20 012

Sn omeSj n ndro e gre Inmunoa alergias

mono SINDROME SJGREN ografa

Monografa

Inmunoalergias 2012 A

Simn EstebanVida al U Universidadd deGuadalajar ra 02/05/2012

Sndrome SjgrenAlumno: Esteban Vidal Simn Profesor: Salazar Villa Rodolfo MartnMonografa

EtiopatogeniaAl igual que otras enfermedades autoinmunes, la etiopatogenia es multifactorial. Actualmente la teora ms aceptada es la que explica la infiltracin de glndulas salivales y lagrimales por clulas linfoplasmocitarias junto con la hiperestimulacin de linfocitos B. La infiltracin linfocitaria destruye de manera progresiva las glndulas exocrinas.

IntroduccinEl sndrome Sjgren (SS) es una enfermedad que se caracteriza por sequedad bucal y ocular. Las primeras descripciones de pacientes con sequedad de mucosas se realizaron a finales del siglo XIX, Mickulicz en 1888 y ms ampliamente Henrick Sjgren en 1933. En 1960 se descubren los primeros autoAc implicados en el SS. En la actualidad se sabe que es una enfermedad autoinmune caracterizada por la infiltracin de linfocitos T a nivel de las glndulas exocrinas. Esta inflamacin origina una destruccin de dichas glndulas y la aparicin de sintomatologa relacionada con la sequedad de las mucosas infiltradas. En un tercio de los pacientes existen manifestaciones extraglandulares que pueden llegar a condicionar el pronstico de la enfermedad. Este sndrome predomina en el sexo femenino (mujer:hombre 9:1). La edad de aparicin ms frecuente es en jvenes (alrededor de los 30 aos) y en mujeres posmenopusicas. Es una enfermedad autoinmune muy frecuente aunque a menudo est infradiagnosticada. El SS se clasifica como primario o secundario. En la enfermedad primaria, el SS es un proceso solitario, mientras que la enfermedad secundaria otras enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide. acompaa frecuentemente

Esquema 1. Produccin y accin del interfern alfa en el SS: RNA o DNA exgeno o endgeno activan las clulas dendrticas plasmocitoides a travs de los receptores Toll-like 7-9, directamente o a travs de la fraccin constante del receptor IIa. Las clulas dendrticas plasmocitoides activadas producen interfern que acta en el receptor de interfern el cual es expresado por muchas clulas. El interfern tiene efectos activadores pleiotrpicos en el sistema inmune adaptativo y tambin incrementa la expresin del autoantgeno Ro52 en las clulas epiteliales de la glndula salival. El antgeno 2 de las clulas dendrticas plasmticas marca la poblacin de celular dendrtica plasmocitoide. BDCA2: Blood dendritic cell antigen-2; DC: Dendritic Cell; FcRIIa: Fc gamma receptor IIa; IFN: interferon; IFNAR: interferon/receptor; mDC: mature dendritic cell; PDC: plasmocytoid dendritic cell; CTL: cytotoxic T lymphocyte; TH1: type I helper lymphocyte; TLR: Toll-like receptor. La patognesis del SS no est del todo clara. Es probablemente el resultado de un estmulo ambiental que promueve una reaccin autoinmune en personas genticamente susceptibles. Han sido postulados los agentes infecciosos, ms comnmente los virus con tropismo por las

glndulas salivales, como los desencadenantes del sndrome, sin embargo dichos postulados son muy dbiles.

actividad de citosinas con incremento en sangre perifrica de Th2 y predominio de la respuesta Th1. Factores genticos: entre los genes implicados en el SS destacan los haplotipos DRw52, DR2, DR3 y B8. Factores externos virales: del grupo herpes (Epstein-Barr, herpes simple 6, citomegalovirus), VHC y VHB, parvorirus 19, enterovirus (Coxsakie) y retrovirus: VIH y virus linfotrpico T humano tipo I. Autoantgenos ribonucleoprotenas Ro/La, fodrinas y acuaporinas.

Esquema 2. Etiopatogenia del Sndrome Sjgren: la infeccin viral induce la produccin de interfern por la clula dendrtica plasmocitoide causa apoptosis en las clulas epiteliales exponiendo SSA/SSB y ribonucleproteinas en los restos apoptotcos. Las clulas B producen auto-anticuerpos en contra de estas protenas de unin al RNA y complejos inmunes son formados y se unen al Fc gamma RIIa en las PDC las cules son estimuladas para producir interfern alfa. El interfern producido estimula la maduracin de las clulas dendrticas (DC), activacin de las clulas T y produccin de autoanticuerpos por las clulas B creando un crculo vicioso autoinmune.

