T5 Epilepsia[1]

7/25/2019 T5 Epilepsia[1]

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Fisiopatología de la Epilepsia

Walter De la Cruz, MDMédico Neurólogo, Departamento de Epilepsia, Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas

Profesor de Farmacología, Universidad Peruana Cayetano Heredia

Lima, Enero del 2016.



Lo que cubriré en la exposición:

Evidencias actuales sobre:

1. Etiología de la epilepsia: con énfasis en los riesgos relativos.

2. Epileptogénesis: una breve descripción del proceso.

3. Mecanismos de epilepsia: una descripción de los mecanismos con ejemplos.

4. Prevención de epileptogénesis: basado en el modelo de estado epiléptico.5. Mecanismos de epilepsia refractaria: Una breve descripción de los mecanismos.



Lo que no cubriré en la exposición:

Evaluación clínica de la epilepsia

Pruebas de diagnóstico

Tratamiento farmacológico y no farmacológico de la epilepsia



30%Drug-Resistant

Epilepsy



Epilepsia

“Epilepsia es un desorden del cerebro caracterizado por una

predisposición permanente a la aparición de crisis epilépticas y por

las consecuencias neurobiológicas, cognitivas, psicológicas y

sociales de esta condición. La definición de epilepsia requiere de la

ocurrencia de al menos una crisis epiléptica”

Fisher RS, et al. Epilepsia 2005;46:470-2.



La epilepsia es una enfermedad cerebral que se define por cualquiera de las

siguientes circunstancias:

1. Al menos dos crisis epilépticas no provocadas (o reflejas) con >24 h de

separación

2. Una crisis no provocada (o refleja) y una probabilidad de presentar nuevas crisis

durante los 10 años siguientes similar al riesgo general de recurrencia (al menos

el 60 %) tras la aparición de dos crisis no provocadas

3. Diagnóstico de un síndrome epiléptico

Fisher RS, et al. Epilepsia 2014;55:475-82

EpilepsiaDefinición operacional



Crisis epiléptica (CE)

Una crisis epiléptica es la ocurrencia transitoria de signos y/o

síntomas debido a una actividad neuronal anormal excesiva y

simultánea en el cerebro.

Fisher RS, et al. Epilepsia 2005;46:470-2.



Clasificación de las crisis epilépticas

ILAE Commission. Epilepsia 1981;22:489-501.

Crisis epilépticas

Parciales (Focales) Generalizadas

Simples

Complejas

Secundariamente

generalizadas

Tónico - clónicas

Ausencias

Clónicas

Tónicas

Atónicas

Mioclónicas

Crisis no clasificada



Clasificación de las epilepsias y síndromes epilépticos

Generalizada Parcial (Focal)

Idiopática

(Causa genética)

• Epilepsia ausencia infantil

• Epilepsia ausencia juvenil

•Epilepsia mioclónica juvenil

• Epilepsia con CTCG del despertar

• Otros

• Epilepsia benigna de la infancia con

puntas centro-temporales

•Epilepsia de la infancia con puntas

occipitales

• Epilepsia primaria de la lectura

Sintomático

(Causa conocida)

Criptogénico

(Causa desconocida)

• Síndrome de West

• Síndrome de Lennox-Gastaut

• Otros

• Epilepsia del lóbulo temporal

• Epilepsia del lóbulo frontal

• Otros

ILAE Commision. Epilepsia 1989; 30:389-99.



Fisiopatología de la Epilepsia

Variedad de etiologías

Múltiples mecanismos celulares y moleculares

Genéticos (idiopáticos)

Por lesiones estructurales genéticamente programadas

Por lesiones estructurales adquiridas (sintomáticos)

Probablemente sintomáticos (criptogénicos)

Scharfman HE. Curr Neurol Neurosci Rep 2007;7:348-54.

Múltiples epilepsias

Mecanismos comunes

La hiperexcitabilidad regional

Aumento de la excitación

Disminución de la inhibición



Etiología de la epilepsia

Epilepsia

Monogénico

(canalopatías)

Poligénico

(Herencia compleja)

I d i o p á t i c o

S

i n t o m á t i c o

Gen 1

Gen 2

Gen 3

Gen N-1

Gen N

Trauma cerebral

Crisis epilépticas

previas

Infecciones del SNC

Tumores

Trastornos del

desarrollo

Ictus

Injuria perinatal

M u t a c i o n e s y v a r i a n t e s e p i l e p t o g é n i c a s

F a c t o r e

s e p i l e p t o g é n i c o s a d q u i r i d o s

Adaptado de: Margineanu DG. Epilepsy Research 2012;98:104-15.



