1

SÍNTESI DE DOS PRINCIPIS ACTIUS:

ÀCID ACETIL SALICÍLIC I PARACETAMOL

Autor: Guillem Torralba Gambin

Tutor: Libori Ruiz

IES Joan d’Àustria

Curs 2009-2010

2

INDEX DE CONTINGUTS

Agraïments................................................................................. pàg.3

Introducció.................................................................................. pàg.4

Objectius.................................................................................... pàg.5

Hipòtesi...................................................................................... pàg.7

Àcid acetil salicílic...................................................................... pàg.8

1. Història............................................................................. pàg.8

2. Composició i estructura molecular................................... pàg.10

3. Aspectes farmacològics.................................................... pàg.11

3.1 Metabolisme ...................................................... pàg.15 3.2 Toxicologia........................................................ pàg.16

Paracetamol.............................................................................. pàg.18

1. Història............................................................................. pàg.18

2. Composició i estructura molecular................................... pàg.20

3. Aspectes farmacològics................................................... pàg.21

3.1 Metabolisme...................................................... pàg.23 3.2 Toxicologia........................................................ pàg.25

Metodologia............................................................................... pàg.27

Síntesi àcid acetil salicílic................................................ pàg.28

Material i reactius................................................... pàg.29

Procediment........................................................... pàg.30

Recristal·lització..................................................... pàg.31

Observacions......................................................... pàg.33

Síntesi paracetamol........................................................ pàg.38

Procediment........................................................... pàg.39

Procediment 1............................................... pàg.40

Observacions...................................... pàg.41

Procediment 2............................................... pàg.43

Observacions....................................... pàg.44

Resultats................................................................................... pàg.51

Conclusions............................................................................... pàg.55

Bibliografia................................................................................ pàg.57

3

AGRAÏMENTS

Vull agrair a totes aquelles persones que han fet possible la realització d’aquest

Treball de Recerca, en especial a la meva família que m’ha recolzat en tot

moment, i al Sergio Paredes, antic professor del Joan d’Àustria que em va

ajudar en la síntesi del paracetamol proporcionant-me una informació cabdal

pel desenvolupament de la síntesi d’aquest principi actiu.

4

INTRODUCCIÓ

En aquest Treball de Recerca orientat cap a l’àrea de Química es pretén dur a

terme la síntesi de dos principis actius mundialment coneguts per les seves

diverses aplicacions i la seva presencia en molts medicaments.

Per la correcta interpretació dels diferents apartats de que consta el treball de

recerca cal deixar indicat el següent: els termes medicament i principi actiu no

són el mateix, ja que un principi actiu és qualsevol substància que introduïda

dins els cos humà produeix un canvi en qualsevol dels aparells o sistemes del

cos humà, com per exemple, la capacitat de les plaquetes de formar coàguls, o

d’inhibir la producció de prostaglandines. En canvi, un medicament està format

per un o més principis actius barrejats amb excipients (substància inactiva que

es fa servir per incorporar un principi actiu).

Aquest treball s’ha dut a terme aplicant el mètode científic, ja que tot i que no

és la única via per plantejar l’elaboració d’un Treball de Recerca, s’ha pres

aquesta pel fet que tal i com es va plantejar en un principi el treball és la que

s’adapta millor.

El treball consta principalment de la part pràctica corresponent a les síntesis

dels principis actius, ja que aquest projecte es centra principalment en el treball

de laboratori tot i que a cada principi actiu sintetitzat té una part teòrica on

s’expliquen els aspectes més importants d’aquests principis actius.

Cal indicar que ambdós principis actius tenen funcions molt semblants però la

forma en que es duen a terme són molt diferents tot i que afectin al mateix tipus

de molècules, tal i com s’explicarà més endavant. Un altre fer destacable, tal i

com es veurà en el apartat de Metodologia, és que les dues síntesis presenten

diferències notòries en quant al procediment.

5

És important remarcar que aquest treball només persegueix demostrar que

amb els medis de què es disposen en un institut públic d’educació secundària

es poden sintetitzar l’àcid acetil salicílic i el paracetamol, i no es pretén en cap

moment calcular el rendiment d’aquestes síntesis.

6

OBJECTIUS

En aquest Treball de Recerca es pretén demostrar que la síntesi de dos

principis actius continguts en medicaments mundialment coneguts, com són

l’Aspirina™ i el Gelocatil™, es pot realitzar en un laboratori d’un IES. Aquests

dos principis actius són l’àcid acetil salicílic, present en l’Aspirina™, i el

paracetamol, present en el Gelocatil™.

Així es duran a terme les dues síntesis orgàniques corresponents a cada un

dels principis actius.

Cal tenir en conte també que els medis de que es disposa per realitzar les

síntesis són els corresponents a un institut de secundària.

Per tant, l’objectiu d’aquest Treball de Recerca és demostrar que és possible la

síntesi de l’àcid acetil salicílic i del paracetamol en les condicions de que es

disposen en un institut.

A més a més, aquest Treball de Recerca també pretén determinar, com a part

teòrica, els aspectes farmacològics d’aquests dos principis actiu. En ambdós

casos, es determinaran els mecanismes d’actuació, el metabolisme i la

toxicologia.

7

HIPÒTESI

Probablement les síntesis dels dos principis actius seran possibles en la

mesura que presentaran algunes dificultats com a conseqüència del fet que no

es disposen d’unes instal·lacions del tot adequades per una bona realització

d’aquestes síntesis. Aquestes limitacions comporten variacions en els

rendiments de les síntesis i aquesta és una de les raons per les que el treball

no té com a objectiu principal el rendiment de les síntesis.

8

ÀCID ACETIL SALÍCILIC

L’àcid acetil salicílic, mundialment conegut la Aspirina™ comercialitzada per

Bayer™, és un principi actiu molt conegut per les seves propietats

analgèsiques, antipirètiques, antiinflamatòries i anticoagulants, aquesta última

no tant, ja que es va descobrir fa poc.

Aquest principi actiu s’ha emprat per al consum domèstic des de fa més de cent

anys, ja que aquest és molt efectiu a l’hora d’eliminar mals d’esquena, fer

baixar la febre, etc.

Però també es conegut pels efectes secundaris que pot provocar, si es prenen

grans dosis, com l’aparició d’úlceres a l’estómac.

1. Història

Abans de sintetitzar-se per primer cop l’àcid acetil salicílic i el seu posterior us

com a principi actiu de molts medicaments s’utilitzava l’àcid salicílic, l’existència

del qual es sap des de fa més de 3500 anys quan un autor desconegut en el

papir d’Ebers del Antic Egipte recomanava una infusió d’herbes seques de

murta per alleujar el dolor d’esquena i el reuma.

Des de llavors, aquest fàrmac va ser molt utilitzat tot i que no es sabia de la

seva existència com a tal. Es sabia que fent infusions de fulles de plantes o

d’escorça de salze, fonts riques en àcid salicílic, s’aconseguien els efectes

analgèsics.

A principis del segle XIX es va aconseguir aïllar l’àcid salicílic, però aquest

produïa ulceres i mals d’estomac quan s’administrava en grans quantitats o

durant un període llarg de temps.

9

No va ser fins l’any 1853 quan el francès Charles Frederic Gerhardt va sintetitzar

per primera vegada l’àcid acetil salicílic.

Tres anys més tard, l’any 1856, l’alemany Hermann von Gilm va obtenir àcid

acetil salicílic pur, ja que Gerhardt no havia aconseguit sintetitzar-lo pur, sinó

que va sintetitzar una sal.

L’any 1897 els científics de l’empresa Bayer™ van començar a investigar

aquest compost com un substitut menys irritant que l’àcid salicílic. L’any 1899 la

l’empresa Bayer™ va batejar aquest compost com Aspirina™. El nom prové

d’acetil i spirsäure, mot alemany antic per l’àcid salicílic.

Un fet curiós en la historia de l’aspirina. Segons estudis recents duts a terme

per diferents científics indiquen que la pandèmia de grip espanyola de l’any

1918 podria haver estat agreujada per un mal ús de l’aspirina. Les altes dosis

d’àcid acetil salicílic que es van donar al pacients durant la pandèmia poden

causar efectes nocius a l’organisme, com la acumulació de líquid als pulmons,

fent agreujar dràsticament els símptomes i facilitar segones infeccions

bacterianes, augmentant així la virulència del virus.