Disfuncin de linfocitos B: la proliferacin de clulas B policlonal puede transformarse en bandas B oligoclonales o monoclonales.

Sin embargo, el factor que parece desempear un factor clave en modificar el curso que va desde la infiltracin linfocitaria inicial del tejido glandular por linfocitos T en pacientes con SS hasta el desarrollo de lesin glandular crnica es el incremento del factor activador de clulas B (BAFF), tambin conocido como estimulador de linfocitos B (Blas), que incrementa la

Diversos autores han planteado diferentes hiptesis que justifican la alteracin de la respuesta autoinmunitaria, entre las que destacan: Alteracin del reconocimiento inmunitario por la presencia de o la factores extrnsecos respuesta intrnsecos (infecciones inmunitaria (autoantgenos) virales) Alteracin de adquirida por disfuncin de los linfocitos B o por alteracin de los linfocitos T. Alteracin de la regulacin de la respuesta inmunitaria por incremento del factor estimulador de clulas B y por alteracin en la

proliferacin y la supervivencia de linfocitos B y produce mayor apoptosis y destruccin glandular.Clsicamente hipofuncin se ha considerado era que la glandular exclusivamente

producida por la destruccin acinar secundaria a la infiltracin linfocitaria; sin embargo, la hipofuncin de las glndulas exocrinas parece ser debida tambin a una inhibicin del proceso secretorio producido a su vez por: o Inhibicin de la liberacin de acetilcolina por citocinas (interleucina 1, factor de necrosis tumoral)

o

Metabolismo acetilcolina

aumentado (debido

de a

la la

prurito, sensacin de cuerpo extrao, hiperemia de la conjuntiva y fotofobia.b. Se produce disminucin del flujo lacrimal, alteracin de la composicin de la lgrima, inestabilidad de la capa lacrimal y todo ello puede conducir a

acetilcolinesterasa) o o Bloqueo de receptores muscarnicos M3 Alteracin de la produccin de xido ntrico o Alteracin acuaporinas de la produccin de

una lesin del epitelio ocular. Comoconsecuencia aumenta el riesgo de sufrir infecciones bacterianas y de producirse lceras corneales. c. En la sequedad oral (xerostoma) hay afectacin de las glndulas salivales mayores y menores con disminucin del flujo salival. Afecta a la calidad de vida de los pacientes dificultando actividades fisurizacin mucosas, bsicas y como masticar, de las como deglutir y hablar. Existe tendencia a la

Esquema 3. Biopsia de una glndula salival menor teida con hematoxilina-eosina de un paciente con SS: mltiples inflitrados de linfocitos son prominentes y vistos principalmente alrededor de los ductos glandulares (flecha). Tejido glandular normal es visto adyacente a los infiltrados.

ulceracin

produciendo

consecuencia una intolerancia a las prtesis dentales. Adems, al disminuir la capacidad antimicrobiana de la saliva, aumenta el riesgo de sufrir infecciones orales oportunistas (candidiasis oral fundamentalmente) y existe una mayor predisposicin a caries y a enfermedad periodontal. d. La

Manifestaciones clnicas:Se dividen en manifestaciones glandulares y extraglandulares: Manifestaciones glandulares: la afectacin de las glndulas exocrinas se manifiesta fundamentalmente por xeroftalmia, xerostoma,

tumefaccin

de2

las

glndulasde

salivales afecta al 30-50% de lospacientes. Existen formas presentacin: aguda y crnica. La forma aguda se resuelve en 2-3 semanas y siempre hay que descartar linfoma si la tumefaccin adenopatas. parotdea es de consistencia aumentada y se asocia a

tumefaccin de glndulas salivales mayores y afectacin de otras glndulas exocrinas (a nivelcutneo, farngeo, etc.) a. La sequedad ocular (xeroftalmia) afecta al 5-17% de la poblacin adulta. Los signos y sntomas ms frecuentes son:

