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Curso Avanzado Microbiota y Salud Intestinal

SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO

MAR ALONSO

Eje microbiota-intestino-cerebro

Este eje está formado por la microbiota, el sistema nervioso entérico, el sistema nervioso autónomo, el sistema neuroendocrino, el sistema neuroinmune y el sistema nervioso central.

El sistema nervioso entérico se encarga del funcionamiento básico gastrointestinal (motilidad, secreción mucosa, flujo sanguíneo), y el control central de las funciones del intestino se lleva a cabo gracias al nervio vago.

Este complejo eje conforma un sistema de comunicación neurohumoral bidireccional.

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Eje microbiota-intestino-cerebro

Existe una correlación entre las alteraciones de la microbiota y la encefalopatía hepática, la ansiedad, el autismo o el colon irritable. En estas enfermedades existe una alteración de la microbiota intestinal que genera cambios en la motilidad gastrointestinal, afecta a las secreciones y produce una hipersensibilidad visceral. En estas circunstancias se ven alteradas las células neuroendocrinas y las del sis­tema inmune, modificando la liberación de neurotransmisores, lo que se podría traducir en las diferentes manifestaciones neuropsiquiátricas.

Por otro lado, estudios en modelos animales expuestos a diferentes situaciones de estrés han evidenciado variaciones en la composición de la microbiota.

De esta manera se puede postular la comunicación bidireccional en este eje; la microbiota afecta al comportamiento humano y, a su vez, alteraciones en él producen cambios en la microbiota.

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Eje microbiota-intestino-cerebro

La relación entre ambas partes del eje seejerce a través de diversas vías decomunicación, como el nervio vago, el sistemacirculatorio y el sistema inmune.

Las señales que llegan al sistema nerviosocentral procedentes de la microbiota puedenser: a través de la estimulación directa delvago desde el sistema nervioso entérico;gracias a la producción de metabolitos, comopueden ser neurotransmisores, hormonas ometabolitos como los ácidos grasos de cadenacorta; o a través del sistema inmune, que seactiva por la microbiota y libera citocinas quepueden actuar sobre el sistema nerviosocentral.

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Vías: nervio vago

El nervio vago constituye una de las principales vías para transmitir la información desde la microbiota al sistema nervioso central.

La administración a ratones de Lactobacillus rhamnosus favorece la transcripción de GABA, modificando su comportamiento. Si se administra en ratones vagotomizados, no se logran estos resultados.

La modificación del comportamiento depende de la integridad vagal. Así se identifica el nervio vago como la principal vía de comunicación constitutiva moduladora entre la microbiota y el cerebro.

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Vías: Sistema circulatorio

Las neurohormonas (serotonina, catecolaminas, do­pamina...) se liberan desde las células neuroendocrinas del intestino y actúan, directa e indirectamente, en la modulación del comportamiento.

La serotonina (5-HT), es producida en un 90% en el intestino y es regulada por la microbiota. Si bien la relación con la microbiota puede parecer dudosa, ya que la 5-HT generada por las células intestinales no atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE), esta interconexión también existe, aunque de manera indirecta. Esto se debe a que la microbiota actúa sobre los niveles de los precursores serotoninérgicos y del transportador de 5-HT, que participan en la activación y la modulación de la serotonina central. Del mismo modo, el triptófano, que es un precursor de la síntesis de 5-HT central, también interviene en esta interconexión indirecta. En este caso su producción se ve regulada por enzimas metabolizadas por la microbiota intestinal, y es capaz de atravesar la BHE para formar parte de la síntesis de serotonina central.

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Vías: Sistema circulatorio

• La dopamina también se ve favorecida por la acción de la microbiota. En un modelo de ratón germ free, se ha detectado menor cantidad de dopamina, lo que ha abierto interesantes líneas de investigación en la búsqueda de la patogenia de la enfermedad de Parkinson.

• La microbiota interviene en la liberación de GABA. Esta liberación se produce gracias a las propiedades de algunas bacterias que contienen la enzima glutamato descarboxilasa y que degradan el glutamato presente en ciertos alimentos facilitando su transformación en GABA. Este neurotransmisor es fundamental en la modulación del comportamiento. Tanto es así que ya hay estudios que demuestran que la administración de probióticos y, por tanto, un aumento de la disponibilidad de GABA, mejora el control de la ansiedad.