La popularitat de l’aspirina va decréixer considerablement amb l’aparició d’un

nou fàrmac, el paracetamol, que va demostrar tenir unes propietats semblants

a l’aspirina però sense presentar uns efectes secundaris tant immediats.

L’any 1971 John Vane i altres científics van descobrir els mecanismes bàsics

de com actuava l’aspirina a l’organisme. Determinant així els seus efectes

antiinflamatoris, antipirètics i analgèsics. Sorprenentment també van demostrar

que l’aspirina tenia efectes anticoagulants, fet que va transformar aquest

fàrmac com una bona opció pels tractaments de persones amb problemes de

cor, ja que prevé atacs de cor i la formació de trombes a les artèries.

10

2. Composició i estructura molecular

2.1 Estructura molecular

2.2 Propietats

L’àcid acetil salicílic és un sòlid de color blanc i es presenta en forma

de cristalls aciculars ( en forma d’agulla). És insípid o presenta un

lleuger sabor àcid i no desprèn cap olor.

Té una massa molar de 180.157 g/mol i la seva fórmula molecular és

C9H8O4 . El punt de fusió és situa en 135ºC i el punt d’ebullició en

140ºC.

Soluble en aigua, en alcohol, en cloroform i èter. També és soluble

en solucions d’acetats i citrats.

Insoluble en àcids lliures, acetanilida, sals de ferro i hidròxid alcalins.

És un compost estable en una atmosfera seca, però en presència de

vapor d’aigua a l’ambient s’hidrolitza fàcilment donant àcid salicílic i

àcid acètic.

Fig. 1 Estructura molecular de l’àcid

acetil salicílic

L’estructura molecular de l’àcid acetil

salicílic consta d’un anell benzènic on

un àtom d’hidrogen es substituït per

un grup carboxil (-COOH). El carboni

2 respecte el grup carboxil és on es

produeix l’enllaç amb el grup acetil

11

3. Aspectes farmacològics

Tal com s'ha esmentat abans, l'ús del precursor de l'aspirina es remunta des de

l'antiguitat i va ser molt popular durant l'Edat Mitjana per alleujar els dolors i les

inflamacions. Però a les darreries del segle XIX Bayern® va sintetitzar àcid

acetil salicílic i va començar a comercialitzar un medicament que va batejar

com Aspirina.

Aquest medicament va ser molt utilitzat durant el segle XX, però no va ser fins

l'any 1973 que John Vane i el seu equip van descobrir els mecanismes

d'actuació de l'àcid acetil salicílic.

Tal i com s'ha indicat en la introducció d'aquest apartat, l'àcid acetil salicílic té

funcions antiinflamatòries, antipirètiques, analgèsiques i anticoagulants.

Aquestes propietats es deuen principalment i en gran manera a la capacitat

d'inhibir la formació de les prostaglandines.

Les prostaglandines són unes molècules de caràcter lipídic , derivades d’àcids

grassos de 20 carbonis i que contenen un anell ciclopentà en la seva

estructura.

Aquests compostos actuen de formes diverses, i

produeixen diferents efectes, com per exemple ,

tenen efectes vasodilatadors, regulen la

temperatura del cos, etc.

Actuen a les cèl·lules on són sintetitzades o en les cèl·lules més properes .

Totes les prostaglandines deriven dels àcids grassos essencials presents en

les cèl·lules mitjançant enzims que intervenen en la seva síntesi. Si aquests

enzims són inhibits no es formaran les prostaglandines.

Fig. 2 Estructura d’una

prostaglandina

12

L’equip de Vane va determinar que l’àcid acetil salicílic actuava impedint la

biosíntesis de les prostaglandines E2 i F2Ü, que estan relacionades amb la

febre, el dolor i l’efecte vasoconstrictor.

Aquestes prostaglandines, com la majoria d’elles, són sintetitzades a partir de

l’àcid araquidònic, un àcid gras essencial. Aquest compost és transformat en

prostaglandines mitjançant l’acció d’uns enzims anomenats ciclooxigenases

(COX).

Fig. 3 Formació de les prostaglandines a partir de l’àcid araquidònic amb l’actuació de les COX com a biocatalitzadors.

13

Un cop ha tingut lloc l’acció de les COX intervé en el procés la acció d’uns

altres enzims anomenats peroxidases, que tenen la capacitat d’oxidar el

producte obtingut de les COX donant lloc a les prostaglandines funcionals, és a

dir, que aquestes poden dur a terme la seva funció.

Per tant, la inhibició d’aquestes ciclooxigenases impossibilitarà la formació de

les prostaglandines i així impedir la seva funció, ja que les peroxidases per si

soles no poden sintetitzar les prostaglandines.

Existeixen diferents tipus de COX, però l’àcid acetil salicílic actua només sobre

les COX-1 i les COX-2.

Les COX-1 intervenen en processos de producció de la mucosa de l’estomac,

l’agregació plaquetària i diverses funcions en el fetge. En canvi les COX-2

estan relacionades amb la inflamació i el dolor.

Les prostaglandines que s’encarreguen de la regulació de la temperatura

corporal són sintetitzades per la COX-3, que és una isoforma de la COX-1

present principalment en les cèl·lules cerebrals. Tot i tenir un altre nom, a

efectes pràctics, la COX-3 s’inhibeix de la mateixa forma que la COX-1.

La inhibició d’aquests enzims es produeix mitjançant l’acetilació, que és la unió

d’un grup acetil ( -OOC-CH3 ) a un radical d’una molècula.

Fig. 4 Mecanisme d’actuació de l’AAS

14

Fig. 5 Representació 3D de la

COX-1

En la COX-1 la acetilació es dona en el

grup hidroxil de l’aminoàcid serina, en

concret la Ser 530, que es troba a uns 70

aminoàcids del centre actiu de l’enzim.

Aquest procés inhibeix irreversiblement la

funció de la COX-1, ja que substitueix el

grup hidroxil per un de més voluminós,

impossibilitant la unió de l’àcid araquidònic

a aquest enzim.

Per tant, fins que no és sintetitzi un nou enzim la síntesis de prostaglandines

quedarà inhibida.

En canvi, la inhibició de les COX-2 és duu a

terme mitjançant l’acetilació de la Ser 516,

aquest aminoàcid també està al centre actiu

d’aquest enzim. Aquesta acetilació inhibeix de

forma irreversible la funcionalitat d’aquest

enzim, ja que al igual que en el cas de les

COX-1 el grup acetil impedeix la unió de l’àcid

araquidònic al centre actiu de l’enzim.

Tal i com s’havia esmentat abans, la COX-3 s’inhibeix de la mateixa manera

que la COX-1.

La inhibició de la COX-1 és dona de forma quasi immediata amb dosis baixes

de AAS.

Fig. 6 Representació 3D de la

COX-2

15

En canvi, la COX-2, al presentar un centre actiu més gran que la COX-1,

potser no s’inhibeixi del tot o no totes les COX-2 d’una cèl·lula, per tant, les

respostes al dolor i l’ inflamació no són inhibides tan efectivament com les

respostes a la temperatura corporal, l’agregació plaquetària i la producció de

protecció de la mucosa de l’estómac.

La inhibició de la COX-3 és quasi tant efectiva com la de la COX-1, ja que al

ser una isoforma de la COX-1 presenta alguns canvis en la seva estructura que

fan que l’acció de l’aspirina no sigui tan efectiva.

3.1 Metabolisme

L’àcid acetil salicílic pot ser administrat per vàries vies, però la més comú és

l’oral. Aquesta molècula és molt poc soluble en el medi àcid de l’estómac.

La forma no ionitzada de l’àcid acetil salicílic és absorbida amb facilitat per la

mucosa gàstrica. S’absorbeix també amb molta facilitat a l’intestí prim.

Després de l’administració oral d’una dosi d’Aspirina™ de 650 mg s’assoleixen

concentracions de 0.6 a 1 g/L al plasma sanguini, decreixen a 0.2 g/L al cap

d’una hora desprès de l’administració.

