Síndrome de sotos

SÍNDROME DE SOTOSP Lapunzina

Instituto de Genética Médica y Molecular. Hospital Universitario La Paz, Madrid.

Lapunzina P, Síndrome de Sotos. Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:71-9.

RESUMEN

El síndrome de Sotos (SSo) es una patología autosómica dominante caracterizada por unaapariencia facial típica, sobrecrecimiento (talla y circunferencia craneal ≥2 desviación es-tándar (DE) por encima de la media) y con frecuencia algún grado de discapacidad intelec-tual y/o problemas de aprendizaje. Muchos pacientes con SSo presentan además proble-mas de comportamiento, anomalías congénitas cardiacas, ictericia neonatal, anomalíasrenales, escoliosis, y convulsiones. El SSo es un síndrome de sobrecrecimiento relativamente común, con una incidencia estimadade 1:15.000 nacimientos. Las mutaciones y deleciones de NSD1, una histona metiltransferasaimplicada en la regulación transcripcional, son las responsables de al menos el 75% de los casosde SSo. La gran mayoría de las anomalías del gen NSD1 son de novo, y hay algunos casos queson familiares. El riesgo de recurrencia en progenitores normales es muy bajo.

SOTOS SÍNDROME

ABSTRACT

Sotos syndrome is an autosomal dominant disorder characterized by overgrowth, a typical fa-cial appearance and some degree of mental impairment or learning difficulties. Most patientsalso present behavioural problems, congenital heart defects, neonatal jaundice, renal anoma-lies, scoliosis and seizures. Sotos syndrome is a relatively common overgrowth syndrome, withan estimated frequency of 1:15,000 births. Mutations and deletions of the NSD1 gene are res-ponsible of about ¾ of Sotos syndrome patients. The majority of the mutations of NSD1 arisesde novo, though a some of them are familial. Recurrence risk of parents of children with Sotossyndrome is low (<1%).

INTRODUCCIÓN

El SSo fue descrito por Juan Sotos en 19641,quien describió 5 niños con sobrecrecimiento,problemas de aprendizaje y una apariencia fa-

cial característica. La prevalencia del SSo es deaproximadamente 1 en 14.000 nacidos vivos.

El SSo es uno de los síndromes de sobrecreci-miento más frecuentes, siendo probablemen-

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Protocolos • Síndrome de Sotos

te el segundo en frecuencia luego del Síndro-me de Beckwith Wiedemann.

HALLAZGOS CLÍNICOS

El diagnóstico clínico del SSo puede hacerse siuna persona presenta el Gestalt característico,problemas de aprendizaje, y sobrecrecimiento(Tabla 1)2-10. Basándose en el análisis de más de

500 individuos con unas alteraciones del genNSD1, estos hallazgos característicos se halla-ron en el 90% de los individuos afectados3-7. Elgestalt facial es uno de los criterios de diagnós-tico más específico para el SSo. En manos expe-rimentadas, el gestalt es clásico en pacientesentre el año y los seis años de vida. En niñosmayores y adultos, los rasgos faciales, aunquea veces típicos, pueden ser más sutiles3-5. Losrasgos faciales más típicos incluyen el enrojeci-

Tabla 1. Criterios de diagnóstico clínico del síndrome de Sotos.

Características clínicas observadas en la mayoría de los pacientes (80-100%)• Macrocefalia • Dolicocefalia • Alteraciones estructurales del SNC (ventriculomegalia, cambios de la línea media), frente prominente, línea de implanta-

ción del cabello alta • Coloración rosada de las mejilas y la nariz • Paladar alto • Peso y talla incrementados al nacimiento • Crecimiento acelerado durante la infancia • Manos y pies exageradamente grandes• Hipotonía• Retraso en el desarrollo• Retraso en el lenguaje