Proporción de casos incidentes de epilepsia según etiología en Rochester,

Minnesota, EE.UU., 1935-1984

Hauser W, et al. Epilepsia 1993; 34:453-68.



Etiología de la epilepsia según grupos de edad



Riesgo relativo para desarrollar epilepsia según la etiología

Herman S. Neurology 2002; 59:S21-6.



A population-based study of seizures after traumatic brain injuries

Cumulative probability of unprovoked seizures in 4541 patients with traumatic brain injuries,

according to the severity of the injury and the incidence of seizures in the general population.

Annegersn J, et al. N Engl J Med 1998;338:20-4.

Severe: LOC >24h, SDH or brain contusionModerate: LOC 30 min to 24h or scull fracture

Mild: LOC < 30 min



Incidencia de crisis epilépticas y epilepsia post-ictus

Autor (año) Tipo de

estudio

Tipo de

ictus

Pacientes Crisis

temprana

Crisis tardía

( 1 año)

Epilepsia

Gupta et al (1988) R IS 90 ≤ 2 sem; 33% 67% 39%

Kilpatrick et al (1990) P A 1000 ≤ 2 sem; 4,4% - . - - . -

So et al (1996) P IS 535 ≤ 1 sem; 6% 3% 3,3%

Burn et al (1997) P A 675 ≤ 24 h; 2% 5,7% - . -

Bladin et al (2000) P A 1897 ≤ 2 sem; 4,8% 3,8% 2,5%

Labovitz et al (2001) P A 904 ≤ 1 sem; 4,1% - . - - . -

Lamy et al (2003)** P IS 581 ≤ 1 sem; 2,4% 3,4% 2,3%

Lossius et al (2005) P IS 484 ≤ 1 sem; 2,6% 2,5% 3,1%

Tipo de estudio: P: prospectivo, R: retrospectivo. Tipo de ictus: IS: Isquémico, H: hemorrágico, A: ambos.

Camilo and Goldstein. Stroke 2004;35:1769-1775. / Menon and Shorvon. Epilepsy Research 2009;87:1-11.



Burn J, et al. BMJ 1997;315:1582-1587

Kaplan-Meier estimate of post stroke seizures subdivided by type of stroke

Epileptic seizures after a first stroke: the Oxfordshire community

stroke project



Kaplan-Meier estimates of post stroke seizures after cerebral infarction,

subdivided by clinical subtype.

Burn J, et al. BMJ 1997;315:1582-1587

Epileptic seizures after a first stroke: the Oxfordshire community

stroke project



Association between tumour type and seizure frequency

Epilepsy in patients with brain tumours

van Breemen M, et al. Lancet Neurol 2007;6:421-30.



Epileptogénesis

Epileptogénesis es el proceso por el cual un cerebro previamente normal esalterado funcionalmente para generar actividad eléctrica anormal y producir crisis

epilépticas espontaneas en forma recurrente

– En respuesta a la lesión cerebral

– Después de un periodo de ventana (latencia) específico

Probablemente comienza mucho antes de la aparición de la primera crisis

epiléptica no provocada

– ¿Qué cambios conducen hasta la primera crisis?

También puede incluir procesos que mantienen la hiperexcitabilidad, producen

epilepsia refractaria o contribuyen a las comorbilidades

Pitkänen A, Lukasiuk K. Lancet Neurol 2011;10:173-86.



Epileptogénesis

Proceso epileptogénico

EdadFactores genéticos

Crisis epilépticas

espontáneas

tardías

Epilepsia

Predisposición a crisis

epilépticas recurrentes

Injuria o evento

precipitante

Crisis epiléptica

sintomática aguda

Periodo latente

?



Pitkänen A. Epilepsia 2007;48(Suppl. 2):13-20.

Factores contribuyentes del proceso epileptogénico después de una lesión cerebral



Alteraciones celulares que ocurren durante el proceso epileptogénico

Pitkänen A, Lukasiuk K. Epilepsy & Behavior 2009; 14:16-25.



+

+

+

+ +

+

- - -

+ + + + +

↓Ca++↓↓Ca++

↑K+ ↑↑K+

Neurona normal Glía Neurona hiperexcitable

Epileptogénesis

Armijo JA, et al. Rev Neurol 2006;43(Supl 1):S17-41.

Cambios sinápticos y del medio interno que ocurren en el proceso epileptogénico



Línea temporal de la epileptogénesis

Scharfman HE. Curr Neurol Neurosci Rep 2007;7:348-54.



