Generalidades de Toxicología

Dr. José Torres Díaz

Jefe Depto. de Farmacología y Toxicología

Toxicología

• Estudio de los efectos nocivos de los agentes químicos sobre los organismos vivos.

• Objetivo principal de la Toxicología:

Establecer el uso seguro de los agentes químicos.

Toxicólogo

• Profesional especialmente entrenado para estudiar los efectos nocivos producidos por los agentes químicos y evalúan la probabilidad de que éstos se presenten.

• Evaluar el riesgo en el uso de las sustancias químicas.

• Establecer los límites de seguridad en el uso de los mismos.

Agente Tóxico

• Cualquier sustancia capaz de producir un efecto nocivo en un organismo vivo, desde el daño en sus funciones hasta la muerte.

• TOXICIDAD: Capacidad inherente a un agente químico de producir un efecto nocivo sobre los organismos vivos.

Interrelación de tres elementos:

• Un agente químico capaz de producir el efecto.

• Un sistema biológico con el cual el agente pueda interactuar y producir el efecto.

• Un medio por el cual el agente y el sistema biológico puedan entrar en contacto e interactuar.

Dosis

• Cantidad de sustancia administrada a un organismo

• Cualquier efecto tóxico es proporcional a la dosis.

• DL,50: Cantidad calculada de un agente químico necesaria para producir la muerte del 50% de los experimentados.

Estudio de la DL 50

• Tiempo de observación: una a cuatro semanas.

• Se recomienda un estudio de 2 semanas.

• Generalmente la dosis se expresa en mg.

o g. de sustancia / kg de peso corporal.

Toxicología

• El factor crítico no es la toxicidad intrínseca de una sustancia, sino el riesgo asociado con el uso.

• RIESGO: Probabilidad de que una sustancia produzca un daño en condiciones específicas de uso.

Toxicología

• Factor SEGURIDAD:

• Probabilidad de que NO se produzca un daño en el uso de una sustancia en condiciones específicas.

• Según condiciones de uso, una sustancia muy tóxica puede representar un riesgo menor que otra prácticamente no tóxica.

Toxicología

Niveles Umbrales:

• Niveles donde NO se han observado efectos adversos, para establecer las reglamentaciones en el uso de sustancias químicas.

• Excepto en sustancias carcinogénicas o mutagénicas.

Toxicología

Determinantes de Seguridad o Riesgo

• Cantidad utilizada

• Condiciones de uso

• Susceptibilidad del organismo involucrado

-No hay posibilidad de evitar en forma absoluta el riesgo => elección entre riesgo y beneficio en su uso.

Áreas de la Toxicología

• Ambiental• Ocupacional• De medicamentos• De alimentos (Bromatotoxicología)• Social (Comprende todos los agentes químicos

presentes en los diferentes actividades humanas.)

Toxicología Ambiental

• Estudia los efectos nocivos producidos por los contaminantes ambientales sobre los organismos vivos.

• Toxicología Ocupacional

Estudia los efectos nocivos producidos por los agentes químicos contaminantes del ambiente del trabajo.

Toxicología de Medicamentos

• Estudia los efectos nocivos en el uso de las sustancias usadas como medicamentos.

• Toxicología de alimentos: Efectos adversos sobre la salud por los

agentes químicos presentes en los alimentos (naturales, sustancias contaminantes o presentes debido al procesamiento).

Toxicología Social

• Estudia los efectos nocivos de los agentes químicos usados por el hombre en su vida de sociedad.

- A nivel individual

- A nivel de relación legal

- a):- Alcohol etílico

- b):- Tabaco

Clasificación de los Agentes Tóxicos

• Según su estado físico

(Gas – Liquido – Sólido)

• Según su composición química

(hidrocarburo - alcohol )

• Según el uso

(Plaguicidas – Disolventes – aditivos para

alimentos)

Clasificación de los agentes Tóxicos

• Según el ambiente:

(Contaminantes de áreas de trabajo; contaminantes del medio ambiente)

• Según el órgano que afecta:

( hígado – Riñón, etc.)

