TAMIZAJE PPT

TAMIZAJE TAMIZAJE PARA PARA PARTO PRETERMINOPARTO PRETERMINO

Andrés Sarmiento R. M.D

Unidad de Medicina Materno-Fetal

Escenario actual….

En paises desarrollados, las complicaciones de la prematurez son:

70 % de mortalidad neonatal.50 % de discapacidad neurologica a largo plazo.

Los avances en el cuidado neonatal han reducido la morbimortalidad.

La rata de RN con bajo peso ha mantenido una tendencia al aumento a pesar de multiples estrategias terapeuticas que la MMF ha ofrecido.

9.5 % / 1988 - 12 % / 2000

Goldenberg R.,, N Eng J Med 339:313-320,1998Goldenberg R.,Seminars in Perinatology, Vol 27, No3 (June), 2003: pp185-193

PREVENCION DE PARTO PRETERMINO

1. PREVENCION PRIMARIA.

Reduccion o eliminacion de riesgo en la poblacion general.

• Educacion y sensibilizacion a la comunidad.• Prevencion de ETS.• Prevencion de tabaquismo.• Control efectivo de la natalidad reduciendo embarazos no planeados.• Reduccion de stress y carga laboral.• Mejorar condiciones nutricionales.• Reduccion de gestaciones multiples.

• PREVENCION SECUNDARIA:

Selecciona individuos en alto riesgo para vigilancia cercana y o medidas terapeuticas profilacticas.

Requiere TAMIZAJE y medidas terapeuticas para reducir para prevenir o disminuir el riesgo.

• Factores de riesgo / educacion.• Tamizaje para actividad uterina• Tamizaje bioquimico• Tamizaje US• Tocolisis profilactica• Cambios en el estilo de vida

3. PREVENCION TERCIARIA

Tratamiento de un individuo una vez la enfermedad se ha presentado.

• Referencia del paciente a III nivel.• Tocolisis• Maduracion pulmonar• Antibioticos• Atencion obstetrica• Atencion neonatal

Factores etiológicos identificados en parto pretérmino

• Alteraciones placentarias• Infección• Procesos inmunológicos• Alteraciones mecánicas• Anomalías congénitas fetales• Trauma o alteraciones sistémicas maternas• Anomalías Mullerianas• Incompetencia cervical.• Idiopática....

• PREVENCION SECUNDARIA:

FACTORES DE RIESGO / EDUCACION. TAMIZAJE PARA ACTIVIDAD UTERINA

TAMIZAJE BIOQUIMICO TAMIZAJE US

Tocolisis profilactica Cambios en el estilo de vida

OPCIONES DE TAMIZAJE PARA PPT

Factor Source Test Odds ratio:Cases Significance

of fluid cutoff vs control subjects (p .05)

Corticotrophin releasing factor Serum 90th 2.7 No-Fetoprotein Serum 90th 8.3 Yes

Alkaline Phosphatase Serum 90th 6.8 Yes

Macroglobulin Serum 90th 3.1 No

Ferritin Serum 90th 8.0 No

Interstitial cell adhesion molecule-1 Serum 90th 4.5 Yes

IL-6 Serum 90th 1.3 No

C-reactive protein Serum 90th 1.7 No

Lactoferrin Serum 90th 1.3 No

Defensins Serum 90th 5.4 Yes

Relaxin Serum 90th 1.0 No


G-CSF Serum 90th 0.8 No

Activin Serum Positive 0.8 No

Biologic Fluid tests for spontaneus preterm birth <32 weeks of gestation that were obtained or available at 24 weeks

From Goldenberg RL, Iams JD, Mercer BM. Am J Obstet Gynecol 2001


of fluid cutoff vs control subjects (p < .05)

