Sistematización de las acciones alérgicas.

14/01/13 Sistematización de las acciones alérgicas

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30 de agosto de 2010

Sistematización de las acciones alérgicas

La analgesia se ejerce en el sistema nervioso central, sistema nervioso periférico, en la medulaespinal y en definitiva a lo largo de todo el neuro-eje.

Hay un lenguaje especial que tiene el dolor y la analgesia. Vamos a definir algunos términosrespecto del dolor fisiológico, que es una herramienta de defensa frente estímulos nocivos delmedio ambiente, y vamos a definir algunos conceptos del dolor patológico que se instala cuandoalguno de los sistemas, que se genera a lo largo del neuro-eje, falla.

Vamos a diferenciar mecanismos clásicos de la conducción del dolor, en fenómenos agudos, queson los mecanismos de defensa, de mecanismos complejos adaptativos múltiples, que dan cuentadel dolor crónico, cuando el dolor pasa a ser una enfermedad.

Dolor: (lee diapo). No debe disociarse en laclínica odontológica el aspecto emocional en lapercepción dolorosa. Esto nos diferencia deotras especies o mamíferos menores, en loscuales sólo podemos hablar de un mecanismosensorial, que es lo que llamamos nocicepción.

Nocicepción: Es el arreglo neurofisiológico(neuronas con sus sinapsis) que permiten lageneración de potenciales de acción y que estosalcancen el encéfalo, donde se elabora lapercepción dolorosa, desprovista delcomponente cognitivo y emocional.

Nociceptor: originalmente se entendía como la terminación nerviosa libre periférica de la primeraneurona de la vía del dolor. Actualmente el término se aplica a toda la neurona primaria,incluyendo su terminación libre periférica y su terminación sináptica a nivel del asta dorsal de lamedula espinal.

Analgesia: (lee diapo). Es la que encontramosen la especie humana. En la rata por ejemplo,hay anti-nocicepción. Procesamiento que sehace en el tálamo con asociación del sistemalímbico, corteza cerebral, corteza motora ytodos los centros superiores.



Cuando solamente interrumpimos la vía neuro-fisiológica hablamos de anti-nocicepción.

Un par de términos: sensibilización central y periférica para entender que es lo que ocurre cuandoel dolor se transforma en un problema, en una patología per se.

Sensibilización periférica: constituye una serie de adaptaciones en la rama periférica de laprimera neurona. Estas adaptaciones dan cuenta del estado exacerbado de dolor. Cuando enel nociceptor, la terminación nerviosa libre de la primera neurona se sensibiliza cambia elfenotipo, se hace más sensible, más doloroso hablamos de sensibilización periférica que afectaa la primera neurona de la vía del dolor.

Sensibilización central: cuando estas adaptaciones ocurren en las sinapsis del asta dorsal de lamedula espinal o en sinapsis superiores a lo largo del neuro-eje del dolor.

Hay dolor crónico, patológico por sensibilización periférica y también dolor crónico patológico poruna sensibilización central. Los mecanismos neuroquímicos que dan cuenta de la transmisión deimpulsos a través de la sinapsis se adaptan y generan cuadros exacerbados del dolor y éstos engeneral son de dos tipos:

Hiperalgésicos: (gráfico superior, en el ejede la X encontramos intensidad de estimulodoloroso) Se refiere a una respuestaexacerbada frente a un estimulo doloroso debaja intensidad. En un dolor normal udstienen que a medida que aumenta laintensidad del estímulo, paulatinamente vasubiendo la intensidad del dolor (líneacontinua). En un estado hiperalgésico esta

curva dosis/efecto se desplaza hacia la



curva dosis/efecto se desplaza hacia laizquierda (puntos). Toda esta amplificaciónen umbrales e intensidad es lo que se llamahiperalgesia.

Alodínicos: es la producción de dolor por unestimulo que normalmente no es doloroso.P.e: a medida que se aumenta la intensidaddel estimulo táctil hay normalmente unarespuesta táctil, el problema ocurre cuandoeste estimulo se transforma en una respuestadolorosa.