• Según su efecto:

(Carcinogénico, mutagénico – teratogénico)

Clasificación de los agentes tóxicos:

* Según su mecanismo de Acción Biológica: - Interferencia en el transporte de oxígeno - Inhibidores de enzimas - Inhibidores de un activador o cofactor de enzimas. - Estimuladores de la actividad enzimática - Hipersusceptibilidad.

EXPOSICION:

* Es una medida del contacto entre la sustancia química y la superficie exterior del organismo.

* Intensidad de una exposición: Es función de la concentración de la sustancia en contacto con la superficie externa del organismo y la duración del contacto (tiempo).

Características de la Exposición:

* Los efectos tóxicos se producen cuando el agente químico ha alcanzado al receptor apropiado en una concentración y tiempo suficientes como para producir un efecto nocivo.

Intensidad del Efecto:

* Dependerá de: - La concentración en el sitio de acción - La velocidad - El tiempo

( con que esa concentración sea alcanzada ).

Propiedades Físico-Químicas de la sustancia química:

* TOXICOCINÉTICOS: - Vía de administración - Velocidad de ingreso - Dosis suministrada - Vehículo (excipiente) - A b s o r c i ó n - D i s t r i b u c i ó n

Factores relativos a la Exposición:

* FACTORES AMBIENTALES: - T e m p e r a t u r a - H u m e d a d - H o r a d e l d í a - Administración simultánea de otros agentes químicos. - Tensión emocional (Distress)

Factores relativos a la Exposición (Factores Biológicos):

* Reactividad de los receptores

* E s p e c i e

* Edad * Sexo * Peso corporal

* Diferencias genéticas

* Estado de salud

*Condiciones metabólicas (reposo, trabajo)

*Estado de nutrición

Duración de la Exposición:

* Exposición Aguda: se produce por la administración de cantidades elevadas de un agente químico en una o varias exposiciones, en un período de 24 horas o menor, produciendo su efecto nocivo de inmediato.

Duración de la Exposición:

* Exposición crónica: se produce por la administración de pequeñas cantidades de un agente químico durante períodos largos, pudiendo aparecer efectos nocivos inmediatamente después de cada aplicación o efectos crónicos.

Frecuencia de la Exposición:

* Dosis fraccionadas reducen la intensidad del efecto producido, porque: - El agente químico es biotransformado entre las dosis sucesivas - El agente químico es eliminado - El efecto producido por cada admón., es revertido antes de la siguiente admón.

Frecuencia de la Exposición:

* Con dosis múltiples, el efecto está influenciado por la: - Frecuencia de la administración - Duración de la exposición

* Acumulación del agente químico en un sistema biológico => velocidad de absorción > velocidad de excreción.

Vías de Ingreso al Organismo:

1.- R e s p i r a t o r i a

2.- C u t á n e a

3.- D i g e s t i v a

* Deberá atravesar membranas celulares - Espesor de 7 nm - Capa doble bimolecular de lípidos

Lípidos de membrana celular:

* L e c i t i n a

* C e f a l i n a

* C o l e s t e r o l - Ácidos grasos de membrana NO tienen estructura rígida, siendo casi fluidos a temperatura fisiológica (proporción de ácidos grasos no saturados)

Paso a través de membranas:

* Transporte Pasivo: - A través de canales acuosos (Filtración) - A través de lípidos de membrana

* Transporte Especializado: - Transporte Activo - Difusión Facilitada - Pinocitosis

Difusión Simple:

* Ley de Fick: m/t = Pk A (Co – Ci)

• m/t = cantidad de sustancia que pasa a través de un área de interfase A, por unidad de tiempo.

• Pk = Constante de permeabilidad

• Co = Concentración de la sustancia en el exterior de la membrana.

• Ci = Concentración de la sustancia en el interior de la membrana

Vía de Ingreso Respiratoria:

* Casi el 90 % de intoxicaciones de origen industrial.

* Se inhalan 10 m3 de aire durante 8 hrs.

* Fosas nasales retienen 50 % de las partículas con diámetro > 8 mcg.

* Respiración bucal retiene el 20 %

Vía de Ingreso Respiratoria:

* Gases y vapores: absorción por mucosa nasal =/ /=> avance a nivel alveolar.