IL-6 Cervix 90th 3.9 Yes

Lactoferrin Cervix 90th Infinite No

Defensins Cervix 90th 0.5 No

Sialidase Cervix 90th 1.4 No

Fetal Fibronectin Cervix ≥50ng/mL Infinite Yes

Vagina ≥50ng/mL 27.6 Yes

Gram stain score Vagina ≥9 1.5 No

Ph Vagina ≥4.5 2.5 Yes

Chlamydia Vagina Positive 2.6 No

Other Predictors Previous Spontaneus History Positive 4.5 Yes

Contractions History Positive 0.7 No

Bleeding History Positive 1.8 No

Body mass index Measured <19.8 kg/m2 2.4 No

Short cervix Ultrasound <25mm 5.8 Yes

scan

Biologic Fluid tests for spontaneus preterm birth <32 weeks of

gestation that were obtained or available at 24 weeks



of fluid cutoff vs control subjects (p .05)

Corticotrophin releasing factor Serum 90th 1.5 No-Fetoprotein Serum 90th 3.5 Yes

Alkaline Phosphatase Serum 90th 5.1 Yes

Macroglobulin Serum 90th 0.7 No

Ferritin Serum 90th 1.4 No

Interstitial cell adhesion molecule-1 Serum 90th 2.0 No


C-reactive protein Serum 90th 1.3 No

Lactoferrin Serum 90th 0.8 No

Defensins Serum 90th 1.9 No

Relaxin Serum 90th 1.8 No


G-CSF Serum 90th 1.0 No

Activin Serum Positive 1.3 No

Biologic Fluid tests for spontaneus preterm birth <35 weeks of gestation that were obtained or available at 24 weeks



of fluid cutoff vs control subjects (p < .05)

IL-6 Cervix 90th 2.4 No

Lactoferrin Cervix 90th Infinite Yes

Defensins Cervix 90th 1.8 No

Sialidase Cervix 90th 1.0 No

Fetal Fibronectin Cervix ≥50ng/mL 9.1 Yes

Vagina ≥50ng/mL 9.1 Yes

Gram stain score Vagina ≥9 1.7 No

Ph Vagina ≥4.5 2.3 Yes

Chlamydia Vagina Positive 2.7 Yes

Other Predictors Previous Spontaneus History Positive 4.3 Yes

Contractions History Positive 1.0 No

Bleeding History Positive 2.1 Yes

Body mass index Measured <19.8 kg/m2 2.1 Yes

Short cervix Ultrasound <25mm 5.5 Yes

scan

Biologic Fluid tests for spontaneus preterm birth <35 weeks of

gestation that were obtained or available at 24 weeks


PREVENCION SECUNDARIA PARA PPT: Tamizaje

1. FACTORES DE RIESGO CLINICO:

Antecedente de PPT: riesgo 2.5 veces. Es inversamente proporcional a la EG al parto del embarazo previo.

Embarazo multiple: riesgo 5-6 veces.

Bajo peso antes del embarazo: IMC < 19.8 kg/m2 en mujeres blancas.

Sangrado genital: riesgo 1.6 – 15 veces.

Goldenberg R.,Seminars in Perinatology, Vol 27, No3 (June), 2003: pp185-193

• FACTORES SIN ASOCIACION CON PPT: • Edad materna < a 18 a.• Bajo nivel de educacion• Antecedente de aborto• Tabaquismo• Farmacodependencia / Alcoholismo• Infeccion urinaria NC• Presion pelvica• Diarrea

Goldenberg R.,Seminars in Perinatology, Vol 27, No3 (June), 2003: pp185-193

2. CONTRACCIONES UTERINAS:

La actividad uterina aumenta a medida que aumenta la edad gestacional y es mas frecuente en mujeres destinadas a

presentar PPT (> 4.7 % x semana).

Nagoette M., Am J Obstet Gynecol 158; 1254,1988

Estudio longitudinal de 254 ptes de AR para PPT. Frecuencia de contracciones uterinas fue mayor en pacientes destinadas a

PPT que en controles. Aun asi la diferencia no poseia utilidad clinica.