El siguiente objetivo es diferenciar los mecanismos clásicos de la transmisión del dolor; el doloragudo de aquello complejo que dan cuenta del dolor crónico.

Mecanismo del dolor agudo o fisiológico: laestimulación del nociceptor es por sustancias detipo ATP y protones, sin embargo sustancias comola bradiquinina y prostaglandinas, derivadas deldaño tisular, también están involucradas en laestimulación de las terminaciones dolorosa libresdel nociceptor. A nivel de la primera sinapsisespinal el receptor involucrado en transmitir unestímulo doloroso agudo fisiológico es el L-glutamato y en alguna medida la sustancia P, enfunción de la intensidad y duración de laestimulación dolorosa.

El problema es que de repente el dolor comienza a ser un problema en sí, el dolor es la patologíapropiamente tal, que es lo que se presenta cuando hay cuadros alodínicos e hiperalgésicos,crónicos o dolores neuropáticos.

La estimulación del nociceptor no solo ocurre con ATP, protones, bradiquinina y prostaglandina E2,derivadas del daño tisular, sino que además hay otros componentes muy numerosos yestablecemos el concepto de sopa inflamatoria. Cuando los componentes superan (por numero,influencia y participación y cantidad) a los que están establecidos para transmitir dolor agudofisiológico, hablamos de sopa inflamatoria, en la que aparte de los componentes ya mencionadosaparece la participación de neutrófilos, macrófagos y otras células de la línea blanca, los cuales através de la producción de mediadores como el factor de necrosis tumoral alfa, interleukina 1-beta, factor de crecimiento nervioso, entre otros, dan cuenta de daños fenotípicos en esta primeraneurona y éstos son pro-dolorosos y así llega a instalarse el cuadro alodínico o hiperalgésicocuando esto ocurre.

Y a nivel de sinapsis espinal no solamente está presente el L-glutamato, y la sustancia p, sinotambién elementos gliales, como la microglía y los astrocitos y también linfocitos T dan cuenta dela producción de prostaglandina e-2, oxido nítrico, IL-6, IL1-b, TNF-a, factor de crecimientonervioso, para modificar la sinapsis de la primera neurona del dolor, que, originalmente era

sustancia p y glutamato en función de la estimulación. Nosotros en un cuadro alodínico o



sustancia p y glutamato en función de la estimulación. Nosotros en un cuadro alodínico ohiperalgésico vamos a tener una medula espinal inflamada, tanto como una inflamaciónperiférica, con un tráfico de aferencias nociceptivas aumenta de una forma exponencial.

Entonces por si alguien no recuerda estas son lasvías del dolor. Tenemos receptores que son lasterminaciones libres, primera neurona (recibesensibilidad de la mano) y que tiene su ganglioubicado en las raíces dorsales de la medula. En elcaso de los nervios sensoriales que inervan lacabeza, la cara, el equivalente de ese ganglio esel ganglio de Gasser, que es donde se ubica elsoma de la primera neurona (en forma de T) queemite proyecciones hacia la periferia y hacia elasta dorsal de la medula, donde se realiza laprimera sinapsis del dolor.

Desde ahí tienen un entrecruzamiento y por el asta ventral contra-lateral ascienden hacia eltálamo, haciendo relevo a nivel de encefálico, formación reticular, etc. Y desde ahí las conexionesrespectivas hacia la corteza motora, sistema límbico, para los aspectos emocionales y laelaboración superior del dolor.

Ahí tienen que las vías contemplan receptores, aferencias periféricas (especialmente las fibras cque son sensibles a los anestésicos locales, A delta mucho menos) vías descendentes espinotalámicas, centros procesadores. Se señala la primera sinapsis espinal como centro integradorprocesador.

En el siguiente esquema vamos a estudiar los fenómenos periféricos y los de la primera sinapsis.Mecanismos de adaptación del dolor patológico se da de manera similar en las sinapsisintermedias o superiores.