* Humedad de mucosas => hidrólisis => formación de compuestos nocivos - Para las vías superiores - Para alvéolos (Cl3P + H2O => ácido fosfórico y HCl-)

Vía de Ingreso Respiratoria:

* HCl- y NH3 son muy solubles en agua => afectan vía respiratoria superior.

* Vapores nitrosos: menos solubles en medio acuoso => lesión alveolar.

* Biotransferencia alveolar a través de 400 millones de alvéolos pulmonares

Alvéolos Pulmonares:

* “Sacos” microscópicos formados por un epitelio de grandes células aplanadas (epitelio respiratorio) en contacto con una red de capilares sanguíneos: - Intercambio gaseoso aire / sangre - Membrana de 6 mcM de espesor

Biotransferencia AlveolarDifusión Simple:

* L e y de D a l t o n.

* L e y d e F i c k

* L e y d e H e n r y

* L e y d e G r a h a m

* L e y d e N e r s t

Leyes Físico-Químicas:

* Ley de Dalton: “En una mezcla de gases, la presión total es igual a la suma de las presiones parciales debidas a cada gas” - La solubilidad de un gas en un líquido es proporcional a su presión parcial.

* Ley de Fick: “La velocidad de difusión de un gas es proporcional a la diferencia o gradiente de presiones”

Leyes Físico-Químicas:

* Ley de Henry: “A temperatura constante, la concentración de un gas disuelto en un líquido es proporcional a la presión del gas”

* Ley de Graham: “La velocidad de difusión de un gas es inversamente proporcional a la raíz cuadrada de su densidad”

Leyes Físico-Químicas:

* Ley de Nerst: “Cuando una sustancia gaseosa o no, se distribuye entre dos disolventes no miscibles, a temperatura constante, la relación entre las concentraciones de aquélla sustancia en ambos disolventes, es constante”

Biotransferencia Alvéolo-Capilar

* Cuanto mayor es la concentración del gas en el aire inhalado, mayor es su presión parcial (Ley de Dalton) =>

* Más rápidamente es su difusión (Ley de Fick) =>

* Mayor su solubilidad en la sangre (Ley de Henry) =>

Biotransferencia Alvéolo-Capilar

* Mayor será su absorción.

* La difusión es mayor cuanto menor es la densidad del gas (Ley de Graham) => interviniendo el coeficiente de partición lípido / aire (Ley de Nerst), ya que a a mayor liposolubilidad, mayor será la biotransferencia.

Grados de Toxicidad

Grados de Toxicidad Dosis Letal Probable

Prácticamente no Toxico 15 g / Kg

Ligeramente Tóxico 5 - 15 g / Kg

Moderadamente Tóxico 0.5 – 5 g / Kg

Muy Tóxico 50 – 500 mg / Kg

Extremadamente Tóxico 5 – 50 mg / Kg

Supertóxico 5 mg / Kg

Mecanismos de Acción Tóxica:

* Interferencia en el Transporte de Oxígeno: - Monóxido de Carbono - Nitritos (de Sodio – de Calcio – de Amilo) - Compuestos Aromáticos: * Nitrados = Anilina * Aminados = Nitrobenceno

Mecanismos de Acción Tóxica

* Inhibición de Enzimas: - Plaguicidas órganofosforados vs. Colinesterasas - Plomo vs. Enzimas necesarias para la síntesis del grupo hemo

Mecanismos de Acción Tóxica

* Inhibición de un activador o Cofactor de enzimas: - A r s é n i c o (Unión a enzimas cofactores que tienen grupos “Tioles” = -SH) => bloqueo de descarboxilación oxidativa de los ácidos cetónicos ácido Lipoico + Arsénico =/ /=> ácido pirúvico. - Fluracetato de Sodio => Ciclo de Krebs => ácido fluorocítrico => inhibición de Acotinasa => bloqueo transformación del Ácido Isocítrico

Mecanismos de Acción Tóxica

* Estimulación de la actividad enzimática: - B e n c e n o * Estimula síntesis de 6-ALA sintetasa => aumenta producción de Porfirinas

* Hipersusceptibilidad: (Por inactivación o ausencia de una enzima) - N a f t a l e n o - O z o n o - Dióxido de Nitrógeno