Fig. 7 Esquema del metabolisme de l’àcid acetil salicílic

16

El metabolisme en sí de l’àcid acetil salicílic té lloc al fetge, on aquest és

hidrolitzat a àcid salicílic i àcid acètic.

L’àcid salicílic es conjuga amb la glicina per donar lloc a àcid salicil úric i es

conjuga amb àcid glucurònic per donar lloc a acil salicílic i glucurònid fenòlic.

Una petita part de l’àcid salicílic és hidroxilat a àcid gentístic.

Tots aquests compostos són excretats per via urinària amb la següent

proporció: un 75% d’àcid salicil úric, aproximadament un 10% d’àcid salicílic

lliure, un altre 10% de glucurònid fenòlic, un 5% d’acil salicílic i menys d’un 1%

en forma d’àcid gentístic.

3.2 Toxicologia

Si l’àcid acetil salicílic s’administra amb les dosis adequades no presenta cap

contraindicació, però si es dona una mala administració o una sobredosis pot

ocasionar diferents efectes negatius a l’organisme, sobretot a la mucosa

gàstrica.

Es considera una lleu sobredosis d’àcid acetil salicílic quan es troba una

concentració de 150-300 mg/kg d’aquest compost. Si la proporció és de 300-

500 mg/kg es considera una sobredosis molt perillosa per l’organisme, però no

letal en la majoria dels casos. Si la concentració d’ àcid acetil salicílic és de

més de 500 mg/kg es considera potencialment letal, és a dir, que probablement

el pacient no sobreviurà a tal sobredosis.

Fig. 8 Representació dels símptomes d’una

sobredosi d’aspirina al cos humà

17

El símptomes provocats per aquestes sobredosis són:

Nàusees i vòmits com a resultat de la estimulació dels receptors de la

mucosa gàstrica per la irritació d’aquesta. Aquest fet s’explica per la

inhibició total de la COX-1, encarregada de produir les prostaglandines

que mantenen la mucosa de l’estómac. Si aquesta s’inhibeix, els àcids

de l’estomac acaben per malmetre-la.

Es produeix una marcada hiperventilació per l’estimulació directe del

centre respiratori. Aquest fet s’explica perquè degut a l’excés de

salicilats l’organisme produeix indirectament una major quantitat de CO2 ,

fet que obliga l’organisme a eliminar-lo ràpidament augmentant el

nombre d’expiracions.

L’efecte antipirètic de l’àcid acetil salicílic es veu greument alterat en

dosis tòxiques, ja que alteren completament la capacitat de l’organisme

de detectar canvis de temperatura i el cos comença suar, fet que

provoca una deshidratació important.

Una sobredosi prou important pot provocar efectes nocius al sistema

nerviós central estimulant-lo, fet que desencadena en depressions,

confusió, marejos, deliris, psicosis i pot provocar que el cos entri en

coma.

Una sobredosi de més de 500 mg/kg pot arribar a malmetre la medul·la i

provocar una paràlisi respiratòria.

18

PARACETAMOL

El paracetamol, també conegut com acetaminofen, és un principi actiu

mundialment conegut amb propietats analgèsiques ( disminueix la sensació de

dolor) i antipirètiques ( redueix la febre). Tot i que aquest principi actiu està

considerat una droga no és perillós per la salut ni produeix síndrome de

l’abstinència Es considera droga qualsevol substància que produeix algun

canvi o efecte en l’organisme però són només les drogues d’abús, com la

cocaïna o l’heroïna, produeixen la famosa síndrome de l’abstinència.

Medicaments com GELOCATIL, CALMAGRIP™ , BISOLGRIP™ i

ACECAT™, entre altres, contenen paracetamol com a principi actiu. El fet de

que hi hagi molts medicaments amb l’acetaminofen com a principi actiu és

degut a la seva alta disponibilitat i el seu baix cost de producció, a part de què

aquest fàrmac no produeix efectes secundaris immediats, però en sobredosis

pot provocar problemes hepàtics, com s’explicarà més endavant en l’apartat de

toxicologia.

1. Història

Ja des de d’abans l’Edat Mitjana es sabia de l’existència de substàncies que

actuaven contra el dolor i la febre en casos de malaltia; s’utilitzava

principalment l’escorça de salze blanc degut a les seves propietats curatives

(conté àcid salicílic, precursor de l’aspirina).

Aquests productes van començar a escassejar, afegint-li el fet que els efectes

secundaris de fàrmacs com l’àcid salicílic (úlceres, mals d’estómac...) es feien

visibles amb una administració perllongada d’aquests.

19

Davant aquests problemes es va plantejar investigar nous productes que

realitzessin la mateixa funció.

Així, l’any 1886 es va sintetitzar l’acetanilida i l’any 1887 la fenacetina,

ambdues substàncies amb propietats més efectives que les que s’empraven

anteriorment.

Fig.9 Estructura acetanilida Fig.10 Estructura fenacetina

L’any 1889 es va determinar que l’orina del pacients que havien pres fenacetina

contenia paracetamol, i es va suposar que aquest producte metabòlic també

tenia les propietats curatives de la fenacetina i de l’acetanilida.

No va ser fins l’any 1948 que els anglesos Brod i Axelrod van demostrar el que

s’havia suposat a finals de S.XIX. Es va determinar que l’eficàcia de la

fenacetina i l’acetanilida es devia a la ràpida conversió a paracetamol en

l’organisme. Aquest fet es va reforçar en l’observació de què els efectes del

paracetamol en el cos eren molt semblants a la fenacetina i l’acetanilida.

D’aquesta manera es va possibilitar l’any 1956 l’administració de pastilles de

paracetamol amb prescripció i la seva comercialització massiva al Regne Unit

l’any 1963.

A partir d’aquest moment, aquest fàrmac també es va combinar amb altres

substàncies, com la codeïna, per la preparació d’analgèsics compostos.

20

2. Composició i estructura molecular

2.1 Estructura molecular

L’estructura molecular del

paracetamol consta d’un anell

benzènic on s’ha substituït un àtom

d’hidrogen per un grup fenol (-OH) i

on el grup amino –NH2 , enllaçat al

carboni 4, està unit al grup acetil.

Aquest grup prové de la reacció

amb l’àcid acètic amb la

pèrdua d’una molècula d’aigua

2.2 Propietats

El paracetamol és un sòlid rosat i es presenta en forma de cristalls

aciculars. No desprèn cap olor ni tampoc té cap gust.

És quasi insoluble en aigua freda, però en aigua calenta pot arribar a

dissoldre’s relativament bé. Molt soluble en dissolvent orgànics, com ara

el metanol, dimetilformamida, acetona o acetat d’etil.

Té una massa molar de 151.17 g/mol i la seva fórmula molecular és

C8H9NO2

Té un punt de fusió de 169ºC i una densitat de 1,293 g/cm3.

Fig. 11 Estructura del paracetamol. Aquesta

està representada en model de boles

(esquerra) i en forma linial (dreta)

21

3. Aspectes farmacològics

Tot i haver passat més de cent anys després de la seva primera síntesi encara

avui dia no es sap del cert quin és el mecanisme d’actuació d’aquest fàrmac tot

i que sí que es saben el seus efectes : antipirètics i analgèsics ( també té un

efecte antiinflamatori, però és quasi inapreciable).

Tot apunta al fet que el seu mecanisme d’actuació es basa en la inhibició de la

formació de les prostaglandines.

Fig. 12 Formació de les prostaglandines. A partir de l’àcid araquidònic i les

COX es formen les prostaglandines

22

Tal i com citen Mattia i Coluzzi, “s’ha demostrat que el paracetamol inhibeix la

ciclooxigenasa (COX), enzim encarregat de la formació d’una sèrie de

prostaglandines i trombògens a partir de l’àcid araquidònic” ( àcid gras

essencial).

La ciclooxigenasa presenta dues isoformes, la COX-1 i la COX-2. Ambdues

formen prostaglandines de diferent tipus.

La inhibició que produeix el paracetamol no afecta directament al centre actiu

de l’enzim, sinó que bloqueja la activitat de l’enzim reduint la forma activa

d’aquest a una forma inactiva gràcies al grup fenol que actua com oxidant.