Periferia:

Tienen un esquema de la terminaciónnerviosa libre con sus receptores, que tieneunos canales iónicos sensibles al frio, al calor,protones, ATP y presión mecánica. Estoscanales del tipo PRP dejan entrar cationescuando son estimulados, lo que genera ladespolarización de los nociceptores quedespués van a generar potenciales de acciónque se propagan. En definitiva los receptoresmoleculares del dolor son canales iónicos(TRP, ASIC, P2X). A este nivel se genera dolorpor frio, calor, acidez o mecánica.

Que ocurre cuando estamos frente a un dolor fisiológico pero con daño tisular?

Hay generación de potenciales de acción sin la



participación de todos los componentes.Participan aquellos componentes asociados aldaño tisular (ATP, protones, bradiquinina,prostaglandina y serotonina). Ese potencial deacción viaja hacia la medula para la primerasinapsis, pero dado que esta neurona tieneramificaciones, uds pueden imaginar que esepotencial también puede viajar por allá(medula espinal) o por acá (vaso arterial).

En una infección bacteriana o inflamaciónparticipan todos los componentes de la sopainflamatoria y además otros componentescelulares provenientes de los mastocitos,macrófagos y neutrófilos, también hayvasodilatación mediada por histamina,sustancia P, etc. que en definitiva van aproducir cambios en el fenotipo de la neuronaprimaria.

Un proceso inflamatoria persistente termina produciendo un dolor patológico, porque ya no sóloparticipan los componentes asociados al daño tisular original, sino también histamina queproviene de la des-granulación de los mastocitos, la cual es gatillada por potenciales de acción quellegan al terminal y liberan sustancia P, la cual es la encargada de la liberación de histamina.

También se libera TNF-a, IL-1b, IL-8, que son parte del pro-dolor. Del mismo modo, en la ramaterminal se libera sustancia P y esos péptidos tienen un efecto vasodilatador, cuando esto ocurreno sólo se enrojece y se pone más caliente, sino que además se liberan desde el plasma sustanciasque van a perpetuar el cuadro inflamatoria doloroso, como la serotonina.

Toda esa auto perpetuación, sumado al daño tisular y que contempla la influencia de células de lalínea blanca, vasodilatación y rol de algunos péptidos liberados por la propia neurona, van aproducir cambios en el fenotipo de esta neurona primaria, provocando que se generenpotenciales de acción de manera más fácil que cuando estaba ausente la sopa inflamatoria.

Esquema más integrado de lo queocurre: no solamente mastocitos,macrófagos y neutrófilos. Todas lascélulas pro-inflamatorias de la líneablanca concurren a los focosinflamatorios y liberan suscompuestos, principalmente el TNF-a(que es una sustancia que producedolor per se) también IL-6, IL-1b,bradiquinina y protones, todo esto através de factores de crecimientonervioso, receptores tipo TRAK A que



fosforilan quinasas, receptores paracitoquinas, prostaglandinas, etc. Todoesto va a provocar la activación dekinasas.

Se generará la adaptación de la terminación, que va a perjudicar la percepción dolorosa delpaciente, el cuadro se va a ver exacerbado y se va a instalar una inflamación periférica crónica,donde vamos a observar alodinia.

Resumen de las acciones analgésicas que podemos ejecutar en una terminación nerviosa libreperiférica:

Aquí se muestra como los protones, lacapsaicina o el calor pueden producirdespolarizaciones a través de canales iónicos,que posteriormente se transforman enpotenciales de acción que viajan.

Una posibilidad de efecto de analgesia,utilizar un antagonista de bradikinina queactúe en su receptor (tipo B2), pero aún no seha desarrollado. Tampoco tenemos unantagonista de las prostaglandinas, quetambién podría provocar una acciónanalgésica, lo que hacen los AINEs es inhibirsu liberación.

A través de receptores acoplados a proteína G, se señala que los opioides tienen propiedadesanalgésicas en la terminación nerviosa libre de la primera neurona, este efecto también lo puedeejercer mono aminas como la noradrenalina y además ¿aminoides?.