• La mayoría de autores están de acuerdo en que de manera directa ni el GABA ni la serotonina atraviesan la BHE, sino que su acción es indirecta, gracias a la acción sobre el sistema nervioso entérico. En contra de esta única acción indirecta, otros autores demostraron la existencia de un transportador de GABA en la BHE. Estos resultados explicarían cómo el GABA puede penetrar en el sistema nervioso central y la modulación de la microbiota sobre la función del GABA en el cerebro.

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Vías: Sistema circulatorio

La microbiota participa decisivamente en el metabolismo de los neurotransmisores más relacionados con la ansiedad, la depresión y el estado de ánimo: la serotonina (5-HT) y el GABA (ácido gamma-aminobutírico). Se pueden definir los grupos de hormonas involucradas en el microbioma:

• Las neurohormonas: serotonina, GABA y las catecolaminas (dopamina, adrenalina o noradrenalina).

• Las hormonas de estrés: cortisol, corticosterona, adrenocorticosterona y corticotropina.

Las hormonas de ambos grupos provocarán cambios fisiológicos en el sistema vegetativo, afectando la conducta del huésped y preparando el cuerpo para dar una respuesta física de lucha o huida, un aumento de la frecuencia cardíaca y presión arterial, además de una inhibición del metabolismo general (Romero and Butler 2007).

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MICROBIOTA Y NEUROTRANSMISORES

La disbiosis intestinal se correlaciona con desequilibrios en la hiperexcitabilidad de las neuronas y de sus conexiones en el cerebro. Esta situación conlleva a un desequilibrio de los neurotransmisores:

El déficit de serotonina provoca preocupaciones obsesivas, ansiedad, actitud negativa, ansiedad por comer dulces y sentimiento de tristeza o depresión.

El déficit de dopamina o noradrenalina comporta desmotivación, apatía, anhedonia, falta de interés y valentía para sacar adelante ideas o proyectos y estreñimiento.

El déficit de GABA (ácido gamma-aminobutírico) se manifiesta en una dificultad para relajarse, dejar la mente en blanco y, es posible que provoque también ansiedad, taquicardia, insomnio u opresión torácica con la sensación de falta de aire. Su carencia también provoca gastritis y mayor sensibilidad al dolor. El neurotransmisor GABA inhibe el SNC y tiene efectos ansiolíticos reguladores de la presión arterial, el ritmo cardíaco y la motilidad intestinal, el vaciado gástrico y la relajación del cardias.

El déficit de acetilcolina conlleva problemas de memoria, dificultades con las matemáticas y las funciones creativas.

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MICROBIOTA Y NEUROTRANSMISORES

El sistema nervioso central está influenciado por laproducción de neurotransmisores a nivel intestinal. La síntesisde neurotransmisores por parte de la microbiota intestinalrepresenta un mecanismo por medio del cual se influyedirectamente en el cerebro y en la conducta.

Una gran variedad de especies bacterianas que habitan en elintestino de los seres humanos son capaces de fabricarneurotransmisores. Estos neurotransmisores fabricados porlas bacterias del intestino tienen importantes funciones insitu como la regulación de la motilidad intestinal, lafabricación de mucina (capa de mucus) y la respuestainmune, etc.

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MICROBIOTA Y NEUROTRANSMISORES

La mayoría de los neurotransmisores fabricados por la microbiota autóctona no pueden cruzar la barrera hematoencefálica y no consiguen llegar al cerebro.

Los neurotransmisores fabricados por la microbiota, como la serotonina, dopamina y GABA, influirán al cerebro: vía neural (vago y neuronas aferentes). A pesar de que los neurotransmisores fabricados por la microbiota no pueden llegar directamente al cerebro, sí lo consiguen los aminoácidos, los metabolitos bacterianos y las citoquinas a través de la circulación sanguínea. Los aminoácidos precursores de estos neurotransmisores sí pueden cruzar la barrera hematoencefálica y, una vez en el cerebro, podrán sintetizar los neurotransmisores activos.