La activitat del paracetamol es pot veure afectada per la presencia de

peroxidases, ja que aquests enzims bloquegen l’activitat del paracetamol ( s’ha

demostrat que la activitat d’aquest fàrmac es veu afectada de gran manera en

presencia de hidroperoxidases ). Per tant, aquest fet explica la major eficàcia

del paracetamol en cèl·lules on la concentració de peroxidases es baixa, com

per exemple, les cèl·lules del cervell que contenen alts nivells de COX-3

( isoforma de la COX-1 amb funcions de regulació de temperatura corporal).

Fig. 13 Representació 3D de la

COX-1

Fig. 14 Representació 3D de la

COX-2

23

Aquest fet dóna suport a la hipòtesis de què el paracetamol no te efectes

antiinflamatoris, ja que tan les plaquetes com les cèl·lules del sistema

immunitari (que presenten alts nivells de COX-2, encarregada de formar

prostaglandines amb funció antiinflamatòria ) tenen una alta concentració de

peroxidases i la acció del paracetamol es veu disminuïda en gran mesura, i, per

tant, no pot inhibir la formació de les prostaglandines i la conseqüent acció

d’aquestes, és a dir, la inflamació.

En canvi, quan la concentració de peroxidases és baixa, com a les cèl·lules del

cervell o les cèl·lules endotelials el paracetamol pot inhibir les COX-1 i les

COX-3 impossibilitant la formació de les prostaglandines encarregades de

produir les respostes al dolor i la regulació de la temperatura corporal.

3.1 Metabolisme

El paracetamol, al ser una molècula relativament petita, s’absorbeix fàcilment a

l’intestí prim. Normalment la màxima concentració en sang del fàrmac

s’assoleix quan han passat aproximadament uns 45 minuts després de

l’administració per via oral d’1 g de paracetamol. La velocitat d’absorció pot

augmentar mitjançant l’administració de accelerants com la cafeïna o altres

substàncies.

També es pot administrar per via intravenosa o per via rectal. Per la primera

via d’administració assoleix un màxim de concentració 25 minuts després de

l’administració d’1 gram i aproximadament 3.5 hores per via rectal amb la

mateixa quantitat.

La concentració mínima en sang perquè es produeixen els efectes analgèsic i

antipirètic és de 10-20 µg per mil·lilitre de sang.

24

El metabolisme del paracetamol pròpiament dit té lloc a les cèl·lules hepàtiques

i la seva eliminació es duu a terme mitjançant l’excreció per via urinària .

Quasi el 90% del paracetamol és metabolitzat a productes no tòxics que són

eliminats amb l’orina, però un 5% es transforma en un producte tòxic (N-acetil-

p-benzoquinoneimina) que en nivells baixos s’associa amb una altra molècula

impedint així la seva acció nociva, però que en nivell alts pot provocar necrosis

hepàtica i fins i tot una fallada hepàtica i la conseqüent mort de l’individu si no

es trasplanta el fetge.

El 5% restant no és metabolitza i és manté intacte i és eliminat inalterat per

l’orina

Fig.15 i 16 Esquemes del metabolisme hepàtic del paracetamol

En adults normals, la vida mitja d’eliminació del medicament és de 2-4 h i en

nounats augmenta fins les 4-5 h, motiu pel qual no es recomana donar grans

dosis als nounat ja que aquest fet podria provocar fallades tant en el fetge com

els ronyons perquè augmenta la possibilitat de que es formin compostos tòxics

25

3.2 Toxicologia

El paracetamol en dosis normal no provoca cap efecte secundari nociu, però en

sobredosis, tal i com s’ha esmentat en l’apartat anterior, pot provocar fallades

hepàtiques.

Es considera una sobredosi de paracetamol quan la concentració d’aquest

supera els 150 µg per mil·lilitre de sang. Quan això passa, l’evolució dels

efectes que té sobre l’organisme poden dividir-se en 4 fases :

1. Transcorre des de l’administració de la sobredosis fins 24 h després. Els

símptomes poden ser vòmits i nàusees o poden no presentar cap

símptoma

2. Des de les 24 fins les 72 hores després de l’administració. Els pacients

presenten els mateixos símptomes que en la primera fase o no

presentar-ne. S’incrementen les transaminases, la bilirubina i la

protrombina en sang.

3. Des de les 72 fins les 96 hores després de l’administració. Augmenta en

gran mesura la possibilitat de que tingui lloc una fallada hepàtica i una

fallada multiorgànica. Possible mort de l’individu

4. Des de les 96 h fins dos setmanes després de l’administració. Si el

pacient sobreviu a la fase tres, normalment el fetge tindrà capacitat per

regenerar-se i funcionar correctament.

En qualsevol cas, una sobredosis de paracetamol provocarà danys en les

cèl·lules hepàtiques i possiblement alterarà el seu funcionament encara que

aquest pugui mantenir les seves funcions metabòliques i digestives actives.

En mares embarassades el consum del medicament no afecta de manera

negativa al fetus, però una sobredosis sí que ho fa, de tal manera que en el

primer trimestre una sobredosis important pot afectar severament la formació

d’òrgans com el fetge i els ronyons.

26

No hi ha cap indici que indiqui que el paracetamol sigui cancerigen, sigui en

dosis normals preses durant la vida de l’individu i fins i tot en casos de

sobredosis.

27

METODOLOGIA

A continuació s’explicaran els mètodes experimentals emprats per la síntesi

dels principis actius de l’aspirina i el paracetamol. Es tracta de dos mètodes

d’obtenció de fàrmacs de composició diferent, per tant, aquests procediments

seran diferents malgrat que puguin presentar punts en comú.

Al tractar-se ambdues de síntesis orgàniques també serà necessari un procés

de purificació, ja que durant les síntesis orgàniques malgrat que es segueixi el

procediment pas per pas i rigorosament sempre queda part del reactiu sense

reaccionar o es poden formar resines al escalfar les substàncies. S’emprarà un

procés de recristal·lització per dur a terme la purificació.

El mètode emprat per dur a terme les síntesis de l’àcid acetil salicílic es va

extreure d’una pràctica de la Universitat de Granada, ja que al pertànyer aquest

arxiu a una institució com una universitat es va donar per suposat que aquest

seria viable per dur a terme la síntesi del principi actiu.

Per l’obtenció del paracetamol es van emprar dos mètodes diferent provinents

de fonts bibliogràfiques diferents, un extret d’una pràctica de la Universitat de

Granada i l’altre provinent de la Universitat Inter americana de Puerto Rico,

amb aquests ordre. El motiu de la utilització de dos mètodes per la síntesi del

paracetamol s’explicarà més endavant en l’apartat corresponent.

28

1. Síntesi Àcid Acetil Salicílic (AAS)

Seguidament s’explicarà la metodologia emprada per la síntesi de l’àcid

acetil salicílic . Els reactius emprats per la reacció són l’àcid salicílic, un

sòlid de color blanc amb propietats lacrimògenes; l’anhídrid acètic què és

un líquid incolor amb vapors irritants i l’àcid sulfúric concentrat, què és un

líquid molt perillós ja que com a àcid fort que és al entrar amb contacte amb

la pell produeix cremades i irritació.

El productes de la reacció són l’àcid acetil salicílic, un sòlid de color blanc

en forma de cristalls aciculars que no presenta cap contraindicació i l’àcid

acètic, líquid incolor present en el vinagre, l’olor del qual recorda molt a

aquest producte.

Es necessari de material de protecció, com guants i ulleres per manejar els

reactius, i el seu tractament s’haurà de realitzar en un lloc ventilat o en una

campana de gasos, ja que els vapors de les substàncies són nocius i

cancerígens. Cal anar amb molta cura durant tot el procés de síntesi i

eliminar de forma adequada els residus.

Fig. 17 Reacció de l’anhídrid acètic amb l’àcid salicílic

Àcid salicílic Anhídrid acètic Àcid acetil

salicílic

Àcid acètic

29

1.1 Material i Reactius

Vas de precipitats 250 ml

Bureta

Proveta

Placa calefactora

Agitador magnètic

Embut Büchner

Matràs Kitasato

Àcid salicílic

Anhídrid acètic

Àcid sulfúric concentrat

Etanol

Aigua destil·lada

30

Fig. 18 Muntatge amb un embut

Büchner i un matràs Kitasato per

a realitzar una filtració al buit.

