Sindrome hemofagocítico en pacientes adultos

Presentación de Casos Clínicos

Acevedo P y col. Anuario (Fund. Dr. J. R. Villavicencio). 2018;26142

Sindrome hemofagocítico en pacientesadultos

Resumen:La linfohistiocitosis hemofagocítica, también deno-minado síndrome hemofagocítico, es un síndrome deactivación inmune severo con macrófagos e infiltra-ción de linfocitos T que resulta en daño multiorgá-nico. El mismo puede ser primario o secundario,afecta generalmente a la población pediátrica aun-que también se presenta en adultos.Presentamos dos casos clínico-patológicos de sín-dromes hemofagocíticos en pacientes adultos conevolución fatal uno asociado a leucemia en remisióny el otro a trasplante renal.

Palabras clave: Linfohistiocitosis hemofagocítica,síndrome hemofagocítico en adultos, trasplanterenal, leucemia.

Abstract:Hemophagocytic lymphohistiocytosis, also calledhemophagocytic syndrome, is a severe immuneactivation syndrome with macrophages and infiltration of T lymphocytes that results in multiorgan damage. It can be primary or secondary; it usually affects the pediatric population, although it may also occur in adults.Here we present two clinical-pathological cases ofhemophagocytic syndromes in adult patients withfatal evolution associated with leukemia in remission and renal transplantation.

Keywords: Hemophagocytic lymphohistiocytosis;hemophagocytic syndrome in adults; renal transplantation, leukemia.

Paola Acevedo (1), Belén Nallino (1), Adriana Ojeda (1), María Vázquez (2), Angel Gabriel (3), José Nallino (4), Federico Acharta (5), Marisol Fe-rrer (6), Jaime Ferrer (6), Carlos Lovesio (5), José L. Sgrosso (7).

(1) Médica Especialista en Diagnóstico por Imágenes.(2) Médica Especialista en Trasplante Renal.(3) Médico Especialista en Hematología.(4) Médico Especialista en Neurocirugía.(5) Médico Especialista en Terapia Intensiva.(6) Médico Especialista en Anatomía Patológica.(7) Médico Especialista en Cirugía Cardiovascular.

Sanatorio Parque - Bv. Oroño 860, Rosario, (2000) Argentina.

Correspondencia a: [email protected]

Citación sugerida: Acevedo P, Nallino B, Ojeda A y Col. Sindrome hemofagocítico en pacientes adultos. Anuario (Fund. Dr. J. R. Villavicencio).2018;26:142-147.

Introducción:La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), también de-nominado síndrome hemofagocítico, es un síndrome deactivación inmune severo con macrófagos e infiltraciónde linfocitos T que resulta en daño multiorgánico. Elmismo puede ser primario o secundario, con mayor pre-valencia en la población pediátrica y por ese motivopuede ser una entidad de difícil reconocimiento cuandose manifiesta en pacientes adultos.1

Objetivos:Presentar dos casos clínico-patológicos de pacientesadultos y evolución fatal con diagnóstico de síndromeshemofagocíticos asociados a leucemia en remisión ytrasplante renal.

Presentación del caso:Caso Número 1:Paciente de 65 años de edad que se internó por sín-

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143Acevedo P y col. Anuario (Fund. Dr. J. R. Villavicencio). 2018;26

Sindrome hemofagocítico en pacientes adultos

drome confusional de 48 horas de evolución asociadoa cuadros de astenia e hiporexia de 3 meses de evolu-ción en paciente con antecedentes de Leucemia Pro-linfocítica Tipo B que recibió último ciclo dequimioterapia (rituximab) 30 días antes de la presenta-ción del cuadro.Al ingreso paciente confuso con marcada desorienta-ción témporo espacial y escasa conexión con el mediosin respuesta a órdenes verbales. Vigil, sin foco motorni sensitivo evidente. Afebril, hemodinámicamente es-table con ritmo de diuresis conservado. Laboratorio deingreso y examen de líquido céfalo raquídeo sin altera-ciones de jerarquía. La tomografía computada (TAC) decráneo al ingreso mostró lesiones hipodensas cortico-subcorticales bilaterales y asimétricas. Electroencefa-lograma no específico con frecuencias lentas de bandasTheta y menor proporción de frecuencias Delta en formadifusa sin focos epileptógenos ni asimetrías.Se realizó resonancia magnética (RMI) de cráneo congadolinio, la cual reveló presencia de múltiples lesionesocupantes de espacio de aspecto expansivo-infiltrati-vos fronto-témporo parieto-occipitales bilaterales dedistribución asimétrica. Las lesiones aparecen hiperin-tensas en secuencias T2 y FLAIR, hipo-isointensas enT1 y mostraron intenso realce heterogéneo a predomi-nio periférico en la serie post-gadolinio. Ninguna de laslesiones mostró signos de transformación hemorrágicay todas presentaban facilitación a la difusión del agua(Figura 1).

