SISTEMAS DISPERSOS HOMOGÉNEOS:

SOLUCIONES

Dra. Mireia Oliva i HerreraDra. Mireia Oliva i Herrera

Conceptos y definiciones

Una solución es un sistema homogéneo y monofásico

que consta de dos o más

componentes. El disolvente

y el soluto.

La solubilidad

de un soluto en un disolvente determinado, es la concentración de soluto en una disolución saturada, en presencia de soluto en exceso. Si fijamos las condiciones de presión y temperatura la solubilidad es una constante

De la solubilización de una sustancia puede resultar:

a)

Soluciones verdaderas, de moléculas o iones de tamaño inferior a 1nm

b)

Pseudosoluciones

o soluciones coloidales. El tamaño de la partícula está

entre 1nm y

0,5µm.

Expresiones cualitativas de la solubilidadde la farmacopea europea

Término descriptivo Cantidad aproximada de disolvente en volumen por una parte de

sustancia en peso

Muy soluble Menos de una parteFácilmente soluble De una a 10 partesSoluble De 10 a 30 partesBastante soluble De 30 a 100 partesPoco soluble De 100 a 1.000 partesPrácticamente insoluble Mas de 10.000 partes

Expresiones de la solubilidad y de la concentraciónen disolucionesPor ciento p/p % p/p Porcentaje peso a peso (número de

gramos de soluto en 100 g. de disolución)Por ciento p/v %p/v Porcentaje peso a volumen (número de

gramos de soluto en 100 ml. de disolución)

Molaridad M Moles de soluto en 1.000 ml. de disolución

Molalidad

m Moles de soluto en 1.000 gramos de disolvente

Fracción molar X Cociente entre el número de moles de soluto y el número total de moles en la disolución.

Miliequivalentes

mEq 1/1.000 de un equivalente, Eq. (un equivalente es igual al peso molecular de un átomo o radical dividido por su valencia).

Etapas de un proceso de disolución: Podemos considerar el proceso de

disolución en dos etapas. En la primera el soluto debe vencer las fuerzas de atracción entre sus moléculas para poder cambiar su estado de agregación y extraer

una de ellas y la segunda la

mezcla

de esta con las moléculas del disolvente.

Si consideramos que el soluto es un sólido cristalino, en esta primera etapa debemos considerar la fusión

del sólido y

por tanto hay que considerar las variaciones de la entalpía y la entropía

del proceso de fusión. Si el soluto es un líquido esta etapa no tiene lugar. Si el soluto es un gas debemos considerar un proceso de condensación con los consiguientes cambios de energía.

En la segunda etapa, proceso de mezcla, las moléculas de disolvente deben crear cavidades, separarse, donde se puedan situar las moléculas de soluto. Una vez se sitúan en estas cavidades se produce la solvatación

del soluto por

las moléculas del disolvente.

Así

pues la etapa de mezclado

tiene una primera contribución endotérmica

al

proceso (contribución desfavorable) y una segunda exotérmica

(contribución

favorable).

Para que el proceso sea espontáneo la variación de la energía libre o energía de Gibbs

debe ser negativa.

ΔGs

= ΔHs

- T ΔSs

La energía libre de disolución se relaciona con la solubilidad

ΔGs

= -

RT ln

X

PROCESO DE DISOLUCIÓN DE UN SÓLIDO IÓNICO

La entalpía de fusión

es constante e independiente del disolvente.Es siempre positiva (desfavorable),

sin embargo es un proceso posible porque hay un aumento de entropía

(aumento del desorden).

Soluciones ideales y realesSoluciones ideales y reales

Las soluciones ideales son aquellas que siguen las leyes de Raoult.Presentan bajas concentraciones y la naturaleza química del soluto y del disolvente son semejantes.