1.2 Procediment

I. En un vas de precipitats de 250 ml s’afegiran, per aquest ordre:

2’5 grams d’àcid salicílic

2-3 gotes d’àcid sulfúric

5 ml d’anhídrid acètic

II. S’agitarà la mescla de la reacció suaument utilitzant un agitador

magnètic sense escalfar-la.

III. S’afegiran en el vas de precipitats 25 ml d’aigua destil·lada. Es

deixa que la suspensió s’agiti durant 10-15 minuts. Es formarà

una pasta blanca que contindrà l’àcid acetil salicílic.

IV. Per afavorir la cristal·lització del

producte es submergirà el vas

de precipitats en un bany de gel

i es deixarà refredar

V. Es recolliran els cristalls per

filtració al buit emprant un

embut Büchner i un matràs

Kitasato.

VI. Es netejarà el producte amb aigua destil·lada freda per arrossegar

les impureses àcides fins que l’olor d’àcid acètic desaparegui.

31

1.3 Recristal·lització

Per identificar la puresa del producte que s’ha obtingut s’emprarà el clorur de

ferro (III), substància que al reaccionar amb una dissolució aquosa d’àcid

salicílic canvia el color blanquinós d’aquesta tornant-lo d’un color violeta.

Un cop identificada la puresa del

producte, es recristal·litzarà el producte

seguint aquest procediment:

1. En un vas de precipitats de 100 ml on prèviament s’haurà abocat el

producte cristal·litzat, s’afegiran 10 ml d’etanol.

2. S’escalfa la mescla en una placa calefactora fins que els cristalls es

dissolguin

3. S’afegiran 15 ml d’aigua destil·lada i es deixarà que s’escalfi fins al punt

d’ebullició

4. Es formarà una mescla tèrbola. Amb una vareta es rascaran les parets

del vas de precipitats per evitar que es quedi el producte a la superfície

del vas.

5. Es deixarà que s’evapori a l’aire el dissolvent i es prendrà un petita

mostra que es dissoldrà en aigua destil·lada i s’identificarà la puresa

emprant clorur de ferro (III)

6. Es repetirà el procés fins aconseguir una mostra el més pura possible,

sempre fent servir el clorur de ferro (III) com a indicador de puresa

Fig. 19 Procés de recristal·lització

32

1.3.1 Observacions del mètode de purificació

Tot i ser un procés efectiu, cal anotar que la diferencia de

puresa entre una mostra recent sintetitzada ( amb residus

d’ AS) i una que s’ha recristal·litzat segons el procés

anterior no és gaire gran, i per tant, s’ha de repetir més

vegades.

També cal anotar que les quantitats no tenen per què ser

exactament les que indica el mètode trobat a la bibliografia,

ja que durant la segona recristal·lització de la segona

síntesis es va augmentar la quantitat tan d’aigua com

d’etanol i els resultats van ser quasi els mateixos.

Totes les observacions anteriors s’han fet amb la màxima

rigorositat, però cal dir que com a indicador de la puresa

s’utilitza una escala de color que no varia en excés i

aquesta no sempre pot ser fiable quan la diferència de

puresa entre dos mostres és petita.

33

Fig. 20 Vas de precipitats amb la dispersió

col·loïdal obtinguda durant la reacció

1.4 Observacions

1era síntesi

Al abocar tots els reactius, es forma una suspensió

blanquinosa. És una suspensió

Es detecta una forta olor a àcid acètic

Al cap d’uns dos minuts desapareix la suspensió que

evoluciona cap a una dissolució

Es forma una dispersió col·loïdal. Una dispersió col·loïdal és

un sistema fisicoquímic on se’n distingeixen dues fases, la fase

continua, que normalment és un líquid, i la fase dispersa, que

normalment és un sòlid. No és una dissolució. Les partícules

disperses són més grans que les del dissolvent.

Molta olor a àcid acètic

Ha tardat uns 5-10 minuts en formar-se la pasta de color

blanc, en contra dels 10-15 minuts que indicava el mètode de

síntesi.

34

No es sap si es AAS o AS. El més probable és que sigui una

mescla. Té un pH aproximadament de 2

Un cop filtrat, s’ha de diferenciar quin és el grau de puresa del

producte obtingut. S’empra el FeCl3 per detectar la impuresa.

Aquesta prova d’identificació de la puresa es basa en el canvi

de color que pateix el clorur de ferro(III) en entrar en contacte

amb una mostra de àcid salicílic, tornant el color taronja del

clorur de ferro(III) a un color violeta. En canvi, en presencia

d’àcid acetil salicílic el clorur de ferro(III) no canvia de color.

Quan es fa la prova amb el clorur de ferro (III) tant el líquid

com el sòlid blanc tenen color violeta ( presència de AS). El

color és més fluix que si ho fem amb l’àcid salicílic pur, fet que

ens indica la presencià d’AAS. Com a conseqüència s’ha de

purificar.

S’ha de recristal·litzar per purificar

Fig. 21 Prova puresa amb clorur de ferro(III). La proveta de l’esquerra

correspon a la mostra obtinguda de la reacció i la proveta de la dreta

correspon a una mostra d’àcid salicílic pur

35

2ona síntesi

Es tornarà a repetir el procés per confirmar que el mètode de

síntesi és el correcte per a la síntesi de l’AAS. No s’alterarà

cap apartat del procediment establert.

Les observacions fetes durant el curs del procediment no

difereixen quasi de les de la primera síntesi, excepte que el pH

de la mostra obtinguda es aproximadament 3. Aquest fet es

degut a que no s’ha alterat cap variable del procés. La variació

del pH ens indica ha quedat menys producte sense reaccionar,

ja que l’AAS té un pH àcid menor que l’AS.

Es separen els cristalls formats al vas de precipitats del líquid

mitjançant una filtració al buit. El líquid restant de la filtració

s’escalfa a la placa calefactora per afavorir l’evaporació del

dissolvent, d’aquesta manera s’obtenen la resta de cristalls.

Els cristalls formats en la reacció presenten una forma acicular

( en forma d’agulla) pròpia de l’AAS que indiquen una major

puresa, fet que es va corroborar amb la prova de clorur de

ferro(III) amb un color una mica rosat.

En canvi, els cristalls del líquid presentaven un color més fort i

una forma no tan definida. Això indica la presencia d’àcid

salicílic.

Ambdues mostres de cristalls s’hauran de recristal·litzar, tenint

en compte que els cristalls obtinguts directament de la reacció

recristal·litzant-los un cop s’eliminaran quasi totes les

impureses, mentre que la mostra obtinguda de l’evaporació

s’haurà de recristal·litzar més d’un cop per obtenir un grau de

puresa igual que la mostra de la reacció.

36

Es confirma que aquest mètode és bo, ja que al fer dos cops la

síntesi seguint el mateix procediment s’obtenen resultats

semblants descartant així que els resultats obtinguts a la

primera síntesi fossin fruit de la casualitat.

3era síntesi

Es planteja la següent pregunta: si es dupliquen les quantitats

establertes, s’obtindran els mateixos resultats de puresa?

Es segueixen els passos establerts de la reacció, però doblant

les quantitats dels reactius a fi i efecte de comprovar si tal i

com es planteja a la pregunta, doblant les quantitats es

mantenen els nivells de puresa.

Durant la reacció les observacions s’ajusten a la primera

síntesi.

Al fer la prova de la puresa amb clorur de ferro(III) s’observa

que els nivells de d’impureses són superiors als de les dues

reaccions anteriors, ja que el color violeta és més fort que en

les reaccions anteriors.

Fig. 22 Prova amb clorur de ferro (III) de la síntesi 3. Es pot observar

molt bé que el color violeta és més fort que en altres síntesis.

37

S’ha de purificar més cops (1-2 més) per obtenir els mateixos

resultats que en les anteriors reaccions.

Aquest fet rebutja la possibilitat d’augmentar les quantitats a

l’hora de fer la reacció. Això s’explica de la manera següent: al

haver-hi més AS en la reacció augmenta també la part d’ AS

que no reacciona i per tant augmenta la impuresa del

producte.