Neurocisticercosis: Un modelo humano natural de epileptogénesis



Mecanismos de la Epilepsia

El concepto de "mecanismo de la epilepsia" se refiere a cualquier característica

biológica del cerebro que conduce o apoya a la presencia de crisis epilépticas no

provocadas recurrentes.

Las características biológicas incluyen: alteraciones anatómicas, moleculares o

circuitarías tales como la muerte celular o la desregulación de un canal iónico o de

un receptor de neurotransmisor.

Los mecanismos de epilepsia son los efectores de las crisis, pero son distintos al

proceso epileptogénico anterior.



Mecanismos para la generación de una crisis epilépticas



Cambio paroxístico de despolarización para la generación de una crisis epiléptica

Badawy RA, et al. J Clin Neurosci 2009;16:355-65.



Mecanismos de epilepsias generalizadas

- Epilepsia de ausencia infantil -



Mecanismos de la epilepsia de ausencia infantil

Chang BS, Lowenstein DH. N Engl J Med 2003;349:1257-66.



Mecanismos de epilepsias generalizadas

- Epilepsia familiar neonatal benigna (BFNC) -



Mecanismos de las epilepsia generalizadas asociadas con mutaciones de canales

iónicos




Mecanismos de las epilepsias parciales

- Epilepsia del lóbulo temporal mesial -



Mecanismo de la epilepsia focal por esclerosis del hipocampo




Ben-Ari Y, Dudek FE. Epilepsy Currents 2010; 10: 118-25.

Mecanismos de la epilepsia focal por esclerosis del hipocampo

Perdida de interneuronas GABAergicas específicas

Normal

Epilepsia

Normal

Epilepsia

Brote axonal y realce de la excitación local



- Epilepsia por displasia cortical focal (DCF) -

Mecanismos de las epilepsias parciales



Mecanismo de la epilepsia por DCF

Sisodiya S, et al. Lancet Neurol 2009;8:830-43.



Prevención de la epileptogénesis

En la actualidad, la forma más eficaces de prevenir la epileptogénesis es el

asesoramiento genético o la prevención de lesiones epileptógenas primarias (por

ejemplo: usar un casco al montar en bicicleta).

En el 2016, la prevención de la epilepsia después de una lesión adquirida sigue

siendo una necesidad médica no cubierta en todo el mundo.

Se están desarrollando modelos de epileptogénesis en condiciones genéticas o

adquiridas en ratones y ratas que seguro darán resultados.



Puntos de intervención para anti-epileptogénesis

Pitkänen A, Lukasiuk K. Lancet Neurol 2011;10:173-86.



Esquema de un protocolo para probar fármacos anti-epileptogénicos

Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet]. 4th edition. Bethesda (MD); 2012.

Efectos profilácticos de diversas drogas en las consecuencias a largo plazo del estado




epiléptico (SE) en ratas




Epilepsia fármaco-resistente

La epilepsia fármaco-resistente se define como el fracaso para

lograr la libertad de crisis epilépticas después del tratamiento

con dos fármacos antiepilépticos tolerados, adecuadamente

elegidos y pautados bien en monoterapia o en combinación.

Kwan P, et al. Epilepsia. 2010;51(6):1069-77.



Predictores de epilepsia fármaco-resistente

“Patrones” de epilepsia

Remitente

Convulsiones familiares

benignas

Algunos ausencias

No remitente “fármaco-sensible” JME

Fármaco-resistente, pero tratable

Epilepsia focal

Mala respuesta LGS

Características clínicas al inicio:

Edad temprana

¿Inicio con estado epiléptico?

Examen neurológico anormal

Crisis parciales al diagnóstico

Crisis mixtas ~ retraso del desarrollo

Múltiples crisis antes del tratamiento

Crisis agrupadas

Lesionales:

Peor pronóstico: MTS; displasia Mejor pronóstico: Ictus, MAV,

tumor de bajo grado



Mecanismos biológicos hipotéticos de resistencia a los FAEs

Kwan P et al. N Engl J Med 2011;365:919-26.

1. Sobreexpresión de transportadores

de eflujo

2. Expresión o función alterada de

canales iónicos dependientes de

voltaje

3. Mecanismos que no son atacados

por fármacos antiepilépticos actuales



Conclusiones

El objetivo de la comprensión de cómo se desarrolla la epilepsia es prevenirlo.

La epileptogénesis es un proceso gradual que desafortunadamente ninguno de los

agentes antiepilépticos disponibles parece prevenir

Es probable que las epilepsias generalizadas y parciales surgen de diferentes

mecanismos.

Mientras que la prevención sigue siendo difícil de alcanzar, nuestros objetivos

clínicos deben seguir siendo el tratamiento y la cura de la epilepsia.

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