La solubilidad ideal X

de un soluto sólido a una temperatura T depende sólo del calor molar de fusión ΔHf

y de la temperatura de fusión del sólido Tf

.ln

X = -

(ΔHf

/ R).(1 / T-1 / Tf

)ΔHf

: calor molar de fusión J /molX : fracción molar R : calorías / ºK

mol

T : temperatura expresada en ºK

En las soluciones reales, X, la fracción molar que se disuelve dependerá

de la

naturaleza química del soluto y del disolvente, y de sus interacciones.La ecuación de Hildebrand

es una

aproximación semicuantitativa

para determinar la solubilidad de solutos no polares

Ecuación de Hildebrand

lnXr

= lnXi

+(Vs

Фd

/RT).(δd

-δs

)2

Xr

; Xi

= fracciones molares reales e ideales V = Volumen molar del soluto;Φ

= fracción de volumen del disolvente;

δ

= parámetro de solubilidad (raiz

cuadrada de la densidad de energía cohesiva).

La fracción de volumen

del disolvente se obtiene a partir de las fracciones molares del soluto y del disolvente.

Фd=

Vd

Xd

/(Vd

Xd

+Vs

Xs

)

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA SOLUBILIDAD

Temperatura:

En las disoluciones endotérmicas un

aumento

en la temperatura aumenta la solubilidad.

En las disoluciones exotérmicas un aumento

en la temperatura disminuye la solubilidad

Polaridad del sólido y del líquido

:Los líquidos polares disuelven con facilidad los sólidos polares.

El agua disuelve

estructuras polares (sólidos cristalinos), también disuelve hidratos de carbono que presenten un elevado número de funciones polares (sacarosa). Los líquidos apolares

disuelven sólidos

apolares.

Los líquidos apolares

son los que se denominan disolventes orgánicos (benceno, tetracloruro

de carbono, aceites, parafinas

etc.).

La constante dieléctrica

(ε) es una medida de la polaridad del medio y se relaciona con la capacidad del disolvente para separar iones del soluto. A los valores de la constante dieléctrica que proporcionan una solubilidad óptima, para un soluto determinado, se les denomina requerimiento dieléctrico

(RD).

Existe un paralelismo entre la constante dieléctrica y el parámetro de solubilidad.

Influencia del pH: La aplicación de la ecuación de Henderson-

Hasselbach, permite determinar la solubilidad de cada soluto en agua a un pH determinado, siempre que se conozca el pKa

y la solubilidad de las especies no ionizadas.Para ácidos débiles

pH-pKa

= log

[A-] / [AH]Para bases débiles

pH-pKa

= log

[BOH] / [B+]

Para los solutos anfóteros, el punto isoeléctrico

es aquel pH en que se

produce la mínima solubilidad.El pH de óptima solubilidad no siempre coincide con el pH de máxima estabilidad.

FÁRMACOS DÉBILMENTE ÁCIDOS

pH -

pKa

Fracción molar aproximada, de

fármacos, en forma ionizada

Solubilidad aproximada en H2

O

< -2 < 0,0099 INSOLUBLE

-1 0,09 INSOLUBLE

0 0,5 SOLUBLE A CONCENT. BAJAS

1 O,91 SOLUBLE A CONENT. MEDIAS

> 2 0,99 SOLUBLE

FÁRMACOS DÉBILMENTE BÁSICOS

pH -

pKa

Fracción molar aproximada, de

fármacos, en forma ionizada

Solubilidad aproximada en H2

O

< -2 > 0,99 SOLUBLE

-1 0,91 SOLUBLE A CONENT. MEDIA

0 0,5 SOLUBLE A CONCENT. BAJAS

1 0,99 INSOLUBLE

> 2 < 0,0099 INSOLUBLE

Polimorfismo: A temperatura y presión constantes, la forma polimórfica termodinámicamente más estable

es la que posee menor energía libre, la menos soluble y la que posee un punto de fusión más elevado.Las formas

metaestables, más solubles, en un

período de tiempo más o menos largo se transforman en la forma estable, esto produce la precipitación del soluto.