4rta síntesi

En aquesta síntesi s’han alterat els procediments per fer

verificar si l’agitació de la mostra durant la síntesi afavoreix la

reacció.

Es segueixen tots els passos esmentats al principi eliminant el

pas número II ( l’agitació).

Sorprenentment, la mostra presenta nivells de puresa

superiors que si es segueix el procediment establert. Tot

apunta a que ha sigut casualitat, però s’haurà de repetir

l’experiment per confirmar o rebutjar la hipòtesi de la influència

de l’agitació.

38

2. Síntesi Paracetamol

La metodologia emprada per a la síntesis del paracetamol s’explicarà a

continuació. Abans però, cal indicar que aquesta síntesi és completament

diferent a la de l’àcid acetil salicílic, encara que pugui presentar punts en

comú, com per exemple la presència d’anhídrid acètic com a reactiu.

S’utilitzarà el 4-aminofenol, un sòlid de color negre i de propietats nocives

tan per inhalació com per ingestió. Aquesta substància també és perillosa

per el medi ambient, per tant s’haurà de tractar amb els procediments

adients per no malmetre el medi ambient.

També serà necessària la utilització d’altres substàncies apart de les

pròpies de la síntesi , ja que tal i com es veurà més endavant la separació

del 4-aminofenol respecte el paracetamol és un procés dificultós ja que no

hi ha cap substància, com el clorur de ferro(III) en la síntesi de l’àcid acetil

salicílic, que permeti la seva diferenciació per una reacció colorejada.

Fig. 23 Reacció del 4-aminofenol amb el anhídrid acètic donant lloc

al paracetamol i àcid acètic

4-aminofenol Anhídrid acètic Paracetamol Àcid acètic

39

2.1 Procediment

En la síntesi del paracetamol es van emprar dos processos diferents i era de

menester comprovar els dos per saber si els dos eren vertaders i efectius.

Són dos mètodes molt semblants, que difereixen en punts concrets, per

exemple, les quantitats establertes pels mètodes són diferents, però es

desconeix quin efecte poden tenir sobre el transcurs de la síntesi.

També cal indicar que tal i com s’ha dit abans aquesta síntesi presenta la

dificultat de la purificació, ja que tal i com s’ha dit abans no es disposa de cap

reacció colorejada com la del clorur de ferro(III) en el cas de l’aspirina.

A part, també cal dir que presenta un altra dificultat, el paracetamol no és

sintetitza tan massivament com l’aspirina tot i la seva demanda, ja que a

diferencia de l’àcid acetil salicílic, que no s’obté de la naturalesa però és un

derivat d’un producte natural, l’àcid salicílic, present a l’escorça de salze blanc.

El paracetamol és un producte sintètic que va observar-se a la orina dels

pacients que prenien fenacetina i acetanilida. Aquest observació es reforça en

el fet que les grans farmacèutiques cerquen els principis actius dels

medicaments en les plantes medicinals, i no proven de sintetitzar-los

artificialment des d’un principi.

En quant als mètodes de síntesi es refereix, les fonts bibliogràfiques han indicat

vies diferents per sintetitzar el paracetamol, fet que fa pensar que no existeix un

mètode ben definit per sintetitzar-lo. Aquesta situació es deu probablement al

fet que al ser el paracetamol un medicament relativament nou, i al necessitar

uns reactius bastant més cars que en el cas de la síntesi de l’àcid acetil

salicílic, el 4-aminofenol, fan que no hi hagi un mètode únic de síntesi sinó que

hi hagi més d’un, en funció de la font bibliogràfica consultada

40

2.1.1 Procediment 1

1. En un vas de precipitats de 250 ml s’afegiran, per aquest

ordre:

3.3 grams de 4-aminofenol

9 ml d’aigua destil·lada

3.6 ml d’anhídrid acètic

2. S’agitarà la mescla amb l’agitador magnètic durant uns

minuts.

3. S’escalfarà la mescla en un bany d’aigua a 60ºC fins la

completa dissolució del sòlid ( es manté l’agitació)

4. Es seguirà agitant durant 10 minuts addicionals i

seguidament es refreda en un bany de gel.

5. Apareixeran uns cristalls amb un color rosat. Es filtren al buit

emprant un embut Büchner i un matràs Kitasato.

6. Es renten amb aigua freda per eliminar impureses i es

deixen assecar

41

2.3.1.1 Observacions

1era síntesi

Tal i com es pot observar en la foto de la

Fig.2 el producte rosat no apareix, fet que

indica que possiblement la reacció no s’ha

dut a terme correctament o queda

emmascarat per color fosc del 4-aminofenol

Cal anotar que aquest procediment presenta una

dificultat que no estava present en la síntesi de l’AAS:

no he trobat un reactiu específic que permeti detectar

fàcilment l’aminofenol i el paracetamol

S’ha optat per la recristal·lització, seguint el mateix

procés que amb la síntesi de l’AAS per veure si podem

aconseguir el producte rosat

El procés no dóna resultats positius ja que, no apareix

cap producte rosat, almenys no aplicant aquest

mètode.

S’ha de tornar a repetir el procés per confirmar si

aquest procediment és correcte com a model per

sintetitzar el paracetamol

Fig. 24 Producte després de la

síntesi

42

2ona síntesi

S’ha seguit metòdicament el procés que s’ha proposat per la

síntesi del paracetamol per descartar-lo en funció dels

resultats.

Un cop realitzada la síntesi no s’obté cap producte rosat,

per tant, es descarta aquest procediment com a bo.

S’haurà de cercar un altre mètode o trobar alguna

substància que, com el FeCl3 , ens indiqui la presencia de

paracetamol.

També s’han tingut en compte els procediments físics: punt

de fusió, solubilitat en aigua; però al presentar punts de

fusió pròxims i solubilitat semblants en aigua, es descarta

intentar separar-los d’aquesta manera.

Al no trobar cap substància ni cap procediment físic que

pugui separar-los o almenys indicar la presencia de l’un o

l’altre, s’opta per abandonar aquest mètode.

Com que aquest mètode no ha estat viable per sintetitzar

paracetamol, es passarà a seguir l’altre mètode que es va

trobar a la bibilografia. Aquest mètode, tal i com s’havia dit

abans, es molt semblant al que s’ha seguit però difereix en

alguns aspectes que es creu que poden ser importants a

l’hora de dur a terme la síntesi.

43

2.1.2 Procediment 2

A continuació s’explicaran els passos seguits durant l’utilització d’aquest segon

mètode de síntesi per intentar obtenir paracetamol a partir del 4-aminofenol i

l’anhídrid acètic:

1. En un vas de precipitats de 250 ml s’aboquen 7 grams de

4-aminofenol. S’hi aboquen 10 ml d’aigua destil·lada i s’agita

vigorosament.

2. Mantenint la agitació, aboquem, mica en mica, 5.5 ml d’anhídrid

acètic.

3. La solució s’escalfa en un bany d’aigua ( a uns 60ºC de

temperatura) durant 15 minuts.

4. Es refreda la solució en un bany de gel.

5. Es filtren al buit els cristalls de la solució emprant un embut

Büchner i un matràs Kitasato

6. Netegem els cristalls amb aigua freda i els sequem.

44

2.3.2.1 Observacions

Síntesi A

La solució es torna d’un color negre durant l’agitació

S’escalfa una mica la solució. Es desprèn olor a àcid

acètic

Al cap d’uns minuts es torna d’un color marronós.

Aquest fet pot indicar que s’ha produït la reacció ja que

el color rosat del paracetamol pot haver aclarit el color

de la solució.

Tot i això, no acaba de diluir-se del tot en el bany

d’aigua, fet que pot indicar una saturació de la

dissolució.

Es presenta el mateix problema que amb el primer

mètode de síntesi que es va emprar, el proposat per la

Universitat de Granada: el producte rosat no apareix, o

almenys, les restes de 4-aminofenol ( de color negre)

no deixen veure-ho.

S’intenta separar-los per recristal·lització, però

s’obtenen els mateixos resultats que amb l’altre

mètode.

Al no trobar cap via per separar els dos components,

s’ha de tornar a repetir el procés per determinar si

aquest mètode no és factible per sintetitzar

paracetamol.