sequedad y disminucin de lagrimeo,

e. La tumefaccin parotdea unilateral y bilateral tiene generalmente diferentes causas. La unilateral sugiere una de las siguientes causas que pueden estar relacionadas con el SS o ser una complicacin del mismo: infeccin bacteriana, litiasis, neoplasia. Adems del SS, las causas de la tumefaccin parotdea infeccin enfermedades hiperlipidemia, f. bilateral vrica, pueden ser: VIH, amiloidosis,

b. Afectacin neurolgica y afectacin

psiquitrica: cuando se afecta el sistemanervioso perifrico se puede producir ataxia sensitiva, polineuropata mixta sensoriomotriz principalmente inferiores, a que los afecta miembros autonmica,

neuropata

mononeuritis mltiple y afectacin de pares craneales, siendo lo ms frecuente

la

neuralgia

del

trigmino.

La

granulomatosas,

afectacin del SNC es menos frecuente. Por ltimo, en estos pacientes son muy frecuentes los trastornos del nimo como la depresin, ansiedad, insomnio, astenia y fobromialgia. c. Afectacin

cirrosis/alcoholismo,

acromegalia/DM, anorexia.

Otras manifestaciones de las glndulas excrinas son: la sequedad vaginal queconlleva a dispareunia en mujeres posmenopusicas y aumenta el riesgo de infecciones por cndida, sequedad cutnea que predispone a prurito, sequedad nasal y farngea que puede ocasionar reflujo gastroesofgico, tos seca crnica, rinitis no alrgica y sinusitis.

cutnea:

la

vasculitis

cutnea ocurre aproximadamente en el 10% de los pacientes, los cuales tienen ms riesgo de La desarrollar prpura manifestaciones incluyendo extraglandulares,

linfoma.

palpable es el signo ms comn. d. Afectacin gastrointestinal y heptica: la disfagia es un sntomas frecuente que afecta al 35% de los pacientes. Tambin son manifestaciones frecuentes la gastritis atrfica, aclorhidria y anemia perniciosa. Es importante recordar que el SS puede ir asociado a cirrosis biliar primaria (hasta el 7% de los pacientes pueden presentar AC antimitocondriales), enfermedad celiaca y pancreatitis autoinmune. e. Afectacin renal: engloba la nefritis intersticial caracterizada por acidosis tubular renal distal tipo I (sndrome de

Manifestaciones extraglandulares: 30% de los pacientes presentan este tipo de manifestaciones, entre las que se incluyen las musculoesquelticas, neurolgicas, cutneas, renales y gastrointestinales. a. Afectacin presentan

musculoesqueltica:artralgias, con o sin

aproximadamente 50% de los pacientes evidencia de artritis. Se trata de una artropata simtrica, no erosiva que afecta mialgias principalmente Son a pequeas las articulaciones. frecuentes

Fanconi).

f.

Afectacin pulmonar: la enfermedadpulmonar intersticial es relativamente frecuente. En la mayora de los casos suele cursar de forma asintomtica aunque dependiendo del tipo y estadio de la enfermedad pulmonar puede producir disnea de manera progresiva, tos seca y dolor pleurtico. Incluso se han descrito casos de hipertensin pulmonar.

fenmeno de Raynaud. Los AC anti-Ro/SS-A y

anti-La/SS-B se consideran los ms especficos para el diagnstico del SS aunque aparezcan en porcentajes variables (30-70%) Estudio de la funcin lagrimal: la prueba msutilizada es la de Schirmer, que consiste en colocar un papel de filtro en el prpado inferior y se considera positiva cuando a los 5 minutos la lgrima ha empapado el papel menos de 5 mm. La tincin con Rosa de Bengala consiste en aplicar colorante en el frnix conjuntival inferior y visualizar, mediante una lmpara de hendidura, las posibles alteraciones en el epitelio conjuntival o corneal.

g. Afectacin de la tiroides: la tiroiditis autoinmune ocurre en el 15% de los pacientes. h. Asociacin a linfoma: el riesgo de desarrollar linfoma es del 5% es decir, 16-44 veces mayor que en la poblacin normal.

Estudio de las glndulas salivares mayores:gammagrafa parotdea: es una de las tcnicas ms empleadas actualmente. Permite la evaluacin funcional de las glndulas salivales (valora zonas no funcionantes) y mide la asimetra entre 2 glndulas partidas. La sialografa nos permite ver las alteraciones en los conductos de la partida y el aumento de sialectasias, sin embargo esta prueba est en desuso. La ecografa nos porporciona una imagen anatmica y muestra reas hipoecoicas y diversos grados de desestructuracin que se podran corresponder con focos de infiltracin linfocitaria. En la actualidad se empieza a utilizar la RM parotdea. Es una tcnica no invasiva con la que se obtienen mejores imgenes anatmicas.