No es cierto que la analgesia opiode sea central exclusivamente, sino que ocurre a lo largo de todoel neuro-eje, desde el tálamo, medula espinal y también en las terminaciones libres periféricas. Asu vez la analgesia por AINEs es principalmente periférica porque es allí donde inhiben la síntesisprostaglandina, pero también ejerce sus acciones a lo largo de todo el neuro-eje. (O sea, deciranalgésicos centrales o periféricos, es terminología antigua)

Este rol de las células de la línea blanca tambiénpuede ocurrir en inflamación o daño del tronconervioso, cuando esto sucede aumentan los mismosmediadores que encontramos en la periferia, y entre

estos amagan la protección de células que protegen



estos amagan la protección de células que protegenlos troncos nerviosos (P.e. schwann). El mismomecanismo con el que explicamos la inflamación,dolor neuropático de la periferia, ocurre a nivel de lostroncos.

Ahora nos detendremos a nivel del centroprocesador/integrador que ocurre en el asta dorsal de lamedula. En este lugar concurren las aferencias primariasdolorosas (fibras c y delta) pero también los axonesprovenientes de información sensorial no nociceptiva.

Es un centro integrador porque no solo encontramos lasaferencias primarias, sino también se encuentra el origende las neuronas de proyección secundaria, inter-neuronas, axones descendentes y células gliales queparticipan en el procesamiento de la información queocurre en la primera sinapsis.

Dijimos que cuando teníamos un dolorfisiológico el neurotransmisor era elglutamato y actúa en receptores AMPAR, noen receptores NMDAR porque a potencialesde reposo ese receptor se encuentrabloqueado por magnesio. Es preciso que elglutamato active al receptor AMPAR y entreuna cierta cantidad de calcio por ese canalpara que este otro (NMDAR) pierda elbloqueo por magnesio y así el glutamatopuede actuar sobre él. Tenemos también elrecetor metabotrópico y el Kainato que nose conoce bien cuál es su rol en latransmisión dl impulso

Cuando se trata de dolor agudo de baja intensidad no se observa sustancia P, aquí encontramosglutamato y su receptor AMPAR.

Cuando el dolor se hace sostenido o de alta intensidad. A la derecha una sinapsis en el hipocampodonde se produce LTP, mecanismo básico de aprendizaje. No solo se activan los receptoresAMPAR sino también cascadas fosforilativas al interior de la segunda neurona, las cuales van afosforilar receptores AMPAR, NMDAR, receptores a ¿prostanoides? Y van a permitir que haya unmayor tráfico de impulsos. Cuando hay liberación de glutamato, también se libera sustancia P(receptor NK1), factor nervioso derivado de cerebro (receptor TrkB) y toda esta confluencia va aproducir aumento de calcio, activación de proteínas quinasas que van a fosforilar más receptores,aumentando la eficiencia de la sinapsis en función de los mensajeros liberados desde la neuronaprimaria.



Las mono aminas que son retiradas de la terminación neuronal por eficientes mecanismos dereceptación, sin embargo el glutamato después de que actúa no es recaptado por neuronas, sinopor células gliales. Que podría ocurrir si el transportador glial del glutamato se bloquea? Elglutamato sigue actuando, el proceso de amplifica y ocurren cambios fenotípicos en la segundaneurona. Estamos frente a una sensibilización central (ocurre en la medula).

Entonces, cuando estamos frente a una medula espinal inflamada? cuando hay producción de IL,oxido nítrico, prostaglandina, TNF, IL-6 y ATP (mismos mediadores de la periferia). Todos estos soncapaces de generar un dolor crónico, que es intratable por los métodos convencionales, p.e.AINEs.

No todos los mediadores de las células de la línea blanca producen IL pro-nociceptiva, hay algunosproductos de éstas y de las células glías que son antiinflamatorios (IL-10 e IL-4), también sonmediadores de la inflamación, pero que atenúan la transmisión dolorosa.