45

Síntesi B

Es torna a repetir la síntesi amb el mateix procediment

que la síntesi anterior.

Les observacions en el que respecta al procés de

síntesi són les mateixes que en la primera síntesi

Davant la dificultat d’obtenir el producte rosat es

comença a plantejar abandonar la síntesi del

paracetamol, ja que potser les condicions de que

disposa un centre com el nostre no són les òptimes

per realitzar la síntesi, tan pel que fa al que es refereix

en temps ( només es disposa d’una hora setmanal per

realitzar el Treball de Recerca) com pel que es refereix

al material i les instal·lacions.

Es farà un últim intent seguint aquest mateix mètode.

46

Síntesi C

S’ha tornat a repetir el mateix procés seguint el

mètode pas per pas.

Les observacions corresponents al procés de síntesi

són les mateixes que en les síntesis anteriors.

No s’aconsegueix obtenir el producte rosat.

Es planteja la següent hipòtesi: el 4-aminofenol i el

paracetamol són molècules diferents, per tant, ha

d’existir alguna substància que dissolgui una però no

dissolgui l’altra.

Ara bé, s’ha de trobar alguna substancia que compleixi

les condicions esmentades anteriorment, però per

facilitar el procés també haurà de ser immiscible.

Llavors la separació podrà dur-se a terme amb un

embut de decantació.

S’opta per començar la cerca pels alcohols que siguin

insolubles en aigua. L’elecció dels dissolvents apolars

es va fer despres de consultar la bibliografia sobre la

solubilitat del 4-aminofenol i del paracetamol

D’aquesta manera s’intenta que els alcohols de més

de 4 carbonis, al ser dissolvent apolars, dissolguin

millor el paracetamol, ja que aquest degut a la seva

estructura hauria de presentar una afinitat major per

els alcohols que no pas el 4-aminofenol.

47

1era purificació

S’ha optat per realitzar primer la prova amb el

butanol.

Aquest alcohol és insoluble en aigua, i al formar dos

capes hauria de dissoldre les molècules de

paracetamol. Per afavorir el procés s’agitarà la

mescla.

Es separen els dos líquids amb l’ajut d’un embut de

decantació

Es torna a repetir el procés per assegurar que tot el

paracetamol s’ha separat de la mescla.

Es posa en un recipient perquè s’evapori el butanol.

A la setmana següent s’observen restes d’una

substància d’un color marró clar a les parets del vas.

És probable que la nostra hipòtesi sigui certa, però hi

haurà que repetir el procés, i també buscar nous

dissolvents.

Fig. 25 Resultats obtinguts de la primera purificació

48

2ona purificació

Es torna a repetir el procés de la síntesi del

paracetamol, aquest cop alterant-lo en el que

respecta a la part de filtració pel buit, ja que no és

necessària si es fa servir la decantació com a mètode

de separació.

Aquest cop s’empraran dos dissolvents: el butanol i el

èter dietílic ( no és un alcohol, s’utilitza per provar si

només els alcohols dissolen a una de les dues

substàncies)

Certament, l’èter no dissol el 4-aminofenol però al

abocar-ho en una mostra del producte sintetitzat i

després d’agitar-lo no sembla que dissolgui el

paracetamol.

Amb el butanol dona els mateixos resultats que

l’anterior síntesi

Durant la cerca una font bibliogràfica va indicar que el

diclormetà i el cloroform actuaria més eficientment

que el butanol.

3era purificació

Es torna a repetir el procés de síntesi del

paracetamol seguint el segon mètode, també alterant

el procés eliminant la filtració al buit del procés, ja

que s’emprarà la decantació com a mètode de

separació, aquest cop emprant el diclormetà. No es

provarà el cloroform degut a la seva perillositat a

l’hora de manipular-lo.

49

Al abocar el diclormetà al vas de precipitats on s’ha

dut a terme la reacció es pot observar clarament que

es formen dues capes, ambdues de color diferent. La

capa d’aigua es d’un color marró fort, mentre que la

zona del diclormetà presenta un color rosat, fet que

podria indicar la presencia de paracetamol

Mitjançant un embut de decantació s’ha separat la

fase del diclormetà, que es deixa evaporar en un

recipient a la espera de que precipiti el solut.

Un cop el solut ha precipitat es pot observar que

aquest té un color rosat, fet que indica quasi amb

total seguretat que es paracetamol. Aquest procés

s’ha de repetir per verificar que el mètode de

separació per decantació és l’idoni per separar el 4-

aminofenol del paracetamol. Si es així es podrà

donar per bo el mètode emprat.

Fig. 26 Separació del 4-aminofenol del paracetamol emprant un

embut de decantació i el diclormetà

50

4ta purificació

Es torna a repetir el procés dut a terme a la síntesi

anterior, sense modificar cap apartat.

S’obtenen el mateixos resultats que a la síntesi

anterior, emprant el diclormetà. Es tornen a obtenir

els cristalls rosats.

Per tant, cap dels dos mètodes inicialment

proposats, els de la Unversitat de Grananda i la

Universitat Inter americana de Puerto Rico, per

sintetitzar el paracetamol són bons en el que es

refereix a la separació dels productes dels reactius.

Ha fet falta modificar el segon mètode canviant el

procés de separació, que utilitzava la filtració pel

buit com a via de separació per la decantació

emprant el diclormetà.

També s’ha de considerar les tècniques de

separació proposades pels mètodes són bastant

difícils de reproduir en un IES ja que es necessiten

unes instal·lacions pròpies d’una universitat.

51

RESULTATS

A continuació es presentaran els resultats obtinguts durant el transcurs de les

síntesis, ambdues s’han pogut dur a terme satisfactòriament. Cal indicar que

aquestes síntesis que s’han dut a terme són síntesis orgàniques, per tant,

presenten una dificultat major de les síntesis inorgàniques, no tan sols pel fet

que per obtenir el producte desitjat s’ha de purificar més d’una vegada, sinó

també pel fet que les síntesis orgàniques són molt difícils de dur a terme per

l’aparició de productes intermedis que a vegades es dormen per falta de control

rigorós de variables com la temperatura o la quantitat de reactius.

1. Resultats de la síntesi de l’àcid acetil salicílic

En totes les vegades que s’ha aplicat el mètode per obtenir àcid acetil

salicílic la síntesi d’aquest ha sigut satisfactòria, en la mesura que, per

exemple, en la síntesi 3 on es van doblar les quantitats establertes pel

mètode seguit els nivells d’impureses en el producte eren majors.

Tot i la dificultat que presenta en sí el fet de què les síntesis orgàniques

quasi bé mai s’adapten a l’equació estequiomètrica perquè és molt fàcil

que qualsevol petit canvi alteri la reacció, en totes les síntesis es va

poder obtenir àcid acetil salicílic.

En total s’han realitzat 4 síntesis per obtenir àcid acetil salicílic. Els

motius pel quals es van realitzar més d’una síntesi van ser: en la primera

síntesi es va obtenir l’AAS sense cap més complicació que la lentitud del

procés de purificació. Per comprovar que aquest mètode era viable per

sintetitzar àcid acetil salicílic, es va repetir exactament el procés de

síntesi sense alterar cap variable.

52

Els resultats van ser els mateixos que els de la primera síntesi, fet que

demostrava que el mètode emprat era viable per dur a terme la síntesi

d’àcid acetil salicílic.

En la síntesi 3, tal i com s’ha dit abans, es van doblar les quantitats de

reactius proposades al mètode de síntesi. Aquesta variació es va fer

amb l’objectiu de comprovar si les quantitats establertes pel procediment

seguit podien modificar-se proporcionalment sense alterar la puresa del

producte. El resultat va ser que els nivells d’impureses eren majors,

quasi més del doble dels nivells que s’havien obtingut en les síntesis

anteriors. Aquests resultats, tal i com es va explicar en l’apartat

corresponent a les observacions d’aquesta síntesi, van demostrar que

les síntesis no són un procés linial i que quan més quantitat de reactius

s’hi posi, el nivell d’impuresa és més gran ja que queda més reactiu

sense reaccionar.

Finalment, en la síntesi 4 es va plantejar la següent hipòtesi: es possible

que l’agitació de la síntesi no afecti a la reacció i als seus resultats.