Iams J., Am J Obstet Gynecol 182; S32, 2000

3. MONITORIA FETAL EN CASA:

• MATERIAL y METODOS: 2422 ptes de AR para PPT: Contacto semanal con enfermera Contacto diario con enfermera Contacto diario con enfermera + MFE

• RESULTADOS: No existieron diferencias entre los tres grupos en: Parto < a 35 semanas Resultado neonatal Dilatacion cervical al diagnostico de AUPT.

NO SE DEMOSTRO UTILIDAD CLINICA EN DEMOSTRAR ACTIVIDAD UTERINA PUES SU SUPRESION NO FUE EFECTIVA.

Dyson DC., N England J Med, 338;15,1998.

4. ESTUDIOS PARA INFECCION GENITAL:

La asociacion epidemiologica de vaginosis bacteriana con PPT en multiples estudios, ha sugerido la utilidad del

tamizaje rutinario con posterior tratamiento, para pacientes de alto riesgo.

Failure of metronidazole to prevent preterm delivery among pregnant women with asymptomatic trichomona

vaginalis infection. Klebanoff M., N Engl J Med 2001, 345; 487- 93

“ ….los investigadores concluyen que no existe evidencia que justifique el tamizaje y tratamiento antibiótico para

vaginosis bacteriana en mujeres embarazadas durente el 2do y 3er trimestre, ya sea en población de alto como de bajo riesgo, para la prevención de parto pretérmino… “

“..asimismo el tratamiento rutinario para tricomonas, nos solo es inefectivo, sino eventualmente perjudicial….. "

5. MARCADORES BIOQUIMICOS

Observacion biologica de la correlacion entre la presencia de marcadores bioquimicos y PPT.

Asociación no siempre se traduce en predicción.

* Fibronectina * pH vaginal * IL 6, 8. * Ferritina * S-Relaxina * Angiogenina * DHLactica * FNT. * P4 * Prolactina * Colagenasa * PCR * FECGranulocitos * Estriol * CD 163

Madazli R., Eur J Obstet Gynecol 2003, Feb 10; 106920;160-4 Paternoster D., Int J Gyn Obstet 2002 Nov;79(2);123-9

Vogel I., BJOG. 2002 Sep;109(9):977-82BJOG 2005 Jun (112) 6 : 737- 42

FIBRONECTINA CERVICOVAGINAL:

• NICHD Preterm Prediction Study: 2929 ptes de AR. FN CV a las 24-26 semanas identifica hasta un 60 % de pacientes quienes desarrollaran PPT < 30

semanas. Solo un 25 % de ptes con PPT < a 35 semanas.

MARCADOR ODDS RATIO

Fibronectina 6.6 Antecedente de PPT 4.0 Cervicometria < a 25 mm 3.9 AFP > p90 3.9 Sangrado vaginal 2.2

Iams J., Am J Obstet Gynecol 182; S32, 2000

MARCADORES BIOQUIMICOS…..

• Poblacion de 225 pacientes de bajo riesgo A las 24 sem: pH vaginal, FN, IL-6, IL-8, FNT. RESULTADOS: Mejor desempeno: (1) pH > 4.5 y (2) F.N

Paternoster D., Int J Gynecol Obstet 2002, Nov, 79(2):123-9

* Fibronectina Fetal: META ANALISIS DE 40 ESTUDIOS. Parto < 34 sem < 37 sem <7 dias <14 dias < 21 diasAsint S:53 % E:89% S:52% E:85% S: 71% E:89% S:67% E:89% S:59% E:92 %

Sinto S: 63% E: 86% S: 54% E:85% S:77% E:87% S:74% E:87% S:70% E: 90%

Leitich H., BJOG 2003 Apr;110 S 20:66-70

Cervicovaginal fibronectin improves the prediction of preterm delivery based on sonographic cervical length in patients with preterm uterine contractions

and intact membranes.

Gomez R., Romero R., Am J Obstet Gynecol 2005, Feb 192(2); 350- 9

• Una cervicometria corta y una fibronectina positiva fueron marcadores para parto antes de las 48 hras, 7 dias, 14 dias, y

parto antes de las 35 sem.