Características observadas en la mayoría (60-80%)• Edad ósea avanzada (>p97%) • Erupción prematura de los dientes • Hablidades motoras finas retrasadas• Fisuras palpebrales hacia abajo • Menton prominente y puntiagudo• CI en rango normal bajo (>70) • Dificultades de aprendizaje• Escoliosis• Infecciones respiratorias frecuentes• Trastornos de conducta (ansiedad, depresión, fobias, problemas de sueño, berrinches, irritabilidad, estereotipias, lenguaje

inapropiado, hiperactividad)Características obervados en una minoría (<50%)

• Hiperbilirrubinemia (ictericia) • Anomalías de la alimentación y reflujo • Luxación de caderas, pie bot• Estrabismo y nistagmo • Disfuncion autonómica • Convulsiones• Constipación, megacolon • Cardiopatías

Anomalías ocasionales (<20%)• EEG anormal • Intolerancia a la glucosa• Anomalías tiroideas• Hemihipertrofia • Tumores

SNC: sistema ner. CI: cociente intelectual. EEG: electroencefalograma.

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miento malar, la escasez de pelo frontotempo-ral, la frente alta, las fisuras palpebrales incli-nadas hacia abajo, el rostro largo y estrecho, ymentón prominente y puntiagudo. La formafacial se conserva en la edad adulta, pero con eltiempo el mentón se torna más cuadrangular ymás prominente.

SobrecrecimientoAproximadamente el 90% de los niños tieneuna altura y/o circunferencia de la cabeza 2 omás DE por encima de la media3-8. La talla esalta pero con tendencia a la normalidad en laedad adulta. La macrocefalia esta general-mente presente a todas las edades.

Problemas de aprendizajeEl retraso de las pautas de desarrollo es muycomún y las habilidades motoras pueden es-tar retrasadas debido al gran tamaño de lospacientes, hipotonía, y mala coordinación. Ellenguaje también es a veces más tardío (Ta-bla 1)11. La gran mayoría de los individuosafectados tienen algún grado de dificultadintelectual. Sin embargo, la media es muyvariable, desde leve (en el que los niños asis-ten al colegio y es probable que sean inde-pendientes en la edad adulta) a grave (en elque durante toda la vida necesitarán la aten-ción y el apoyo de otra persona)2,4-7.

Maduración esqueléticaLa edad ósea a menudo refleja el crecimientoacelerado. La velocidad de crecimiento estáadelantada en el 75% -80% de los niños prepú-beres, pero tiende a normalizarse con la edad.

Anomalías cardíacasAproximadamente el 20% de las personas tie-nen anomalías cardiacas que varían en grave-dad. Se puede observar ductus arterioso per-

sistente, comunicación interauricular (CIA),comunicación interventricular (CIV) y algunasanomalías cardíacas complejas. Sólo una mi-noría requiere intervención quirúrgica.

NeuroimagenAnomalías de la resonancia magnética nucle-ar (RMN) o la tomografía computarizada (TC)se observan en la mayoría de las personas conSSo y mutaciones en NSD1. La dilatación ven-tricular (en particular en la región del trígono)es el hallazgo más frecuente, pero puede ha-ber otras anormalidades que incluyan cam-bios en la línea media (hipoplasia o agenesiadel cuerpo calloso, megacisterna magna, ca-vum septum pellucidum), atrofia cerebral y ce-rebelosa y atrofia del vermis10.

Otros hallazgosLos recién nacidos pueden tener ictericia(~65%), hipotonía (~75%), y dificultades parala alimentación (~70%). Estas complicacionestienden a resolverse espontáneamente, peroen una pequeña minoría de los pacientes re-quieren de alguna intervención.

Alrededor del 15% de los pacientes con unamutación en NSD1 tienen una anomalía renalde los cuales el reflujo vesicoureteral es el máscomún.

La escoliosis se observa en alrededor de un 30%de las personas afectadas, rara vez es lo sufi-cientemente graves como para requerir cirugía.

Alrededor de un 25% de las personas con SSopueden presentar convulsiones en algún mo-mento de sus vidas y algunos requieren terapiafarmacológica. Las ausencias, las convulsionestónico-clónicas, mioclónicas, y convulsionesparciales complejas, han sido comunicados.