Hidratos y solvatos: De forma general se puede afirmar que los solvatos

sólidos son

menos solubles que el sólido sin solvatar, en el disolvente donde se forman los solvatos.Las formas hidratadas son más estables y

menos solubles que las formas anhidras.Por el contrario, los solvatos

son más solubles

en agua que las formas no solvatadas,

esto es debido a que la energía libre de disolución en agua del disolvente unido al sólido es exotérmica y contribuye a disminuir la energía libre de la disolución.

Grado de cristalinidad: El estado energético de la forma amorfa es, generalmente, mayor que el de la forma cristalina, por lo que esta es termodinámicamente más estable.En consecuencia podemos afirmar que, en general, las formas amorfas son más solubles que las cristalinas.Se presenta el problema práctico de su tendencia a recristalizar

de forma espontánea

durante el almacenamiento.

Interacciones entre soluto y disolvente: Estas interacciones se producen durante el proceso de mezcla

del soluto y el

disolvente y son responsables de los efectos exotérmicos o endotérmicos y por tanto de cambios de entropía

que

pueden resultar favorables o desfavorables al proceso de disolución, aumentando o disminuyendo la solubilidad.

Las interacciones soluto-soluto

o disolvente-disolvente

tienden a

disminuir la solubilidad, mientras que las interacciones soluto-disolvente la incrementan.Tipos de interacciones:

Fuerzas de van der WaalsEnlace de hidrógeno.

Efecto de los aditivos: La presencia de electrolitos

en la disolución modifica la

solubilidad del soluto, muy acusadamente si este no se ioniza. Esta modificación puede ser:

•

Incremento de la solubilidad (efecto salino positivo)

•

Disminución de la solubilidad (efecto salino negativo)

Otros aditivos son los azúcares, sorbitol, glucosa y sacarosa, que mejoran las características organolépticas de las soluciones, pero pueden producir un efecto negativo en la solubilidad

Estimación teórica de la solubilidad•

Estimación con solutos no polares en disolventes no polares: La aplicación de la ecuación de Hildebrand

produce resultados muy parecidos a los prácticos.

lnXr

= lnXi

+(Vs

Фd

/RT).(δd

-δs

)2

Xr

; Xi

= fracciones molares reales e ideales V = Volumen molar del soluto; Φ

= fracción de

volumen del disolvente; δ

= parámetro de

solubilidad (raiz

cuadrada de la densidad de

energía cohesiva).

•

Estimación de la solubilidad en agua a partir del coeficiente de reparto:Se utiliza frecuentemente el coeficiente de reparto entre octanol

(fase lipídica) y agua (fase

hidrófila). El soluto se distribuye entre las dos fases hasta que las concentraciones en las dos alcanzan el equilibrio

Kow

= Co

/ Cw

Existe una relación empírica entre la solubilidad molar

en agua, Sw

, y

el coeficiente de reparto octanol

/ agua, Kw

, el punto de fusión (en grados centígrados), Tf

, y la entropía de fusión, ΔSf

log

Sw

= -

[ΔSf

(Tf

-25)

/2,303 RT] –

log Kow

+0,8

•

Estimación de la solubilidad en mezclas de disolventes:Cuando se utilizan mezclas de disolventes se puede aplicar la siguiente fórmula ( Bustamante):

ln

X = Co

+ Σni=1

Ci

δn

siendo el parámetro de solubilidad de la mezcla:

δ

= ΣΦi

δi

•

Estimación de la solubilidad de electrolitos débiles:

Aplicando la ecuación de Henderson- Hasselbach

y expresando la concentración de

la forma ionizada en función de la solubilidad total, S, y de la solubilidad que corresponde a las no ionizadas, S0

:S = S0

+ [A-] ; [A-] = S-S0Tendremos la ecuación para ácidos débiles:

pH –

pKa

= log

(S-S0

/S0

)y para bases débiles:

pH –

pKa

= log

(S0

/ S-S0

)

