde participan mecanismos l l h lcelulares y humorales
• CriptococosisCriptococosis• Salmonelosis• SífilisSífilis• Listeriosis• Tripanosomiasis• Tripanosomiasis• Candidiasis• Paludismo• Paludismo