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Otros hallazgos menos frecuentes son astig-matismo, cataratas, colesteatoma, pérdida deaudición, estreñimiento, contracturas, cra -neosinostosis, criptorquidia, reflujo gastroe-sofágico, hemangiomas, hemihipertrofia, hi-drocele, hipercalcemia, hipermetropía, hipo-doncia, hipoplasia de uñas, hipospadias, hipo-tiroidismo, hernia inguinal, miopía, hipoglu-cemia neonatal, nistagmo, pectus excavatum,fimosis, hiperpigmentación cutánea, hipopig-mentación de piel, estrabismo, talipes equi-novarus, anomalías vertebrales y sindactiliade los dedos de los pies.

TumoresLos tumores se producen en aproximadamen-te el 3% de las personas con SSo e incluyen ter-toma sacrococcigeo, neuroblastoma, ganglio-ma presacra, leucemia linfoblástica aguda, ycáncer de células pequeñas de pulmón12.

En resumen, las características clínicas más fre-cuentes (90%) incluyen: gestalt facial caracte-rístico, problemas de aprendizaje y sobrecreci-miento; otras características (presentes entre el15% -89%) son problemas de comportamiento,edad ósea avanzada, anomalías cardíacas, ano-malías de la RMN/TC craneal, complicacionesneonatales, anomalías renales, escoliosis, y con-vulsiones. La talla final de adultos tanto enhombres como en mujeres, es alta pero con unrango muy amplio.

MECANISMOS DE HERENCIA Y ASESORAMIENTO GENÉTICO

El SSo se hereda de forma autosómica domi-nante. Más del 95% de las personas tienenuna mutación de novo. Si ninguno de los pa-dres de un paciente presenta SSo, el riesgo pa-

ra los hermanos del propósito es bajo (<1%). Elriesgo para la descendencia de los individuosafectados es de 50%. Los estudios prenatalespueden realizarse para los embarazos de altoriesgo cuando se ha hallado el mecanismomolecular responsable (deleción o mutacióndel gen NSD1).

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de sospecha del SSo se estable-ce habitualmente por la combinación de ha-llazgos clínicos y las pruebas genéticas mole-culares. El gen NSD1 es el único gen conocidoactualmente y responsable de la patología. Enalrededor del 80-90% de las personas con SSose ha hallado una mutación o deleción del genNSD1.

Diagnóstico de laboratorioAnte la sospecha diagnóstica de un SSo debeconsiderarse el estudio genético para confir-mar el diagnóstico clínico y proporcionar in-formación sobre riesgo de recurrencia. Si noexiste la posibilidad de realizar un diagnósti-co molecular del SSo las radiografías de edadósea y la RMN de cerebro pueden ayudar pa-ra apoyar el diagnóstico.

Estudios citogenéticosLa mayoría de las personas afectadas no tie-nen anormalidades en el cariotipo. Rara vez,una anormalidad citogenética (como el hallaz-go de una translocación 5q35) resulta en SSo13.

Características del gen NSD1NSD1 consta de 22 exones codificantes. Sehan identificado muchos polimorfismos. Másde 100 mutaciones patógenas han sido publi-cadas. Existen datos limitados en relación con

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las funciones de la histona-lisina N-metil-transferasa, H3 lisina-36 y H4 lisina-20 especí-ficas (NSD1), una proteína de 2696 aminoáci-dos. Se expresa en el cerebro, riñón, músculoesquelético, bazo, timo y pulmón. La proteínaNSD1 contiene al menos 12 dominios funcio-nales entre ellas dos nucleares, dominios de lainteracción del receptor (NID-L y L + NID), dosdominios prolina-triptófano-triptófano-proli-na (PWWP), cinco homeo dominios (PHD), yun conjunto (su(var)3-9, potenciador de zeste, tri-thorax) de dominio. El más distintivo de estosdominios el dominio SET (SET-asociados CyS-ricos), que se encuentran en la histona metil-transferasa. Los receptores nucleares de NSD1,NID-L, y NID + L son similares a los que se en-cuentran en corepresores y coactivatores(Huang et al 1998). La presencia de estos do-minios distintivos en NSD1 sugiere que es unahistona metiltransferasa que actúa como unfactor transcripcional intermediario14.