Se relacionan positivamente los niveles elevados de triptófano en sangre con los niveles de serotonina elevados en el cerebro.

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BACTERIAS Y NEUROTRANSMISORES

Las bacterias intestinales influyen en la síntesis y el metabolismo del triptófano, el aminoácido precursor de la serotonina.

Las especies bacterianas productoras de serotonina son:

• Lactococcus lactis subsp. Cremoris (MG 1363).

• L. lactis subsp. Lactis (IL1403).

• Lactobacillus plantarum (FI8595).

• Streptococcus thermophilus (NCFB2392).

• Escherichia coli K-12.

• Morganella morganii (NCIMB, 10466).

• Klebsiella pneumoniae (NCIMB, 673).

• Hafnia alvei (NCIMB, 11999).

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BACTERIASPRODUCTORAS DE NEUROTRANSMISORES

• Bacillus spp: acetilcolina, dopamina, noradrenalina.

• Bifidobacterium spp: GABA

• Enterococcus spp: histamina y serotonina

• Escherichia spp: dopamina, noradrenalina y serotonina.

• Lactobacillus spp. Acetilcolina, dopamina, GABA, histamina y serotonina.

• Lactococcus spp: dopamina, histamina y serotonina.

• Streptococcus spp: dopamina, histamina y serotonina.

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Vías: Sistema circulatorio

Ácidos grasos de cadena corta

La microbiota también participa en la hidrólisis de los distintos polisacáridos en ácidos grasos de cadena corta, como el propionato, el butirato y el acetato.

Estos ácidos grasos de cadena corta producidos en el intestino sí atraviesan la BHE y llegan al hipotálamo, donde regulan los niveles de GABA, glutamato o glutamina, además de aumentar la expresión de péptidos anorexígenos; a su vez, contribuyen a mantener la integridad de la BHE, lo que supone otro nexo entre la microbiota y el sistema nervioso central.

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Vías: Sistema circulatorio

Eje hipotálamo-pituitario-adrenal

Las acciones de la microbiota también afectan al eje hipotálamo-pituitario-adrenal, regulando la liberación de cortisol. En losratones libres de gérmenes se han observado respuestasexageradas de citocinas inflamatorias ante situaciones de estrés.

Existen estudios que demuestran que niveles altosde Lactobacillus rhamnosus se correlacionan con menoresniveles de corticosterona, mejor control del estrés, menordepresión y menor liberación de citocinas inflamatorias.

Otros estudios demuestran que pequeñas exposiciones a estréspueden impactar en el perfil de la microbiota, la respuesta alestrés y la activación del eje hipotálamo-pituitario-adrenal

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Vías: Sistemainmune

Los patrones moleculares asociados a diferentes patógenos son la forma de presentación de la microbiota frente al sistema inmune.

Uno de ellos son los lipopolisacáridos (LPS) que activan las células del sistema inmune, particularmente las del sistema innato (macrófagos, neutrófilos y células dendríticas). Una vez activadas, producen citocinas inflamatorias (interleucina-1a, interleucina-1b, factor de necrosis tumoral alfa e interleucina-6) que atraviesan la BHE.

En el cerebro, estas citocinas actúan sobre los receptores expresados en las neuronas y las células gliales, concretamente en la microglía, alterando su estado de activación y función.

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A su vez, las citocinas son capaces de actuar sobre los receptores de diferentes nervios aferentes promoviendo alteraciones de las señales desde el tubo digestivo hasta el sistema nervioso central.

La microbiota también es capaz de facilitar la liberación de citocinas no inflamatorias, como pueden ser las producidas por el factor estimulante de colonias de granulocitos, que son capaces de atravesar la BHE y de estimular la neurogénesis en el cerebro, lo que se ha visto como un factor protector tras una lesión isquémica.

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Vías: Sistemainmune

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Registro de ensayos clínicos en los que se utilicen prebióticos, probióticos o simbióticos en enfermedades neurológicas.