El paciente evoluciona rápidamente con empeora-miento neurológico con episodio de convulsiones tó-nico clónicas generalizadas y deterioro marcado delsensorio que obligan a inicio de asistencia mecánicarespiratoria. Se instaura tratamiento empírico con de-xametasona, levetiracetam y ganciclovir.Debido a la mala evolución clínica, marcado deterioroneurológico del paciente y escasa respuesta al trata-miento instituido, se repite la RMI de cráneo a los 10días, el cual demostró progresión en las lesiones expan-sivas-infiltrativas de sustancia blanca supratentorial conregresión del realce post-gadolinio y presencia de lesio-nes con restricción en la secuencia de difusión (Figura2). Se decidió realizar biopsia estereotáxica con envíode material a anatomía patológica y microbiología.

Los cortes histológicos a distintos niveles de la inclu-sión en parafina del material obtenido en la cirugía fue-ron coloreados con hematoxilina-eosina; se observótejido glial con infiltración difusa de histiocitos espumo-sos algunos de los cuales presentaban fagocitosis dehematíes (Figura 3). Algunos vasos mostraron ligero in-filtrado de linfocitos pequeños. Con la coloración deGrocott y Fite Faraco no se reconocieron estructurasfúngicas ni bacilos ácido alcohol resistentes. Coloraciónde Fast Blue fue negativa para fagocitosis de mielina.La inmunomarcación fue realizada con equipo VentanaRoche GX según protocolo del mismo con anticuerpos:CD 68 (positivo en histiocitos); Proteína gliofibrilar ácida

Figura 1: Resonancia Magnética de cráneo, secuencia FLAIR, en incidencia axial.

Múltiples lesiones expansivas-infiltrativas, hiperintensas, fronto-temporo-parieto-occipitales bilaterales y asimétricas sin efectode masa.




Figura 2: Resonancia Magnética de control.

Progresión de las lesiones hiperintensas en secuencia FLAIR y aparición de nuevas lesiones.

(positivo en astrocitos atrapados en la proliferación his-tiocítica).La interpretación diagnóstica fue la de una proliferaciónhistiocítica con fagocitosis eritrocitaria, compatible consíndrome hemofagocítico de sistema nervioso central.Adicionalmente se realizaron estudios microbiológicospara virus, hongos, parásitos y bacterias las cuales fue-ron todos negativos. Subsecuentemente, se realizóbiopsia de médula ósea y medulograma en el cual seobservó activación macrofágica histiocitaria hemofago-citica . No se observó infiltración neoplásica ni presen-cia de blastos (Figura 3).El paciente presenta pancitopenia sin respuesta al tra-tamiento con factor estimulante de colonias. Evoluciónrápidamente progresiva hacia cuadro de falla multior-gánica. El paciente fallece a los 14 días de su ingreso aTerapia Intensiva.

Caso Número 2:Paciente de 66 años de edad con insuficiencia renalcrónica terminal por poliquistosis renal, en tratamientode hemodiálisis trisemanal que recibe trasplante deriñón, donante cadavérico, sin complicaciones quirúr-gicas de jerarquía.Se inició tratamiento inmunosupresor con corticoides,micofenolato y belatacept según protocolos habituales.Cursó post-operatorio inmediato con retardo en la ac-tivación del injerto complicado con fibrilación auricular(cardioversión farmacológica con amiodarona), infec-ción urinaria y marcada constipación con desarrollo de

síndrome suboclusivo con severa distensión abdominalque requirió tratamiento quirúrgico (cecostomía de des-carga) a los 25 días de realizado el trasplante renal.A los 20 días de recibido el injerto y asociado a la evo-lución del cuadro abdominal descrito, presenta leuco-penia marcada con escasa respuesta al tratamiento confactor estimulante de colonias. En los días siguientesdesarrolla cuadro de pancitopenia por lo que se realizópunción de médula ósea con hallazgos característicosde síndrome hemofagocítico (Figura 4).

Discusión:La hemofagocitosis es la proliferación de histiocitos demorfología normal con intensa actividad fagocítica decélulas hemáticas, principalmente eritrocitos y eritro-blastos.Se considera síndrome hemofagocítico (SHF) Linfohis-tiocitosis hemofagocítica (HLH) al síndrome de activa-ción del macrófago o histiocitosis reactivas, al conjuntode datos clínicos, de laboratorio y hallazgos histológi-cos donde la hemofagocitosis es prominente. Se debea un defecto de células citotóxicas T o Natural Killersresultando en una exacerbación del número citoquinasque produce la sobreactivación de macrófagos y célu-las T.2

La HLH puede ser primaria o secundaria; puede estarasociada a enfermedades malignas e incluso desenca-denarse como manifestación inicial de enfermedadesneoplásicas, más frecuentemente debido a leucemiasy linfomas.