Estudios genético-molecularesEl gen NSD1 es el único gen conocido actual-mente responsable del SSo. Existen variacio-nes en la distribución epidemiológica de lasmutaciones puntuales y deleciones del genNSD1. Entre los individuos de origen europeocon diagnóstico de SSo, la detección de mu-taciones puntuales intragénicas es alta (en-tre el 40% -80%2-10. Esta variabilidad en la ta-sa de detección refleja los diferentes criteriosde elegibilidad para el estudio. En contraste,tanto los estudios de Tatton-Brown como elde Turkmen3,6,12 presentan una tasa de detec-ción de al menos el 90% en los individuos enlos cuales el diagnóstico clínico de SSo ha si-do realizado por médicos con experiencia enesta patología3-6. Por el contrario, en la pobla-ción asiática (principalmente japoneses) lasmutaciones intragénicas representan una

minoría (~12%) y son mucho más frecuenteslas deleciones15.

Análisis de la microdeleción 5q35Entre los pacientes con hallazgos clásicos delSSo, alrededor del 50% de las personas de et-nia japonesa15 y el 10-15% de los europeospresentan una microdeleción 5q35 que abar-ca NSD13-6. La mayoría son generados por re-combinación homóloga no-alélica entre ho-mólogos por low copy repeats2,3,6,7,15. Las micro-deleciones pueden ser detectada tanto por hi-bridación in situ por fluorescencia (FISH) co-mo por amplificación dependiente de ligasade múltiples sondas (MLPA)3-6,10. EL MLPA haresultado de utilidad para las deleciones par-ciales o más pequeñas que no se visualizanpor medio de FISH.

Las deleciones parciales del gen NSD1 (la dele-ción de uno o varios exones) son responsablesde aproximadamente un 5% de los casos deSSo16. El ensayo de MLPA que incluye sondaspara todos los exones, se puede utilizar paradetectar estas anomalías. Las deleciones quecomprometen uno o dos exones son comunes,probablemente debido a la alta densidad desecuencias Alu de esta región.

Mutaciones de NSD1 en otras patologíasEn algunos casos se han observado alteracio-nes del gen NSD1 asociado a otras condicionesclínicas con solapamiento fenotípico con elSSo. Se han reportado mutaciones en una fa-milia con macrocefalia, talla alta, y una inteli-gencia normal17; una persona con síndrome deNevo18; dos personas con Beckwith-Wiede-mann8, y 6 pacientes con síndrome de Weaver7.

El síndrome de Weaver y el SSo muestran unmayor solapamineto en la infancia, y en algu-

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nas de las personas con síndrome de Weavercon mutaciones en el gen NSD1, el fenotipoclínico en la edad adulta tiende a ser bastanteclásico del SSo2,3,5,6.

El paciente con una microdeleción 5q35 y fe-notipo de Nevo comunicado por Kanemoto etal18 presenta muchas características clínicascompatibles con un diagnóstico de síndromede Sotos.

CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO

Se ha demostrado que en general las personascon un microdeleción tienen menos sobrecre-cimiento y más dificultades de aprendizajeque los individuos con una mutación intragé-nica3,4,7,8. Estas correlaciones no son evidentesentre las mutaciones intragénicas y las micro-deleciones para otras características clínicasasociadas con el SSo. Además, no se observa-ron correlaciones entre el tipo de mutación in-tragénica (missense vs nonsense) y el fenotipoo entre la posición de la mutación (5 'vs 3') y elfenotipo7-9.

La expresividad del SSo es muy variable. Laspersonas con la misma mutación, incluso den-tro de la misma familia, pueden estar afecta-dos de manera diferente7-9.