• En pacientes con cervicometria menor a 30 mm, la fibronectina aumento la posibilidad de parto pretermino.

Quad screen as a predictor of adverse pregnancy outcome.

Dugoff L.,Obstet Gynecol; 2005, Aug 196 ( 2) 260- 7

• E3, βHCG, AFP e inhibina A, en 33145 pacientes del estudio FASTER, tamizados entre las 15 y 18 semanas de gestación.

• Aumento significativo en la posibilidad de RPA

(PPT, preclampsia, RCIU y MF), con 2 (dos) o mas marcadores anormales.

6. VALORACION DEL

CERVIX

CERVICOMETRIA EN LA PREDICCION DE PPT

El tercio superior del cervix no es evaluable clinicamente.Los cambios en el cervix se desarrollan caudalmente.

Metodo reproducible, objetivo y preciso.Se obtienen imagenes.

Ptes con longitud cervical < p50 tienen mayor posibilidad de PPT que ptes con longitud cervical > p75.

Iams J., New England J Med 334:567,1996

El examen clinico del cervix durante el embarazo no altera la rata de PPT ( 2803 casos vs 2799 controles).

Buekens P., Lancet 344; 841, 1994.

EMBUDO – CERVIX CORTO

THE NICHD MATERNAL FETAL MEDICINE UNITS NETWORK ~ (2001)

183 ptes de alto riesgo por antecedente de PPT < a 32 sem.

Cervicometria Diametro cervical posterior Grosor del segmento Orientacion cervical Dilatacion del canal > 5 mm Prolapso d membranas

RESULTADOS:• CON UTILIDAD: Cervicometria: < 25 mm RR de PPT < a 35 sem de 4.5. Sensibilidad: 69 % Especificidad: 80 %.

• CON ALGUNA UTILIDAD: Dilatacion del canal endocervical Visualizacion de separacion corioamniotica en el OCI.

• SIN UTILIDAD: Grosor del cervix Grosor del segmento Posicion cervical

Owen J., R.,Seminars in Perinatology, Vol 27, No3 (June), 2003: pp194-203

Sonographic measurement of cervical length in threatened preterm labor in singleton pregancies with intact membranes

E Tsoi, K Nicolaides, Ultras Obstet Gynecol 2005: 25, 353- 356

• 510 ptes con AU PT y cambios cervicales entre las 24 y 34 sem.• Cervicometria al ingreso.• Resultado: Parto antes de 48 hras, 7 dias o 35 semanas.

Tasa de parto según longitud cervical

Delivery within 48h Delivery within 7 days Delivery before 35 weeks

Cervical length Rate (%) 95% CI Rate (%) 95% CI Rate (%) 95% CI

___________________________________________________________________________________________

Menor =5mm 9/20 (45.0) 23.2 – 66.8 16/20 (80.0) 62.5 - 97.5 17/20 (85.0) 69.4 – 100

6 – 10 mm 8/28 (28.6) 11.8 – 45.3 12/28 (42.9) 24.5 – 61.2 16/28 (57.1) 38.8 – 75.4

11 – 15 mm 4/47 (8.5) 0.5 – 16.5 14/47 (29.8) 16.7 – 42.8 21/47 (44.7) 30.5 – 58.9

16 – 20 mm 0/76 (..) 0/76 (-) 5/76 (6.6) 1.0 – 12.2

Tsoi E, K Nicolaides

Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 25, (353-356)

Prediction of preterm delivery in the second trimester. Burlachini M.,Obstet Gynecol 2005; Mar (105) 3 532- 6

• MyM• 1958 ptes con embarazos de 21 a 24 sem.• Estimar posibilidad de PPT < a 34 sem : Cervicometría, embudo, antecedentes de PPT,aborto, DyC.

• RESULTADOS• Longitud cervical en antecedente de PPT: 30mm.• Longitud cervical sin antecedente de PPT : 36 mm.• Longitud cervical en PPT : 23 mm.• Longitud cervical en parto despues de 34 sem : 36 mm.

