Tema 8 - Cronofarmacologia 2.pdf
-
Upload
tyrael-laertes -
Category
Documents
-
view
137 -
download
2
Transcript of Tema 8 - Cronofarmacologia 2.pdf
T15
1
T15
Atacs dasma
2
Cronopatologia de lasma0 4 8 12 16 20 24
Asma
Grup de Cronobiologia
U B
Grup de Cronobiologia
U B
T15
3
T15
Distribuci de 1631 atacs dasma
Ritme estacional de incidncia d'asma
4
Grup de Cronobiologia
Dethleesen & Repges 1985
U B
Grup de Cronobiologia
Cronobiologa bsica y clnica p 638
U B
T15
5
T15
6
Diametre bronquial
Flux Expiratori Mxim4.0
Controls3.0
2.0 0 4 8 12 16 20 24
Normal Asma
Asmtics1.0 8 12 16 18 24 4 8
Grup de Cronobiologia
U B
Grup de Cronobiologia
U B
1
T15
Asma: confluncia de factorsFactors externs Exposici a alergens Aire fred Factors interns Increment del to vagal durant la nit (ach) Descens de catecolamines durant el son Descens cortisol nocturn: menys efecte AI Sensibilitat a broncoconstrictors (his, ach)
7
T15
Ritmes reactivitat bronquial: His, ACh, alerg, fred
8
Grup de Cronobiologia
U B
Extret de: AE Reinberg, G Labrecque & MH Smolensky. Chronobiologie et Chronoterapeutique, 1991, p89.Grup de Cronobiologia
U B
T15
9
T15
10
Ritme d'IgE serica en nens asmtics (___) i sans (---)
Cronoterpia del asma: Evitar disminuci patolgica nocturna del diametre bronquial:-Teofilina (broncodilatador i antiinflamatori9 - Corticoides -Agonistes beta2
Cronobiologa bsica y clnica p 641Grup de Cronobiologia
U B
Grup de Cronobiologia
U B
T15
Asma: TeofilinaConcentraci plasmtica Teofilina (800 mg) a les 8 PM Teofilina (370mg) a les 8 am i a les 8 pm
11
T15
12
Ritme de teofilina (900mg) administrada a diferentes hores (subjectes sans)
Dosis ms altres per la nit, o dosi unica per la nit
Velocitat de flux expiratori mxim
Cmax menor i Tmax ms llarg, en ladministraci nocturna de teofilina
Extret de: PH Refdern & B Lemmer (eds) Physiology and Pharmacology of Biological Rhythms, 199, p222.Grup de CronobiologiaU B
Grup de Cronobiologia
U B
2
T15
13
T15
14
Inhibici de cortisol per infusi de metilprednisolona
Inhibici cortisol per inhalaci corticoides
Grup de Cronobiologia
U B
Grup de Cronobiologia
U B
T15
No-inhibici cortisol per la ciclesonida
15
T15
Terbutalina, agonista b2Simpaticomimtics beta-2 (terbutalina): Millora lefecte en una dosificaci desigual durant les 24 h, ms dosi a la nit.
16
Grup de Cronobiologia
U B
Smolensky MH, Lemmer B, Reinberg A Chronobiology and chronotherapy of allergic rhinitis and bronchial asthma. Advanced Drug Delivery Reviews, 59:852-882, 2007
Grup de Cronobiologia
U B
T15
Bambuterol (profarmac terbutalina), agonista b2
17
T15
18
Rinitis al.lergicaTractament amb mequitazina, antagonista H1, 10mg
Grup de Cronobiologia
U B
Grup de Cronobiologia
U B
3
T15
19
T15
20
lcera gastroduodenal
lcera gastroduodenal0 4 8 12 16 20 24
Grup de Cronobiologia
U B
Grup de Cronobiologia
U B
T15
21
T15
22
Ritme de secreci H+ normal i amb lcera
Patr de secrecio H+ normal i amb ulcera
lcera pptica
normal
Extret de: B Lemmer (ed) From the Biological clock to Pharmacology, 1996, p132Grup de Cronobiologia
U B
Extret de: B Lemmer (ed) From the Biological clock to Pharmacology, 1996, p134Grup de Cronobiologia
U B
T15
23
T15
Patr pH gastric ulcera placebo i ranitidina
Patr pH gastric ulcera placebo i famotidina
24
(menjars)
Extret de: B Lemmer (ed) From the Biological clock to Pharmacology, 1996, p136Grup de Cronobiologia
U B
Grup de Cronobiologia
U B
4
T15
25
T15
26
Ulcera pptica0 4 8 12 16 20 24
Sensibilitat de la mucosa gstrica Lesions gstriques induides per laspirina administrada al mat o al vespre
-Variaci HCl gstric (ms acidesa al final de la tarda-nit).