Producto utilizadoTiempo de administración Enfermedad

Estadodel estudio Objetivo principal

NCT02342262 B. bifidum W23, B. lactis W52, L. acidophilus W37, L. brevis W63, L. casei W56, L. salivarius W24, L. lactis W19, L. lactis W58

12 semanas Migraña DesconocidoEfecto en la frecuencia e intensidad de los ataques de migraña y la permeabilidad intestinal

NCT03259971 Lactobacillus plantarum PS1284 meses Síndrome de Rett Reclutamiento

Efecto en la mejora de los movimientos, comportamiento y situación cognitiva

NCT03324399 Probiótico (no especificado)24 semanas Esclerosis lateral amiotrófica En marcha

Mejora de la fuerza,espasticidad y calidad de vida

NCT01110447 Lactobacillus (L. paracasei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii subsp. bulgaricus), tres cepas de Bifidobacteria (B. longum, B. infantis, B. breve), una cepa de Streptococcus thermophilus

24 semanas Profilaxis secundaria de encefalopatía hepática

FinalizadoValoración de recurrencia y necesidad de hospitalización por encefalopatía hepática

NCT02459717125 mg de leche fermentada con múltiples probióticos (no especificados) y fibra prebiótica

4 semanas Estreñimientoen Parkinson

FinalizadoCambio en el número dedeposiciones espontáneas completas

NCT01008293 Lactobacillus (L. casei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii subsp. bulgaricus), tres cepas de Bifidobacterium (B. longum, B. breve, B. infantis) y una cepa de Streptococcus salivarius subsp. thermophilus

2 meses Encefalopatíahepática leve

FinalizadoComparar el efecto de la lactulosa frente a los probióticos en el tratamiento de la encefalopatía hepática y valorar la mejora en la calidad de vida

NCT00992290 Lactobacillus GG8 semanas Encefalopatía

hepáticaFinalizado

Valorar la seguridad delprobiótico en estos pacientes

NCT01798329 Lactobacillus (L. casei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii subsp. bulgaricus), tres cepas de Bifidobacterium (B. longum, B. breve, B. infantis) y una cepa de Streptococcus salivarius subsp. thermophilus

15 semanas Encefalopatíahepática

DesconocidoMejora neurocognitiva y neuropsicológica

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Registro de ensayos clínicos en los que se utilicen prebióticos, probióticos o simbióticos en enfermedades neurológicas.

Registro de ensayos clínicos en los que se utilicen prebióticos, probióticos o simbióticos en enfermedades neurológicas.

NCT02723344Lactobacillus reuteri

8 semanas TCE leve y síndrome de estrés postraumático

ReclutandoDisminución de la inflamaciónencontrada en los TCE

NCT01413243 Trichuris suis ova12 meses Esclerosis

múltiple y SCAFinalizado

Número de lesiones hiperintensas en T2 tras un año de tratamiento

NCT03117322 Agave inulina, Lactobacillus reuteri DSM 17938

4 semanas Estreñimiento en niñoscon parálisis cerebral

ReclutandoCambio en las heces, en la composición de la microbiota, en el pH fecal y cambio en la frecuencia de las deposiciones

NCT03403907 Streptococcus thermophilus, Lactobacillus acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. delbrueckii subsp. bulgaricus,Bifidobacterium breve, B. longus, B. infantis y CD2

4 meses Epilepsia farmacorresistente CompletadoReducir el número de crisis, mejorar la calidad de vida de los pacientes, valorar la evolución antiinflamatoria de las citocinas, seguridad de los probióticos

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EL IMPACTO DEL ESTRÉS EN LA SALUD INTESTINAL

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EL IMPACTO DEL ESTRÉS EN LA SALUD INTESTINAL

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• Es cada vez más evidente la importancia de la salud intestinal y del mantenimiento de una microbiota intestinal en óptimas condiciones

• Numerosos estudios en este campo confirman continuamente la relación de la Disbiosis y numerosas patologías.

• El eje intestino- cerebro cobra cada día mayor relevancia y el estrés es uno de los mayores enemigos de la comunicación correcta entre los dos cerebros.

EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA DIGESTIVO

EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA DIGESTIVO

• Alteración de la motilidad intestinal

• Sensibilidad visceral

• Cambios en las secreciones digestivas

• Pérdida de la capacidad de regeneración de la mucosa intestinal

EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL

• Disbiosis

• Disminución de la microbiota MUCONUTRITIVA

• Sobrecrecimiento de patógenos facultativos

• Disminución de la defensa frente a patógenos

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EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA DIGESTIVO

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Eubiosis Disbiosis

Ecosistema equilibrado Ecosistema desequilibrado

Buena asimilación de nutrientes Mala absorción y asimilación de nutrientes

Integridad de barrera Hiperpermeabilidad intestinal

Sistema de defensa efectivo Infecciones recurrentes

LOS DOS CEREBROS

• CEREBRO CRANEAL: instrumento de los actos volitivos, del progreso mental y de la protección física. La conciencia del bien y del mal

• CEREBRO ABDOMINAL: instrumento de la función vascular y visceral. Automático, vegetativo. subconsciente

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EJE INTESTINO- CEREBRO

El sistema nervioso entérico, es tan importante como para denominarse segundo cerebro, y se encuentra conectado con el SNC. Permite el adecuado mantenimiento de la homeostasis gastrointestinal y la digestión y absorción de nutrientes, y también influye en los sentimientos, emociones, motivaciones y funciones cognitivas superiores, incluyendo la toma de decisiones intuitivas.

El eje intestino-cerebro supone una comunicación bidireccional entre el sistema nervioso entérico (SNE) y el sistema nervioso central (SNC).

El sistema nervioso entérico (SNE), es la parte del sistema nervioso encargada de controlar directamente al aparato digestivo. Está compuesto por una red de cien millones de neuronas, la milésima parte de las que tiene el cerebro y tantas como las que tiene la médula espinal.

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EJE INTESTINO-CEREBRO

El sistema nervioso entérico es capaz de actuarindependientemente del cerebro, puede recordar,aprender, etc. y está comunicado de formabidireccional con el sistema nervioso central(SNC) a través de los sistemas simpático yparasimpático (nervio vago), por neuronaseferentes motoras que envían información alintestino y neuronas eferentes sensitivas querecogen su información para enviarla al SNC.

En esta comunicación participan nervios,hormonas, neuropéptidos (o neurotransmisores)y citoquinas.

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SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO

• Las neuronas entéricas liberan neurotransmisores

• El SNE es un almacén químico de neurotransmisores que operan en el cerebro

• El cerebro abdominal produce el 80% de la serotonina y aproximadamente el 50 % de la dopamina

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SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO

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• El SNE puede memorizar ciertas emociones y sufrir de estrés

• Las neuronas intestinales producen sustancias psicoactivas que influyen en el estado anímico y sintetizan benzodiacepinas que tienen efecto tranquilizante

• Los síntomas intestinales traducen la personalidad y los conflictos psicológicos. La inseguridad, el miedo, la rabia producen alteraciones en el intestino

• En el intestino se retienen aspectos de la personalidad que da miedo liberar

• Las molestias intestinales pueden revelar una dificultad para afrontar los retos de la vida

EJE MICROBIOTA-INTESTINO-CEREBRO

Los mediadores del SNC van a llegar al SNE y van a modificar el diálogo entre células nerviosas, endocrinas, inmunitarias y los microorganismos del tracto intestinal. Por ello, el estrés, las emociones, etcétera repercuten directamente en el estado funcional del intestino, y en toda la comunicación entre microorganismos y sistemas homeostáticos.

Se ha comprobado como la microbiota, al poder modificar el funcionamiento cerebral, pueda incidir en las conductas individuales. De hecho, se han observado cambios en la conducta tras modificarse esa microbiota, y a la inversa, cómo cambios conductuales pueden modificar la microbiota.

En el caso de las especies sociales, como la humana, se ha comprobado que la microbiota puede condicionar las relaciones con otros individuos, llegándose a sugerir su participación en la elección de las personas con las que nos relacionamos y en la de la pareja.

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EJE MICROBIOTA-INTESTINO- CEREBRO

• La microbiota determina el adecuado desarrollo y funcionamiento del SNE, afectando no solo a las neuronas, también a las células gliales entéricas, como se ha podido observar en animales de experimentación libres de gérmenes. De hecho, los microorganismos pueden producir mediadores típicos del sistema nervioso y endocrino, como neurotransmisores y también hormonas, los cuales van a llegar a las células del SNE, modificando su funcionamiento.