• CONCLUSION :

LA CERVICOMETRIA, LOS ANTECEDENTES DE PREMATUREZ Y LA EMBUDIZACION SON FACTORES RELEVANTES PARA ESTIMAR POSIBILIDAD DE PPT.

Cervical cerclage for prevention of preterm delivery in women with short cervix a randomised controlled trial

Meekai To, Zarko Alfirevic, K Nicolaides, The Lancet Vol 363, June 2004

• MyM: Cervicometria en 47123 ptes a las 22 - 24 sem. 450 con cervix menor a 15 mm. 253 participantes 127 cerclaje cervical 126 manejo expectante• Resultado primario: parto antes de las 33 sem. Cerclaje: 22 ptes (28 de 127) No cerclaje: 26 ptes (33 de 126).

EL CERCLAJE NO DISMINUYE LA PROPORCION DE PPT EN POBLACION CON CERVIX CORTO.

CERVICOMETRIA Y EMBARAZO GEMELAR

Estudio prospectivo multicentrico en 13 centros, 251 ptes 22 semanas, 215 a las 27 semanas y 121 en ambos periodos.

Cervicometria menor a 25 mm predijo PPT antes de las 32 semanas con una sensibilidad del 100% y especificidad del 84 %.

El VPN fue el de mayor utilidad con un riesgo de PPT antes de las 32 sem de tan solo un 3.3 % cuando la cervicometria era mayor a 30 mm. (!!)

Vayssiere C, Am J Obstet Gynecol 2002;187:1596-604

Estudio prospectivo de 383 gemelares a quienes se les px cervicometria a las 23 sem.

Un punto de corte de 23 mm parece establecer una poblacion de riesgo con aumento en la probabilidad de PPT.

Ultrasound Obstet Gynecol 2005 Aug; 26 (2 ),138 - 44

Probabilidad de parto antes de 7 dias según longitud cervical en embarazos gemelares con APP

• Sonographic measurement of cervical length in twin pregnancies in threatened preterm labor.

Ultrasound Obstet Gynecol.2004 Jan; 23 (1): 42 - 5

80%

46%

29%

21%

7% 0%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

1 - 5 mm 6 - 10 mm 11 - 15 mm 16 - 20 mm 21 - 25 mm Mayor 25mm

Cervicometría en RPM pretermino

Tsoi E., K Nicolaides. Ultrasound Obstet Gynecol.2004 Oct; 24(5):550-3

101 ptes con RPM 24 a 36 semanas.

En mujeres con RPM pretermino los factores determinantes del parto antes de 7 dias son:

Cervicometria Presencia de contracciones

Edad gestacional

Relación entre longitud cervical e incidencia de parto antes de 7 días post amniorrexis

• Sonographic measurement of cervical length in preterm prelabor amniorrhexis.

Tsoi, Nicolaides, Ultrasound Obstet Gynecol.2004 Oct; 24(5):550-3

81%

70%

41%

20%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

1- 10 mm 11 - 20 mm 21 - 30 mm Mayor 30 mm

Valoracion cervical transvaginal: Que tan temprano para iniciar tamizaje?

• La edad gestacional a la cual se aprecian los cambios cervicales esta luego de las 18.7 semanas.

• La valoracion del cervix a las 14 semanas para predecir PPT (cervicometria < a 25mm) no tiene utilidad clinica.

Bergella V., Ultrasound Obstet Gynecol. 2003 Feb; 21(2):140-4

Conoscenti G., Ultrasound Obstet Gynecol. 2003 Feb;21(2):128-34

Actividad uterina, cuello corto e infección corioamniotica

Actividad uterina + cervix corto = infección corioamniotica ?Cultivos no siempre disponibles u oportunos. Invasivos.

• 401 ptes con AUPT 22-35 sem.• Cervicometria al ingreso.• Cx < 15 mm 26 % cultivo positivo, • Cx > 15 mm, 3.8 % cultivo positivo.• Cx > 30 mm , 1.8 % cultivo positivo o tasa de PPT.