- Antagonistes H2 (ranitidina, cimitidina, famotidina, rozatidina, rizatidina) un cop al dia al vespre, quan incrementa la secreci cida - Inhibidors de la bomba de protons (omeprazol, lansoprazol...) produeixen una supressi superior de la secreci cida de 24h i sn ms eficacos si sadministren al mat (es creu per la biodisponibilitat)Extret de: PH Refdern & B Lemmer (eds) Physiology and Pharmacology of Biological Rhythms, 1997, p567.Grup de CronobiologiaU B
Grup de Cronobiologia
U B
T15
27
T15
28
Sistema cardiovascular
Cardiovascular
Grup de Cronobiologia
U B
Portaluppi F and Lemmer B. Chronobiology and chronotherapy of ischemic heart disease. Advanced Drug Delivery Reviews 59:952-965
Grup de Cronobiologia
U B
T15
29
T15
30
Portaluppi F and Lemmer B. Chronobiology and chronotherapy of ischemic heart disease. Advanced Drug Delivery Review, 2007, 59:952-965
Grup de Cronobiologia
U B
Portaluppi F and Lemmer B. Chronobiology and chronotherapy of ischemic heart disease. Advanced Drug Delivery Reviews 59:952-965, 2007
Grup de Cronobiologia
U B
5
T15
Efecte de diurtics en PAS de dippers i no-dippers
31
T15
32
Sistema cardiovascular Antagonistes betadrenergics (propanolol, pindolol) Redueixen els valors dirns tensionals i no afecten els nocturns sn ineficaos en la reducci de lincrement de Pa observat al mat. (igual per la Fc). Aix correlaciona amb el ritme circadiari del to simptic Antagonistes Ca (Verapamil o diltiazem) menys eficaos a la nit (per ?)En hipertensi primaria: Frmacs a primera hora del mat En hipertensi secundria: Dosi nocturna o afegir una dosi nocturnaU B U B
Efecte dels dirtics sobre la mitjana dels valors dirns i nocturns de la PASExtret de: JA Madrid & MA Rol (eds). Cronobiologa Bsica y Clnica, 2006, p696.Grup de Cronobiologia
Grup de Cronobiologia
T15
33
T15
34
Effects of three doses of the chronotherapy, verapamil HCL COER-24, versus placebo on trough (evening) and peak (early morning) systolic and diastolic BP after 8 weeks of therapy in 287 hypertensive patients.