Aquesta hipòtesi es justifica en el fet que sí que es veritat que l’agitació

pot afavorir la reacció, però en el mètode utilitzat es sotmet a calor la

mescla que es forma durant la reacció. La calor ja afavoreix la reacció,

així que afegir-hi la agitació no té massa sentit. Per tant, es probable que

aquest procés no tingui massa rellevància o fins i tot pugui fer que la

reacció no tingui lloc tan efectivament, encara que és poc probable.

Un cop realitzada la síntesi els resultats són que els nivells d’impuresa

obtinguts immediatament desprès de la reacció són molt més petits que

en les síntesis en les quals s’havia aplicat el mètode inicial.

Aquest fet pot ser una casualitat o no, i per tant és un interessant punt a

continuar investigant.

53

2. Resultats de la síntesi del paracetamol

En aquest apartat de resultats sobre la síntesi del paracetamol, és

necessari remarcar el fet que es van emprar dos mètodes diferents per

obtenir el paracetamol.

En un principi es van fer dues síntesis aplicant el primer mètode descrit.

Inicialment i tal i com indicava el mètode primer, es suposava que

s’havia d’obtenir un producte de color rosat, però en cap de les dues

síntesis es va obtenir el producte rosat ( paracetamol).

Cal afegir-hi també el fet que es va intentar la separació del paracetamol

respecte el 4-aminofenol aplicant el mètode de recristal·lització emprat

en la síntesi de l’AAS, procés que no va servir per la separació del

paracetamol. També es va intentar separar-los per propietats físiques,

però ambdues substàncies presenten característiques mol semblants.

Davant la impossibilitat d’obtenir paracetamol mitjançant l’aplicació

d’aquest mètode es va optar per aplicar-ne un altre de diferent, trobat a

la bibliografia

D’aquest segon mètode es van realitzar un total de 6 síntesis. En les

dues primeres síntesis es va seguir el procediment establert sense

alterar cap pas per tal de verificar la seva viabilitat per obtenir el

paracetamol. Tant en la primera com la segona síntesi no es va obtenir

cap producte rosat descrit com el paracetamol.

Es va fer un últim intent aplicant aquest mètode. Aquest cop també els

resultats no van ser els esperats al aplicar el mètode. Abans de donar

com no viable la síntesi de paracetamol, almenys aplicant els mètodes

trobats, es va formular una última hipòtesi: com que el 4-aminofenol i el

paracetamol són molècules diferents, es probable que existeix una

substància que dissolgui un però no l’altre, i a més ha de ser immiscible.

Aquestes propietats s’utilitzarien per separar les dues substàncies

mitjançant l’ús d’un embut de decantació.

54

Es va optar pels alcohols, provant primer amb butanol durant la síntesi 4,

però sense èxit.

En la síntesi 5 es va provar amb l’èter dietílic, que no és un alcohol però

degut al seu caràcter apolar també era un bon candidat. També es va

tornar a repetir amb el butanol el procés, i un altre cop no es va obtenir

cap mostra de paracetamol.

En la síntesi 6, seguint la recomanació d’una font fiable, es va optar per

utilitzar el diclormetà. Aquesta referència també va indicar que es podia

utilitzar el cloroform, però degut a que els seus vapors són perillosos va

descartar-se. Un cop realitzada la síntesi es va dur a terme la separació

per embut de decantació. Al evaporar-se el diclormetà, va quedar un

precipitat de color rosat a la base del vas de precipitats. Tal i com s’havia

plantejat, existeix una substància capaç de separar el 4-aminofenol i el

paracetamol: el diclormetà.

D’aquesta manera s’ha sintetitzat desprès de provar dos mètodes

diferents i d’haver de modificar el procediment del segon per obtenir el

paracetamol pur.

55

CONCLUSIONS

A partir dels resultats obtinguts de les síntesis i les observacions preses durant

el transcurs d’aquestes, es pot concloure el següent:

Tal i com s’havia suposat en un principi en la hipòtesi, la síntesi dels dos

principis actius és possible.

La síntesi és un procés llarg, ja que per obtenir un producte

suficientment pur s’ha hagut de purificar més d’un cop, en els cas de

l’àcid acetil salicílic emprant un mètode de recristal·lització, i en el cas

del paracetamol emprant un embut de decantació.

Les síntesis orgàniques són, en general, processos lents i molt

complexos, tal i com s’ha pogut observar en les síntesis dels fàrmacs.

Les quantitats establertes pel mètode seguit en l’àcid acetil salicílic no es

poden variar sense variar el grau de puresa del producte, ja que tal i com

es va observar al doblar les quantitats els nivells d’impureses presents al

producte eren majors.

S’ha observat que la agitació, en la síntesi de l’AAS, no només no ha

afectat al procés de síntesi, sinó que els nivells de puresa obtinguts de

la síntesi són majors que en els casos en que s’ha seguit el mètode

establert

Els mètodes corresponents a la síntesi de paracetamol no han sigut

viables per la síntesi d’aquest fàrmac. En el primer cas es va desestimar

el mètode per comprovar si el segon era viable, i es va provar si un altre

mètode diferent permetés sintetitzar paracetamol, amb resultats negatius

en un principi. No és que no siguin viables sinó que no permeten separar

el 4-aminofenol dels paracetamol de forma senzilla, separació que

permetrà l’obtenció de paracetamol pur.

56

Es possible dur a terme la síntesi paracetamol si s’empra un mètode

diferent de separació que els proposats per ambdós mètodes trobats a la

bibliografia que es van seguir. Aquest mètode de separació es basa en

la utilització d’un embut de decantació on hi han dos fases, una aquosa (

on esta el 4-aminofenol) i una amb diclormetà, on està dissolt el

paracetamol. La separació en dues fases té com objectiu l’obtenció

d’una dissolució de paracetamol que permetria, en evaporar-se el

dissolvent, l’obtenció del paracetamol pur, sense impureses de reactius

ni productes intermedis.

57

BIBLIOGRAFIA

Pàgines Web

Octubre 2009 http://agu.inter.edu/halices/SINTESIS_DE_ACETAMINOFEN.pdf

http://www.ugr.es/~quiored/doc/p17.pdf

http://156.35.33.98/QFAnalitica/trans/ExpquimDimas/PRACT_10_Sintesis

_Organica.pdf http://www.ugr.es/~quiored/doc/p21.pdf

Juliol 2010

http://en.wikipedia.org/wiki/Paracetamol

http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/15376516.2010.482963

http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/121548006/PDFSTART

http://het.sagepub.com/cgi/rapidpdf/0960327110377647v1

http://www.minervamedica.it/en/journals/minerva-

anestesiologica/article.php?cod=R02Y2009N11A0644

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19087009

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20564335

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/painrelievers.html

58

http://www.pharmweb.net/pwmirror/pwy/paracetamol/pharmwebpic5.html

http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/r?dbs+hsdb:@term+@rn+103-

90-2

Agost 2010

http://www.chemicalland21.com/lifescience/phar/ACETYLSALICYLIC%20ACID.htm

http://www.chups.jussieu.fr/polys/certifopt/saule_coxib/theme/1vane2003.p

df http://www.doctorslounge.com/hematology/drugs/salicylates/acetyl_salicyl

ate.htm http://www.drugs.com/ppa/aspirin-acetylsalicylic-acid-asa.html

http://en.wikipedia.org/wiki/Aspirin

http://es.wikipedia.org/wiki/Ciclooxigenasa#Tipos_de_COX.27s_humanas

http://www.food-info.net/es/qa/qa-fi27.htm

http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/aspirin.htm

http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/aspirin.htm#SectionTitle:6.

4 Metabolism http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/pim396.htm

http://inventors.about.com/library/inventors/blaspirin.htm

http://lib.bioinfo.pl/meid:60716

http://www.rxmed.com/b.main/b2.pharmaceutical/b2.1.monographs/CPS-

%20Monographs/CPS-%20(General%20Monographs-%20A)/ASPIRIN.html

http://www.sciencedaily.com/releases/2009/10/091002132346.htm

http://www.wrongdiagnosis.com/c/chemical_poisoning_acetylsalicylic_acid/symptoms.htm