US TV DEL CERVIX EN PACIENTES CON AUPP IDENTIFICA UN GRUPO DE ALTO RIESGO PARA INFECCIÓN

CORIOAMNIÓTICA.Gomez R, Romero R, Am J Obstet Gynecol 2005; Mar 192 (3), 678- 89

PREDICTION AND EARLY DETECTION OF PRETERM LABOR Iams J., Am J Obstet Gynecol 2003, Feb: 101(2):402-12

CONCLUSIONES:

1. La utilidad clinica de una cervicometria > a 30mm o una FN (-) es evitar el sobre diagnostico y el tratamiento innecesario.

2. No existe evidencia de la utilidad clinica de tamizar con cervicometria o FN a poblacion de BR.

Para poblacion de AR, un resultado negativo puede ser util.3. La utilidad clinica de la cervicometria y la FN es su VPNegativo.

Parto Pretérmino:

Factores etiológicos identificados• Alteraciones placentarias• INFECCIÓN• Procesos inmunológicos• Alteraciones mecánicas• Anomalías congénitas fetales• Trauma o alteraciones sistémicas maternas• Anomalías Mullerianas• Incompetencia cervical.• Idiopática.

PARTO PRETERMINO Y PARALISIS CEREBRAL: LA EVIDENCIA ACTUAL

• Evidencia experimental, clinica y epidemiologica soporta el papel de eventos de infeccion/inflamacion intrauterina en la génesis de PPT Y PC.

• Citoquinas proinflamatorias han sido identificadas en los mecanismos etiologicos de (1) parto pretermino y (2) lesiones cerebrales asociadas a PC.

• El parto pretermino, como causa identificable No 1 de PC, esta asociado en mas del 25 % de casos a infeccion subclinica.

Yoon B, Romero R., Am J Obstet Gynecol 1997:177:406-11

FACTORES PREDISPONENTES A LESION CEREBRAL EN PRESENCIA DE INFECCION INTRAUTERINA:

• Edad gestacional• Integridad de la barrera hematoencefalica• Vulnerabilidad del SNC• La virulencia del microrganismo• LA INTENSIDAD DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA FETAL

La PC y el PPT son complejos sindromes multifactoriales que dependen de la interelacion de factores ambientales y

geneticos.

• Ambiental: exposición a la infección.• Genotipo: intensidad de la respuesta inflamatoria fetal.

• Los polimorfismos en los genes que codifican citoquinas pro y anti inflamatorias regulan la

respuesta del huesped a la infección y al daño tisular.

Para donde vamos…

• GENOMICA: estudio de la expresión génica a nivel del RNA mensajero para proveer una visión integral

de la relación entre el genoma del huésped, su expresión génica, el fenotipo y susceptibilidades a

posibles procesos patológicos.

• PROTEOMICA : es el estudio del complemento proteico completo del huésped en relación con la

enfermedad o fenotipo de interés.

Ojo con los marcadores…

FIBRONECTINA

Randomized clinical trail of metronidazol plus erytromycin

to prevent preterm spontaneous preterm delivery in fetal fibronectin positive women.

Obstet Gynecol 2003 101 847 55 MFMU Network

Solo cuando el uso del marcador y el tratamiento subsecuente hayan demostrado una reduccion

significativa en parto pretermino, deberian utilizarse cualquier marcador o conjunto de

estos en la practica clinica cotidiana….

Goldenberg R., Am J Obstet Gynecol May 2005 192 : 36 - 46

Para llevar a casa…

Las herramientas de tamizaje disponibles para predicción de PPT permiten:

Entender procesos que llevan a PPT.Definir población de alto riesgo para investigaciones futuras

en intervención.Establecer un grupo poblacional de alto riesgo para aplicar

una terapéutica específica de intervención.Definir grupos poblacionales de bajo riesgo donde se

obvian esquemas terapéuticos innecesarios.

UNIDAD

DE

MEDICINA

MATERNO-FETAL

TAMIZAJE PPT

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