Etiologia de la prdua de descens nocturn de la pressi arterial en malalts hipertensos.- Sndromes de disfuncions del SNA - Diabetis mellitus (amb neuropatia i/o nefropatia) -Insuficincia renal amb hipertensi dependent de volum (pacients amb dilisi) - Feocromocitoma - Sndrome de Cushing - Hiperaldosteronisme primari - Frmacs (e.g., ciclosporina i alta dosi de corticoides) -Hipertensi sistlica severa a la vellesa
verapamil HCL COER-24: Controlled-onset,extended-release Retard de 5 hores i extensi 18 hores Administraci al vespre (la concentraci ptima s entre 6-12)
Chronopharmacology of cardiovascular therapy. White WB and GM LaRocca, 2002Grup de Cronobiologia
U B
Chronopharmacology of cardiovascular therapy. White WB and GM LaRocca, 2002Grup de Cronobiologia
U B
T15
35
T15
36
Altres
Grup de Cronobiologia
U B
Grup de Cronobiologia
U B
6
T15
Intensitat de dolor
37
T15
38
Anestsia local: Efecte de la lidocaina
Extret de: PC Deedwania (ed) Circadian Rhythms of Cardiovascular Disorders, 1997, p158Grup de CronobiologiaU B
Grup de Cronobiologia
U B
T15
39
T15
40
Cronoterpia a la prctica clnica:- Als anys 60 sintrodueix lestratgia de dosi al mati en la metilprednisolona. - Teofilina a la nit pel tractament de lasma nocturna (dosi nica). - Verapamil COER al vespre. - Tractament hiperlipidmia al vespre - Antagonistes H2 al vespre o antagonistes bomba de protons al mati per tractament de la lcera pptica. - Hipntics al vespre - Testosterona al mat en terpia de sustituci andrognica - Infusi cronomodulada pel tractament del cncer
Cronocancerologia
Extret de Chornopharmacology Focused on Biological Clock, 2007, Drug Metab. Pharmacokinet, 22(1)3-14
Grup de Cronobiologia
U B
Grup de Cronobiologia
U B
T15 Estrs, ambiente, etc.Otras regiones del cerebro Hipotlamo
41
T15
42
CICLE CEL.LULARDiferenciaci
NSQGlndula pineal Otras regiones Sistema nervioso autnomo HipfisisMelatonina
Creixement cel.lular Sntesi dARN i protenes
G2
Mitosis
M
Fases del cicle cel.lularS
Creixement cel.lular Sntesi dARN I protenes
G1
Cl.lules quiescents
G0
Gnadas
Glndula suprarrenalglucocorticoides
Sntesi Replicaci de lADN
Interferones
Tejidos perifricos
Interleucina 1
Ciclo celular y apoptosisRelacin entre el sistema circadiano y el ciclo celular. Las lneas punteadas indican sistemas de retroalimentacin. Figura modificada de Fu L, Chilee C. The circadian clock
Dependncia de ciclines i factors que frenen el cicle cel.lular (ex. P53) Fase S: Ms sensibilitat a frmacs antitumoralsU B
Grup de Cronobiologia
Grup de Cronobiologia
U B
7
T15
43
T15Taxa de canvi %379 337 28 40 77 143 312 75 123 61 47 85 51 50 40 322 87 117 300 945 96 542 40
44
Ritmes en la mucosa oral
Incorporaci de 3HTdR al ADNLlengua Esfag Estmac Epiddim
Porcentaje de clulas positivas/ mm
Testcles
131 121 111
P53
175 150 125 100 75 50 00 0
Ciclina-E
160 140 120 100 80 60 00 0
Ciclina-B1Mapa dacrofases dels ritmes circadiaris de la incorporaci de 3HTdR en el ADN de 15 teixits diferents, o del index mittic en el epiteli corni del ratol. Cada punt (cercle o triangle) indica el lacrofase i la lnia els limits de confiana. La taxa de canvi indica la diferncia entre els punts mnims i mxims, ssent el mnim igual al 100%.. Figura modificada de Scheving LE, Tsai TH, Feuers RJ, Scheving LA. Cellular mechanisms involved in the action of anticancer drugs. Dins de: Chronopharmacology: Cellular and Biomedical interactions. Ed: B. Lemmer. Marcel Dekker Inc. New York, pp: 344, 1989.