Diagnstico La SVG est elevada en la mayora de los pacientes (80-90%) a expensas de una marcada hipergammaglobulinemia. Es caracterstico, sin embargo, que la protena C reactiva sea negativa. Biometra 33% de Hemtica: los anemia normoctica presentar normocrmica en el 16-50% de los casos. 12pacientes pueden leucopenia. La asociacin de leucopenia con

sndrome de Felty se han descrito en enfermos con SS asociado a AR. La neutropenia y latrombocitopenia comunes. son manifestaciones poco

Histopatologa: la biopsia salival permitevalorar la estructura glandular y la infiltracin inflamatoria. El infiltrado linfocitario est formado por linfocitos T CD4 (50%), CD8 (1040%) y linfocitos B (20-35%), localizndose en ductos y acinos, afectando a la mayora de las

Alteraciones en el perfil inmunolgico: lapositividad de los AC antinucleares suele ser superior al 80%, asocindose con mayor frecuencia con afectacin pulmonar y

glndulas llegando a remplazar los acinos s, r s normales. Uno de los criterios de clasificacin . e n

colgicas, fr rmacos u otr enfermed ras dades) que se (psic resum en la tab 2. En el d men bla diagnstico di y iferencial hay que hacer menci especial de la hepato in opata crnica a prod ducida por el VHC. Los pa l acientes con infeccin por VHC pueden pr C resentar snt tomas de sn ndrome seco o, infilt tracin linfoc ctica de gln ndulas salival auto-AC y les, test o oculares positivos y, sin e embargo, la infeccin por VHC puede perm C manecer en e estadio subcl nico durante vario aos y por ello ser dia os r agnosticados e errneamente de s ndrome seco o.

del SS es la sialoaden s nitis linfocti focal que ica e requiere al menos un agregado (fo a ocus score) de un mnim de 50 linfocitos/4mm2 en reas mo l mm s periducta ales/perivascu ulares.

Cri iterios cl lasificato oriosExist ten controv versia resp pecto a lo os criterios s ficatorios de SS. Se han propuesto multitud de el n e clasif criter rios, aunque los actualm e mente acepta ados son los s Europeosamerican de 2002 (tabla 1) qu presentan nos 2 ue n na dad una sensibilidad del 90% y un especificid del 95%; embargo, son demasiado restrictivos ya que, segn n r y n sin e estos criterios, tiene que existir una biopsia de glndula s a a al a o/anti-La +. La biopsia de L e saliva patolgica y/o anti-To glnd dula salival es una prueba molesta par el paciente e a ra e y pue dar falsos positivos pu ede uesto que los fumadores y las p personas que toman corticoides pued presentar den r altera aciones histo olgicas en dicha biops sia. Por otra a parte los Ac anti-Ro/anti-La pueden ser negativos en e, n perso onas con po obre expresin inmunol gica. En la a figur 1 se repres ra senta el algor ritmo diagns stico a seguir r en un paciente co posible SS. n on Cuan un pacie ndo ente presente sequedad ocular u oral, e o adem ms del SS se debe pensar en otras causas p o s

Tra atamient : toEst disponible ci ierta cantidad de medicam d mentos tpicos y sis stmicos para el tratamie a ento del Snd drome Sjgren n prim mario, sin em mbargo, actua almente no existen gua as terap puticas basa adas en la ev videncia. Cab aclarar que be

este sndrome no tiene cura por lo que el objetivo del o p l l minuir los sn ntomas de la a tratamiento consiste en dism tacin gland dular. En estos ltimos aos han e s n afect apare ecido nuevo frmacos que han modificado os s o notab blemente el manejo terap m utico del pac ciente con SS. Esta enfermedad precisa una doble aproximacin d u a n putica centra ada, por un lado, en el tr l ratamiento de e terap las m manifestacion originada por la sequedad de las nes as s muco osas y por otro, en el tratamie r ento de las s mani ifestaciones extraglandula e ares