• Por otra parte, dada la comunicación neuroinmunoendocrina, esos mediadores contactarán con las células inmunitarias, las cuales modificarán su liberación de neurotransmisores, hormonas y especialmente de citocinas, y todas esas moléculas podrán afectar también a las células de ese SNE con las que pueden interactuar.

• Los efectos de esa comunicación no se limitan al intestino, dada la comunicación indicada con el SNC, van a poder afectar al cerebro. Todo lo que se genera a nivel intestinal puede llegar al SNC, utilizando fundamentalmente fibras nerviosas como el nervio vago.

• Se ha comprobado que la barrera hematoencefálica puede ser defectuosa si la microbiota no es apropiada, ya que la permeabilidad de la misma va a depender de los productos generados por esos microorganismos.

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SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE

El síndrome del colon o intestino irritable (colitis mucosa), es una enfermedad del intestino que produce dolor abdominal y trastornos en las deposiciones, que pueden ir desde el estreñimiento hasta la diarrea.

Se desconocen las causas exactas del colon irritable, pero podría estar relacionado con el estrés, la ansiedad, las sensibilidades alimentarias y por supuesto, los desequilibrios de la microbiota intestinal.

Se debe evitar el consumo de alcohol, comer comidas copiosas y aumentar la ingesta de agua.

Un manejo apropiado del estrés puede ser de gran ayuda a la hora de controlar este trastorno.

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SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE

• Existe un gran número de ensayos clínicos aleatorizados, con cepa única o mezcla, algunos con resultados positivos en cuanto a alivio sintomático y mejora de la calidad de vida.

• Hay evidencia razonable para el empleo de probióticos en el síndrome de intestino irritable (SII), con predominio de diarrea, estreñimiento, o mixto, sin que claramente destaque una cepa sobre otras, ni mezcla sobre cepa única.

• El beneficio clínico esperado en mejoría sintomática es modesto, es necesario valora alimentos, situación psicológica etc.

• En estos pacientes pueden existir efectos adversos en forma de síntomas de origen intestinal, leves y transitorios, que no requieren suspender el tratamiento.

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SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE

• Los ensayos clínicos disponibles se han analizado en diversas revisiones sistemáticas y meta-análisis. Los diferentes diseños experimentales, criterios diagnósticos, especies y cepas empleadas, dosis, duración del tratamiento y criterios de respuesta dificultan la obtención de conclusiones determinantes.

• Dos recientes metaanálisis evalúan la eficacia de los probióticos en el tratamiento del SII. El primero de ellos, de gran calidad, sobre 43 ensayos clínicos, concluye que, como grupo, los probióticos y los simbióticos son eficaces en el tratamiento del SII, con un efecto beneficioso sobre sintomatología global, dolor abdominal e hinchazón/flatulencia frente a placebo. El segundo de ellos, sobre 1793 pacientes, concluye que los probióticos como grupo pueden mejorar el dolor abdominal y los índices de sintomatología global. A pesar de esto, no está perfectamente definido qué especies y cepas, presentaciones, posología y duración del tratamiento pueden resultar más beneficiosas.

• La administración de fructo-oligosacáridos de cadena corta a dosis de 5 g/día durante 6 semanas logra mejora en los índices de sintomatología global y calidad de vida frente a placebo, en pacientes con trastornos funcionales digestivos de intensidad leve y sin tratamiento médico. La administración de trans-galactooligosacárido a dosis de 3,5 a 7 g/día logra una mejora en la hinchazón/flatulencia, consistencia y volumen fecal según la escala de Bristol, e índices de calidad de vida.

• Por otro lado, un estudio empleando 20 g/día de inulina durante 12 semanas muestra un empeoramiento clínico ya desde la cuarta semana, por lo que parece razonable evitar las dosis altas de prebióticos en trastornos intestinales funcionales.

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CASO 1

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Hombre 49 añosno tiene un diagnóstico claro, multineuritis, ELA, porfiria, miastenia gravis.Perfil estrés extremo

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Máster y Experto en suplementación nutricional integrativa basado en la evidencia 38