Tamaño de Partículas por Difracción Laser
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Tamaño de Partículas por Difracción Laser
Nadia Rodriguez Pharmaceutical Business Manager
Henrique KajiyamaExpertise Manager - LATAM
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¿Porqué medimos tamaño de partícula?
• Para predecir el comportamiento de un producto
• Tasa de disolución• Uniformidad de dosis• Valoración sensorial del gusto• Estabilidad• Viscosidad (de una suspensión)• Color• Fluidez (de un polvo)
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¿Qué queremos decir con partícula?
• Una partícula puede ser descrita como una sub porción de una sustancia, por ejemplo• Partículas sólidas• Gotas líquidas• O burbujas de gas
• Difracción láser mide partículas en el rango desde nanómetros hasta milímetros
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Distribución de tamaño de partícula: Base número, volumen e intensidade de luz
4
Gráfica de partículas de 5 e 50nm
10%:90%• Las mediciones por difracciónlaser producen distribuciones de tamaño de partícula con base enel volumen
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Dependencia del patrón de difracción en el tamaño de partícula
Dr Kevin Powers, PERC, University of Florida
5 micrones 800 nanometros
Luz incidenteDifracción de ángulopequeño
Luz incidente Difracción de Ángulo grande
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Celda de medición Detectoresfocales
Detectores
laterales
Detectores back scatter
Laser rojo633nm
Óptica de precisión
¿Cómo funciona el instrumento?
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¿Cómo funciona el instrumento?
Fuente de luz azul 470nm
Detectoreslaterales
Celda de mediciónDetectores de back scatter
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Modelos de dispersión: Fraunhofer Diffraction andMie Scattering theory
Refracted light
Particle Size / µm
0.1 1 10 100 1000
Vol.u
me
(%)
0
2
4
6
8
10
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14
FraunhoferMie
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Datos de medición de difracción
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Datos de medición de difracción
• Datos de difracción de luz presentados como energía de luz vs número de detector• Datos de difracción de luz de laser rojo y Fuente azul son presentados
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¿Cómo obtenemos la distribución de tamaño?De-convolución del patron de luz medido vs teorico – esferas equivalentes
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Dv (50)
Dv (90)Dv (10)
Reportando e interpretando los resultados
Diámetro base área superficial
Diámetro base volumen
Diámetro estadísticos
Span = D(90) – D(10) D (50)
Utilizando el diámetro de Sauter D[3,2] en laequación de Hatch-Choate se calcula el área de superfície especifica SSA
SSA = 6/D[3, 2]
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D[3,2] D[4,3]
Reportando e interpretando los resultados
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Size / m
0.1 1 10 100 1000
Und
ersi
ze v
olum
e (%
)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100Fine gradeBlend 1Blend 2Blend 3Blend 4Blend 5Blend 6Coarse grade
Caso de estudio: Seleccionar el grado de un excipiente
% Fine Grade0 20 40 60 80 100
%vo
lum
e <
30um
0
20
40
60
80
100
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Procesamiento de una formulación farmaceútica
04 August 202015
Identificando problemas de proceso
––– initial AP (Active Pharmaceutical Ingredient);– – – API with lactose,
+ + + API with lactose & MCC; –– + –– API with MCC.