•

Estimación de la solubilidad de electrolitos fuertes:

La solubilidad de electrolitos fuertes poco solubles en agua se puede calcular usando el producto de solubilidad. El equilibrio entre el exceso de sólido no disuelto y los iones en disolución está

regido por una constante

K = [A-] [B+] / [AB]sólido

la concentración del sólido se puede considerar constante y por tanto

K = [A-] [B+]

Solubilización de fármacos

Se puede considerar que un principio activo que se disuelva en agua menos de 1 mg/ml

en la zona de pH fisiológico

puede presentar problemas de biodisponibilidad.Existen diversos métodos para

aumentar la solubilidad de fármacos en agua.

CODISOLVENTES: La solubilidad de un electrolito débil o de un soluto poco polar en agua puede aumentar si se modifica la polaridad del disolvente.La polaridad del agua puede disminuir si se mezcla con otros disolventes miscibles en ella y con polaridad inferior. Estos disolventes que se utilizan para aumentar la solubilidad en agua se denominan codisolventes. A menudo se observa que la solubilidad en la mezcla es superior que la que se aprecia en cada uno de los disolventes por separado.

La solubilidad de un fármaco es máxima a una constante dieléctrica

(o parámetro

de solubilidad) determinada, por este motivo las mezclas de disolventes son efectivas, ya que la constante dieléctrica es un valor aditivo.

Σmezcla

= Σ Єi

. Xi

SOLUBILIZACIÓN POR MEZCLA DE DISOLVENTES

SOLUBILIDAD MÀXIMA

Producto Constante dieléctrica Mezcla

de disolventes

Fenobarbital 48-5350 H2

O (80) + 50 Etanol (26)40 H2

O+50Propilenglicol(32)+10 Etanol25 H2

O + 50 Glicerina (43) + 25 Etanol

Digitoxina (1%) 40 46 Etanol + 40 Glicerina + 14 H2

O

Lanatósido 75 10 Etanol + 90 H2

O

Escilarina 72 6 Etanol + 15 Glicerina + c.s. de H2

O para 100 partes

FORMACIÓN DE COMPLEJOS:Se puede aumentar la solubilidad añadiendo al sistema una sustancia que forme un complejo soluble con el soluto. Los complejos pueden ser moleculares, las fuerzas de atracción entre sustrato y ligando son débiles (tipo Van der

Waals) y permiten la

liberación del fármaco con facilidad.Las

ciclodextrinas

forman complejos de

inclusión.

Las ciclodextrinas

son unidades de glucopiranosa unidas que forman estructuras cíclicas que simulan

cilindros vacíos. La superficie interior del cilindro es lipófila

lo que permitirá

a solutos poco solubles en

agua acomodarse en su interior. La parte externa es hidrófila y por ello muy soluble en agua.

SOLUBILIZACIÓN MICELAR:Los tensioactivos

son agentes

solubilizantes.Son moléculas anfifílicas

que a bajas

concentraciones existen como moléculas individuales. A partir de la llamada

concentración micelar

crítica (CMC),

se producen asociaciones orientadas de sus moléculas.

Estas asociaciones son las

MICELAS, que presentan sus partes lipófilas

orientadas

hacia el interior y las partes hidrófilas hacia el exterior , en contacto con el agua. Con esta disposición en el interior se pueden disponer solutos lipófilos

y de esta forma se produce

una pseudosolubilización

micelar. Como más lipófilos

sean los solutos se disponen más en el

interior de la micela.

Formación

de micelas

por encima de la concentración

micelar

crítica

Tensioactivo: molécula anfifílica

Situación del soluto dentro de las micelas

OTROS MÉTODOS:Modificaciones moleculares•

Introducción de grupos polares

•

Formación de sales hidrosolubles. Transformación de un ácido débil en

sal sódica. Formación de sulfatos, fosfatos o clorhidratos de bases débiles.