También puede manifestarse en el contexto de un pa-ciente inmunosuprimido ya sea por tratamiento quimio-terápico o inmunosupresión post-trasplante comoocurrió en los casos presentados.Además, se han descrito muchos casos de pacientesque en las condiciones anteriormente mencionadasdesencadenan este síndrome debido a infección con-comitante por agentes virales, bacterianas o fúngicas.3

Clínicamente se manifiesta con fiebre, síntomas queafectan el sistema nervioso central, fragilidad capilar y/opalidez, linfa-adenopatías, hepato-espleno-megalia, as-citis, derrame pleura y eventualmente y en forma fre-

cuente progresión hacia la falla multiorgánica fatal. Lasalteraciones que pueden encontrarse en el laboratorioson: citopenias o pancitopenias, ferritina sérica elevada,función hepática alterada, hipertrigliceridemia e hipofi-brinogenemia.2-4

El primer caso expuesto está relacionado a tratamientopost-quimioterápico con afectación en sistema nerviosocentral que se pudo constatar con técnica de diagnós-tico por imágenes y biopsia. La afectación del sistemanervioso central en estos síndromes es muy poco fre-cuente, con escasos reportes publicados hasta el mo-mento.1 Los hallazgos de imágenes de HLH reportados

A: Biopsia de sistema nervioso central con infiltrado difuso de histiocitos, algunos de ellos con hematíes intracitoplasmáticos.B: Biopsia de médula ósea con aumento de histiocitos normales y presencia de glóbulos rojos en su interior. C y D: Citología médula ósea con histiocitos fagocitando glóbulos rojos.

A B

C D

Figura 3: Biopsias y citología de sistema nervioso central y médula ósea. Caso 1.




Figura 4: Biopsias y citología de médula ósea. Caso 2.

A: Aumento de histiocitos normales y presencia de glóbulos rojos en su interior. B: Citología médula ósea con aumento de histiocitos fagocitando eritroblastos.

en la bibliografía en TAC son: atrofia parenquimatosa di-fusa, lesiones hipodensas en sustancia blanca y calci-ficaciones, atrofia del parénquima con dilatación delsistema ventricular y colecciones subdurales. En la Re-sonancia Magnética Nuclear (RMN) los hallazgos repor-tados incluyen realce difuso leptomeníngeo yperivascular, lesiones hiperintensas en secuencias T2-FLAIR en ambos hemisferios cerebrales, y una pérdidade volumen parenquimatoso, difusa, del cerebro y ce-rebelo. En algunos casos, se reporta realce nodular oanular de las lesiones debido al compromiso de la ba-rrera hematoencefálica.4

Nuestro paciente tuvo hallazgos similares, con presen-cia de múltiples lesiones difusas bihemisféricas hipo-densas en TAC, hiperintensas en FLAIR y con realceheterogéneo a predominio periférico en la series post-contraste. La regresión del realce en la serie post-ga-dolinio en la RMN de control lo interpretamos enrelación a la estabilización de la membrana hematoen-cefálica por el tratamiento con corticoides.La secuencia de difusión (DWI) es útil para el diagnósticodiferencial con los abscesos cerebrales piógenos o fún-gicos que presentan difusión restringida en el centro.4

En la biopsia cerebral se pudo constatar el infiltrado di-fuso de histiocitos morfológicamente normales que de-mostraron actividad hemofagocítica. Ambos casospresentaron criterios clínicos y alteraciones de labora-torio, histiocitosis marcada en el medulograma y biopsia

de médula ósea con signos de fagocitosis de célulashemáticas (eritrocitos y eritroblastos).

El tratamiento recomendado varía en función de la en-fermedad causal o asociada al síndrome pero habitual-mente consiste en soporte crítico de funciones vitales,adecuado tratamiento antiviral, antibióticos y antifún-gico con diferentes combinaciones de inmunosupreso-res como los corticoides (preferentemente ladexametasona que cruza la barrera hematoencefálica),inmunoglobulinas, ciclosporinas y etopósido.5 Si bienesta asociación puede variar según la causa etiológica(el tratamiento específico ante cada probable enferme-dad causal excede los límites del presente trabajo).

Conclusiones:El síndrome hemofagocítico en pacientes adultos ocurregeneralmente de manera secundaria a procesos de in-munodepresión severa y/o en el contexto de enferme-dades malignas hematológicas y en la mayoría de loscasos el desenlace es fatal debido a rápida evolución,aún tras haber instaurado un tratamiento adecuado. Alser un fenómeno poco frecuente podría llevar a ser unaentidad subdiagnosticada por lo que resaltamos la im-portancia de tener presente esta entidad.

Conflicto de intereses:Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

A B




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