John Gamble et. al. International Journal of Pharmaceutics 470 (2014) 77–87
Chipping
Fractura
Proceso
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Caso de estudio: Monitoreo de la evolución del tamaño de partícula durante la granulación húmeda
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Caso de estudio: Optimización del recubrimiento por spray
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Caso de studio: Entender la biodisponibilidad de un API
0.1 1 10 100 1000Particle Size / Microns
0
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6
8
10
Volu
me
(%)
Long ActingFast Acting
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Medidas de Spray NasalPharmaceutical
Nasal Sprays
Inhalers and Nebulisers
Wet dispersions
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File Viewer
Record Views
Size History Display
Medidas de Spray Nasal
0 20 40 60Actuation Number
0
200
400
600
Dv5
0 / M
icro
ns
60mm30mm
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Paso 2: Identificar los Atributos Críticos del Método
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Identificar los Atributos Críticos del Método
Dr. Henk Merkus, “Quality Assurance in Particle Size Measurement”
Muestreo y Dispersión
Perfil Analítico Objetivo
Identificación de los Atributos Críticosdel Método
Análisis de Riesgos
Diseño de la Región Operable del Metodo
Estrategia de Control
Manejo del Ciclo de Vida
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Atributos Críticos del MétodoMuestreo
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Atributos Críticos del Método
Particle size / m
0 500 1000 1500 2000 2500 3000
Min
imum
mas
s / g
0
20
40
60
80
100
density = 1.5g/cm3
Muestreo: Masa requerida para mediciones reproducibles
Cantidad de muestra para un 95% de confianza en el Dv90
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Atributos Críticos del Método
Particle size / m
0 500 1000 1500 2000 2500 3000
Min
imum
mas
s / g
0
20
40
60
80
100
density = 1.5g/cm3
Muestreo: Masa requerida para mediciones reproducibles
Cantidad de muestra para un 95% de confianza en el Dv90
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Atributos Críticos del Método
Particle size / m
0 500 1000 1500 2000 2500 3000
Min
imum
mas
s / g
0
20
40
60
80
100
density = 1.5g/cm3
Method Estimated max error RSD
Cone & Quartering 22.7% 6.81%
Scoop Sampling 17.1% 5.14%
Table Sampling 7.0% 2.09%
Shute Riffler 3.4% 1.01%
Spinning Riffler 0.42% 0.146%
Random Variation 0.25% 0.075%
From: T. Allen. Particle Size Measurement. Chapman and Hall. 4th Edition, 1993, Page 39. Figures based on 60:40 coarse (420-500µm) : fine (120-250µm) sample mixture
Muestreo: Masa requerida para mediciones reproducibles
Cantidad de muestra para un 95% de confianza en el Dv90
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Atributos Críticos del Método
Aglomerada Dispersa
Dispersión
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Atributos Críticos del MétodoDispersión
Aerosol Science, Ed. C N Davies, Academic Press, London and New York, 1966.
0.01 0.1 1 10 100 1000 10000Particle Size / Microns
10-5
10-4
10-3
10-2
10-1
100
101
102
103
104
105
106
107
Forc
e of
Adh
esio
n / G
ravi
tatio
nal F
orce
Adhesion
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Atributos Críticos del Método
• Paso 1: Escoger un dispersante adecuado• Debe humedecer las partículas que se van a medir• Puede requerir el uso de surfactantes
• Paso 2: Agregar energía para mejorar la dispersion• Aplicar ultrasonido• Usar aditivos para prevenir re-aglomeración
• Paso 3: Confirmar los resultados con un método orthogonal• Análisis de imágenes proporciona una buena referencia para
Difracción Láser
Dispersión de muestras en líquidos
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Atributos críticos del MétodoDispersión de muestras en líquidos: Selección del Dispersante
Agua desionizada
Agua desionizada +
surfactante
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Atributos Críticos del MétodoDispersión de muestras en líquidos: Dispersión usando ultrasonido
Después del ultrasonido
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Atributos Críticos del MétodoDispersión de muestras en líquidos: Dispersión usando ultrasonido
Después del ultrasonido
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Atributos Críticos del MétodoDispersión de muestras en líquidos: Dispersión usando ultrasonido
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Atributos Críticos del MétodoDispersión de Polvos secos
Venturi Estándar Venturi de Alta Energía
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Atributos Críticos del Método
• Paso 1: Controlar la velocidad de alimentación del polvo (concentración)
• Paso 2: Determinar como la energía suministrada cambia el tamaño de partícula
• Paso 3: Comparar los resultados con una Técnica ortogonal para asegurar que no se ha roto la partícula• El resultado de una dispersion líquida o de análsis de imágenes proporciona una buena referencia
para métodos de difracción por vía seca.
Dispersión de Polvos Secos
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Paso 3: Análisis de Riesgos y definición del DROM
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Análisis de riesgos y definición de DROM
• Recomendaciones generales respecto a la reproducibilidad del método• ISO13320:2009
• Realizar al menos 5 mediciones• Dv50: RSD < 3%• Dv10 y Dv90: RSD < 5%• Por debajo de 10 micras, doblar estos valores.
• USP <429> y EP 2.9.13• Realizar al menos 6 mediciones• Dv50: RSD <10%• Dv10 and Dv90: RSD<15%• Por debajo de 10 micras, doblar estos valores.