estimulen la secrecin salival (alim n n mentos cidos no azuca arados). Es im mportante tam mbin insistir en la nec cesidad de u higiene a una adecuada con n visitas fre ecuentes al od dontlogo. XEROFTA ALMIA: el trat tamiento ocu inicia con ular n el rempla tpico de lgrimas. A azo e An no se ha a llevado a cabo el desarrollo de una solucin que a simule c completament las lgrim humanas te mas con todos sus complejos elementos Las lgrima s s. as

artificiale libres de conservador son mejor les restoleradas que las solu s uciones con conservadores s. Si las lgrimas artificiales no alivian n oriamente lo sntomas, el siguiente os satisfacto paso con nsiste en incre ementar la p produccin de lgrimas mediante la estim mulacin de

receptore muscarnic los cuale son un tipo es icos es ode recep ptores colinr rgicos encon ntrados en la as s glndulas exocrinas s, msculo cardiaco y msculo liso. Distint ensayos aleatorizados tos han mostrado que do agonistas muscarnico os os pina y cevime eline) han sido efectivos. La o a (pilocarp pilocarpi ina es un a agonista mu uscarnico no o que el cevim meline es un n selectivo mientras q agonista muscarnico selectivo que ha sido o o o nos efectos en el tejido o reportado con men cardiaco y pulmonar. XEROSTO OMIA: el tratamiento con nsiste en una a buena hi igiene bucal, estimulacin salival, uso n o de sustitu utos de saliva y reconocim a miento de la as complica aciones. La x xerostoma in ncrementa le

Manifesta aciones

glan andulares:

es e

necesario o

riesgo de caries dental e infeccio e ones orales. El E uso tpic diario de fluoride y de antispticos co e bucales p puede ayudar a prevenir las caries en r n pacientes con flujo r s reducido de s saliva. Goma as de masca libres de azcar y t ar tabletas sabor limn po odran usarse para la estimulacin n salival. X Xylitol, un ocu urrente sustitu de azcar uto

recomend a los pac dar cientes medid generales das s como pro ocurar no co onsumir cier rtos frmacos s (antidepre esivos, anticolin rgicos) sintomato ologa, que e evit tar anti ihistamnicos, pueden agravar u su ambien ntes secos,

aumentar la ingesta de agua y de productos que r e p e

ha mostrado disminuir la caries dental cuando se usa en goma de mascar en la poblacin general. Muchos sustitutos salivales estn disponibles como tabletas, enjuagues y espray. Contienen mucosa carboximetilcelulosa, mucina o glicerina lo cual puede ayudar a lubricar la oral.

inflamacin. Como pruebas complementarias se tiene el test se Schirmer, las tinciones con fluorescena, rosa de bengala. El tratamiento est enfocado a paliar los principales sntomas iniciando con la sustitucin de los componentes ausentes (lgrimas y saliva), seguido de estimuladores de la secrecin glandular y tambin se puede acompaar, en casos ms severos, de moduladores de la inflamacin que equilibren en cierta manera lo que sucede a nivel local en las glndulas salivales. Existen diversos tratamientos especficos y entre ellos destacan los nuevos dispositivos de electroestimulacin de la secrecin salival que son muy prometedores.

Los agonistas muscarnicosEXTRAGLANDULARES:

tambin pueden ser usados. MANIFESTACIONES medicamentos antimalaria o corticosteroides estn siendo re-evaluados. Hidroxicloroquina podra ser til en el tratamiento de las artralgias y la fatiga asociada con el SS. Rituximab, un anticuerpo disminuye monoclonal los linfocitos anti-CD B, 20 que sigue siendo

prometedor como terapia para manifestaciones inflamatorias severas del SS.

Bibliografa:Diez Morrondo C, et al. Aspectos actuales del sndrome de Sjgren: etiopatogenia, manifestaciones clnicas, diagnstico y tratamiento. Semin Fund Esp Reumatol. 2010 Baszis K, Toib D, Cooper M,French A, White A. recurrent parotitis as a presentation of primary pediatric Sjgren syndrome. Pediatrics 2012. 129(1):179-182 Nordmark G et al. Mechanisms of Disease: primary Sjgrens syndrome and the type I interferon system Nat Clin Pract Rheumatol 2:262-269. Nikolov NP, Illei GG. Pathogenesis of Sjgrens syndrome. Curr Opin Rheumatol. 2009 sep;21(5): 465-70 Jonsson R, Vogelsang P, Vochenkov R, Espinosa A, WahrenHerlenius M, Appel s. The complexity of Sjgrens syndrome: novel aspects on pathogenesis. Immunol Lett. 2011 Dec 30; 141(1): 1-9