MANEJO DE LOS PACIENTES

La derivación a especialistas en genética parala evaluación, seguimiento y asesoramientode los pacientes con SSo es mandatoria.

Los pacientes pueden presentar alteracionesdel aprendizaje, retraso motor, problemas de

comportamiento, anomalías cardíacas, rena-les, escoliosis, convulsiones, y otros hallazgosclínicos diversos que requieren la atención deotros especialistas. La evaluación periódica delos pacientes contempla el examen anual paralos niños más pequeños. Algunos pacientesdeben ser evaluados con mayor periodicidad,ya que algunos pacientes pueden presentarcomplicaciones médicas. Es importante infor-mar a las personas afectadas y sus familiascon respecto a la historia natural, tratamiento,el modo de herencia, los riesgos genéticos pa-ra otros miembros de la familia y el consejogenético para los adultos con respecto a ries-gos para la descendencia.

SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES CON SÍNDROME DE SOTOS

Una vez sospechado y/o confirmado el diag-nóstico de SSo es pertinente tener en cuentaque estos niños requieren de seguimientoprospectivo específico, para anticiparse a lasprobables complicaciones o alteraciones aso-ciadas. Por ello, sugerimos:

• En el período neonatal inmediato estépendiente de la hipotonía. Puede haberproblemas de succión o mayor tendencia alas hipoglucemias. Un porcentaje menorde neonatos puede requerir alimentaciónpor sonda nasogástrica.

• Puede haber hiperbilirrubinemia con másfrecuencia que en la población general.

• Realizar examen físico completo incluyen-do evaluación abdominal completa en laprimera evaluación o consulta.

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• Continuar los exámenes clínicos detalla-dos incluyendo palpación abdominal rigu-rosa cada al menos 4 meses.

• Evaluar con frecuencia la columna verte-bral, ya que la escoliosis es muy frecuente.

• Realizar ecografía abdomino-renal tem-prana. Con frecuencia pueden hallarse al-teraciones renales. Debe descartarse neo-plasias ante el hallazgo de cualquier ima-gen sospechosa en abdomen o riñones.

• Consignar peso, talla y perímetro cefálicoen cada consulta. Realizar una curva en ca-da uno de estos parámetros.

• Es imprescindible contar con una neuroi-mágen (TAC o RMN cerebral) en los prime-ros 12 meses de vida. Deben descartarseanomalías anatómicas del SNC.

• A menudo es conveniente realizar un EEGde base, aunque no se hayan detectadoconvulsiones o ausencias.

• Evaluar la alimentación tanto en cantidadcomo en calidad.

• Considerar evaluación neurológica si per-siste hipotonía u otro signo de alteracio-nes de la maduración psicomotora.

ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS

• Realizar seguimiento cercano y seriado dela glucemia en el período neonatal.

• Realizar cariotipo de alta resolución y estu-dios moleculares del gen NSD1.

• Realizar 1 vez al año hemogramas comple-tos (descartar enfermedades linfoprolife-rativas) y determinación sérica de alfafe-toproteina, gonadotrofina coriónica y ca-tecolaminas.

• Realizar ecografías abdominales en formatrimestral para diagnóstico precoz de tu-mor abdominal oculto hasta por lo menoslos 5 años.

• Realizar estudio de orina completa paradetección precoz de tumor de Wilms confrecuencia de al menos 1 vez al año duran-te los primeros 4 años de vida.

• Realizar radiografía de tórax anualmente.

• Realizar ecografía cerebral de base y mien-tras la fontanela esté permeable.

• Realizar scanner de abdomen o tórax siexiste nefromegalia o imagen sospechaabdominal o torácica.

OTROS ASPECTOS

• Considerar consulta de asesoramiento ge-nético con el genetista. Eventualmente secompletarían los estudios con tests mole-culares al niño y sus padres.

• Soporte educacional y psicológico de la fa-milia.

• Si presenta retraso psicomotor comenzarcon estimulación temprana.

• Considerar consultas con los especialistasen Neurología y Ortopedia.

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