• Los límites reales deben ser definidos basados en los requerimientos de control de los atributos de calidadcríticos del producto
¿Cuándo es realista el desempeño de un método?
Perfil Analítico Objetivo
Identificación de los Atributos Críticosdel Método
Análisis de Riesgos
Diseño de la Región Operable del Metodo
Estrategia de Control
Manejo del Ciclo de Vida
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Análisis de riesgos y definición de DROM
Método de muestreo
Método de pesado Alineación del láser
Propiedades ópticas
Potencia de sonicación / tiempo
Tiempo de equilibriodespués de la sonicación
Tiempo de medición
Humedad
Temperatura
Transferencia de la muestraal instrumento
Fuente de la muestra / loteMateriales de verificación
Modelo del Instrumento
Rango de análisis
Limpieza
Cantidad de MuestraFuente del Dispersante
Método de tamaño de partícula
Obscuración del láser
Preparación de la muestra
Bomba / Velocidadde mezclado
Método de pre-dispersión
Grado del Dispersante Método ortogonal
Parámetros de anáisis
Defininir experimentalmenteControlarFactor de ruido
Análisis de riesgos para métodos con dispersion húmeda
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4
5
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7
8
9
20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
Dv9
0 (µ
m)
Sonication time (sec)
Análisis de riesgos y definición de DROMDispersión líquida: potencia de sonicación y tiempo
UAL
LAL
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60
80
100
120
140
160
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500
Dv9
0 (µ
m)
Stirrer Speed (rpm)
Análisis de riesgos y definición de DROMDispersión líquida: Velocidad de mezclado
UAL
LAL
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Análisis de riesgos y definición de DROMDispersión líquida: concentración de la muestra
Partículas Finas Partículas gruesas
0
0.05
0.1
0.15
0.2
0.25
0.3
0.35
0 10 20 30
Dv1
0 (µ
m)
Obscuración (%)
19
20
21
22
23
24
25
0 10 20 30
Dv1
0 / µ
mObscuración (%)
UAL
LAL
UAL
LAL
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Análisis de riesgos y definición de DROMDispersión líquida: tiempo de la medición
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 5 10 15 20 25
% R
SD (D
v50)
Measurement duration (sec)
UAL
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Análisis de riesgos y definición de DROM
Definir experimentalmenteControlarFactor de ruido
Análisis de riesgos para métodos de dispersion vía seca
Método de muestreo
Método de pesado
Alineación del láser
Propiedades ópticas
Presión de dispersiónVelocidad de alimentación
Tiempo de medición
Extracción
Humedad
Temperatura
Transferencia de la muestra al
instrumento
Fuente de la muestra / lote
Materiales de verificación
Modelo del instrumento
Rango de análisis
Limpieza
Fuente de aire
Cantidad de muestra
Calidad del aire
Método de tamaño de partícula
Obscuración del láser
Método ortogonal
Parámetros del análisis
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Análisis de riesgos y definición de DROM
Pressure / bar
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
Size
/ µm
0
100
200
300
400
500
600Dv10Dv50Dv90
Dispersión vía seca: Titulación de presión con el dispersor de alta energía
Métodoorthogonal
Dv90
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Análisis de riesgos y definición de DROM
Pressure / bar
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
Size
/ µm
0
100
200
300
400
500
600Dv10Dv50Dv90
Orthogonal method Dv90
Dispersión vía seca: Titulación de presión con el dispersor de alta energía
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Análisis de riesgos y definición de DROMDispersión vía seca: Titulación de presión con dispersor estándar
Pressure / bar
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
Size
/ µm
0
100
200
300
400
500
600Dv10Dv50Dv90
Métodoorthogonal
Dv90
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Análisis de riesgos y definición de DROM
Pressure / bar
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
Size
/ µm
0
100
200
300
400
500
600Dv10Dv50Dv90
Métodoorthogonal
Dv90
Dispersión vía seca: Titulación de presión con dispersor estándar
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Análisis de riesgos y definición de DROM
Obscuration (%)
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Size
/ µm
0
10
20
30
40
50
60Dv10Dv50Dv90
Aumento de la velocidad de alimentación
Dispersión vía seca: velocidad de alimentación
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