Esquema que muestra la conocida teoría delGate Control; a nivel de asta dorsal de lamedula espinal ocurre un procesamientonociceptivo, fino, en donde participan muchosmediadores con sus respectivos receptores,que son foco de acción farmacológica.

Teoría porque ocurre sensibilización central yfenómenos de la primera sinapsis que dancuenta de hiperalgesia, alodina y dolorcrónico. Establece que entre el asta dorsal dela medula espinal, tallo cerebral, cortezaanterior cingulada y el tálamo se establece unfeed back positivo que provoca la inflamaciónde la medula espinal.

Modelo que muestra la terminación espinalde la primera neurona. Llegan los potencialesde acción a la primera sinapsis y se ve queéstos son susceptibles de inhibicionesdescendentes por serotonina y NA, sonsusceptibles del efecto de inter-neuronaslocales que producen encefalina y GABA

(ambos neurotransmisores inhibitorios).



(ambos neurotransmisores inhibitorios).

En cambio, el oxido nítrico que se produce, genera un feed back positivo. Y se muestra, en el astadorsal, que los antiinflamatorios no esteroidales ejercen su acción inhibiendo las inflamacionesque ocurre en la rama espinal de la primera neurona. También los opioides ejercen su acciónanalgésica inhibiendo estos procesos y además potencian las inhibiciones descendentes

Se muestran las acciones analgésicasclásicas, los blancos de estas acciones (4subtipos de receptores opioides).Señalando que las acciones analgésicas demorfina ocurren a lo largo de todo elneuro-eje del dolor.

Los AINEs a nivel de medula espinal, sopainflamatoria y está por demostrarse queocurra a nivel de encéfalo.

El año 2008 se aprobaron estosmedicamentos para el dolor neuropático(ningún AINE ni opioide). Sonantiepilépticos, anestésicos locales,antidepresivos que están teniendo usocomo analgésico. La analgesia hacemuchos años dejó de ser opioides y

Entre las acciones analgésicas clásicas se distinguela morfina y otros opioides, por tener un efectoanalgésico ideal, que se administra en doloresseveros. Cuando tenemos dolores leves amoderados, administramos AINEs. El tramadol esun semiopioide y tiene una eficacia intermedia.

No esperen una analgesia ideal con aspirina,ketoprofeno, paracetal o ibuprofeno.



AINEs, actualmente la analgesia incluyetodos los de la lista y otros.

Estas son acciones analgésicas que seejecutan a través de la glía. En Chile noencontramos la minociclina, pero si laanakinra y etanercept.

La minociclina a través de la microglíadisminuye la producción de citoquinaspro-inflamatorias (IL-1b, IL-6), disminuyela producción de oxido nítrico …. (sigueleyendo la diapo)

Todos ya han sido probados en modelos de dolor neuropático en farmacología experimental.

Acá tenemos acciones analgésicas notradicionales… (lee diapo)

*lamotrigina: es un antiepiléptico.

*Ketamina: es el analgésico – anestésicoque utilizan los veterinarios.

*tetrahidrocanabinol: la marihuana sitiene acciones analgésicas y está a laventa en EEUU y en España se utiliza enpacientes oncológicos con dolorneuropático de compresión nerviosasevera.

Lee la siguiente diapo:



De dónde salieron los antidepresivos con acciones analgésicas?

El paper “Antidepressants for the treatment of chronic pain” dice que el efecto analgésico delantidepresivo es a nivel de encéfalo, tallo encefálico, vías descentes, sinapsis de medula espinal ytambién en la periferia. O sea el efecto antidepresivo sería a lo largo de todo el neuro-eje deldolor, al igual que con los AINEs y opioides. Pero no solo tienen un mecanismo; los antidepresivosademás de inhibir la recaptación de mono aminas, también bloquean o activan canales iónicos,son antagonistas alfa, antagonistas del glutamato, actúan en el receptor GABA b, afectan la unióndel opioide y tienen efectos antiinflamatorios.

* La neuralgia trigeminal se trata con antidepresivos y también con antibióticos.

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