CONCLUSIN: El sndrome Sjgren es un padecimiento autoinmune sistmico que afecta con predileccin al sexo femenino. Se caracteriza principalmente por afectacin de las glndulas exocrinas produciendo as xerostoma y xeroftalmia al verse afectadas las glndulas salivales. Tambin puede acompaarse de manifestaciones extraglandulares. Este sndrome puede ser primario o secundario; en este ltimo caso, acompaa a otros padecimientos autoinmunes como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistmico. El diagnstico se hace con las manifestaciones clnicas junto con datos objetivos obtenidos de estudios de laboratorio (factor reumatoide, anticuerpos antinucleares, autoanticuerpos anti Ro/La), estudios de imagen como el USG de las glndulas y con mayor seguridad la biopsia de una glndula que muestra infiltrados de clulas de la

Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander EL, Carsons SE, et al. Classification criteria for Sjogrens syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis. 2002;61:5548. Shiboski, S. C., Shiboski, C. H., Criswell, L. A., Baer, A. N., Challacombe, S., Lanfranchi, H., Schidt, M., Umehara, H., Vivino, F., Zhao, Y., Dong, Y., Greenspan, D., Heidenreich, A. M., Helin, P., Kirkham, B., Kitagawa, K., Larkin, G., Li, M., Lietman, T., Lindegaard, J., McNamara, N., Sack, K., Shirlaw, P., Sugai, S., Vollenweider, C., Whitcher, J., Wu, A., Zhang, S., Zhang, W., Greenspan, J. S., Daniels, T. E. and Sjgren's International Collaborative Clinical Alliance (SICCA) Research Groups (2012), American College of Rheumatology classification criteria for Sjgren's syndrome: A data-driven, expert consensus approach in the Sjgren's International Collaborative Clinical Alliance Cohort. Arthritis Care Res, 64: 47548 SHEN HU, KAI GAO, RODNEY POLLARD ET AL. Preclinical Validation of Salivary Biomarkers for primary Sjgrens Syndrome. American College of Rheumatology. 2010 62(10):1633-1638 Gua de prctica clnica SEMI. Diagnstico de Sjgren. Gua de Diagnstico 2009 Coporali R, Bonacci E, Epis O. Safety and usefulness of Minor salivary gland biopsy: retrospective analysis of 502 procedures performed at a single center. American college of Rheumatology. 2008. 59 (5): 714-720 Salaffi F. et al. Ultrasonography of salivary glands in primary Sjgres syndrome: a comparison with contrast sialography and scintigraphy *Diez Morrondo C, et al. Aspectos actuales del sndrome de Sjgren: etiopatogenia, manifestaciones clnicas, diagnstico y tratamiento. Semin Fund Esp Reumatol. 2010 Portilla J, Domnguez G, et al. Valoracin clnica de una goma de mascar con xilitol (Trident val-u-pack) ADM 2010 57(2): 65-71

Kasama T., Shiozawa F., et al. Effct of the H2 receptor antagonist nizatidine on xerostomia in patients with primary Sjgrens syndrome. Mod Rheumatol 2008 18:455-459 Meijer J., Meiners P., et al. Effectiveness of Rituximab Treatment in primary Sjgrens Syndrome. A randomized, Double-blind, Placebo-controlled trial. Artritis & Rheumatism. 2010. 62(4): 960-968 Ramos-Casals M. et al. Treatment of Primary Sjgres Syndrome. A Systematic Review. JAMA 2010. 304(4): 452460 Virkki L. et al. Dehydroepiandrosterone (DHEA substitution Treatment for severe Fatigue in DHE-Deficient Patients With Primary Sjgrens Syndrome. Artritis Care & Research. 2010. 62(1): 118-124. Strietzel F. et al. Efficacy and Safety of an Intraoral Electrostimulation Device for Xerostomia Relief. A Multicenter, Randomized Trial. Arthritis & Rheumatism. 2011. 63(1):180-190 Fedele S. et al. Neuroelectrostimulation in Treatment of Hyposalivation and Xerostomia in Sjgrens Syndrome: A Salivary Pacemarker. Journal of Rheumatology.. 2008.