Fetge Colon Recte Jej Duod Ili Veixiga Timus Med. ssia Melsa MITOSI Crnia
101 91 81 0
Radiation therapy (NCIC)
08
12
16
20
04
08
12
16
20
04
08
12
16
20
00
04
Hora de muestreo (hora de reloj)Levi, F. y Madrid, J.A. Cronoterapia del cncer. En: Cronobiologa y Cronoterapia. Madrid, J.A. y Rol de Lama M.A. (Editores). Editec@red.. Grup de Cronobiologia
00:00
06:00
12:00
18:00
24:003/19/78 n=7 6/8/77 n=8
Data de lexperiment i nombre danimals utilitzats
U B
Grup de Cronobiologia
U B
T15
Ritme dactivitat mittica de lepidermis humana(2 estudis diferents) Cambio relativo (% de la media de 24 h.)3501 0
45
T15
46
RELACI ENTRE GENS DEL RELLOTGE I CICLE CEL.LULAR
300 2505 1 3 2 6
200 150 150 501 0 5 1 1 33 7 1 9 1 9 1 6 6 3 1 1 5 2 8 1 4 1 10 1 0 5 9
6
3
6 3
9
1 0 1
06:00
12:00
18:00
Tiempo (h)
24:00
06:00
Levi, F. y Madrid, J.A. Cronoterapia del cncer. En: Cronobiologa y Cronoterapia. Madrid, J.A. y Rol de Lama M.A. (Editores). Editec@red. p719 Grup de Cronobiologia
U B
Grup de Cronobiologia
U B
T15
47
T15
48
GENS DEL RELLOTGE I FASES DEL CICLE CEL.LULARHora del valor mximo (acrofase) + - 95% limites de confianza Piel, fase-S
SINTESI DNA EN HUMANS
Piel, hPer1 Piel, hBmal1 Mucosa, hPer1 Mucosa, hBmal1 Actividad timidilato sintasa (indicador de la fase S) P53 (fase G1 tarda) Ciclina-E (fase G1/S) Ciclina-A (fase G2) Ciclina-B1 (fase M) Mucosa oral fase G1 S/G2 M
Piel
Piel, fase-M
120
sntesis DNA (% de la mitjana)
Mucosa oral
110 linfoma medula sea
100
90
80
00
04
08
12
16
20
00
0
4
8
12 hore s
16
20
Hora del da
Relaci entre lexpressi de gens rellotge i les fases del cicle cel.lular en cl.lules de la pell i mucosa oral en humans. Cada cercle indica la acrofase i les lnies els limits de confiana Els cercles blancs indiquen un segon pic de menor valor. Figura modificada Bjarnason GA, Jordan RC, Wood PA, Li Q, Lincoln DW, Sothern RB, Hrushesky WJM, Ben.David Y. Circadian expression of clock genes in human oral mucosa and skin. Association with specific cell-cycle phases. Am. J. Pathol. 158:1793-1801, 2001.Grup de Cronobiologia
U B
Grup de Cronobiologia
U B
8
T15
49
T15
Variacions del flux sanguni
50
Ritmes marcadors ??
Blumenthal et al., European Journal of Cancer 36:1876-1884, 2000Grup de CronobiologiaU B
Grup de Cronobiologia
U B
T15
51
T15
Efecte de la quimioterpia segons el flux sanguni del tumorTumors petits45 45
Primers asssajos cronofarmacolgics
52
Tumors grans
40
40
Tractament control (sense tractament) 4 HALO 16 HALO b
35
Tamao del tumor (cm3)
a
Mida del tumor (cm3)
35
30
30
c
25
25
20
15
20
10
15
5
10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12
Dies desprs de la quimioterapia
Dies desprs de la quimioterapia
a: 1/10 rates control van morir de cncer; b: 2/6 rates control van morir de cncer; c: 1/8 rates tractades van morir de cncer
Diferncies en la taxa de curaci de nens amb leucmia aguda limfoide tractats amb el mateix tipus de quimioterpia. Mat, n=36 i tarda, n=82). De Rivard et al. Lancet 1985.U B
Efecto producido por la quimioterapia en tumores pequeos (< 4 cm3) y tumores grandes (< 16 cm3) inducidos en ratas. El tratamiento consisti en 5mg/Kg de doxorubicina administrada a las 4 HALO o a las 16 HALO. Cada punto est representado por la media y su desviacin estndar. Figura modificada de Hori K, Zhang Qh, Li HC, Saito S, Sato Y. Timing of cancer chemotherapy based on circadian variations in tumor tissue blood flow. Int. J. Cancer 65:360-364, 1996.
Grup de Cronobiologia
Grup de Cronobiologia
U B
T15
53
T15Ifosfamida Actinomicina-D i.p. Mitomicina-C Vinorelbina
54
CRONOTOLERABILITAT% de supervivencia respecte de la mortalitat mitjana global
Epirubicina Daunorubicina
0 21 18 Fase d activitat 15 12 Fase de reps 9 3Fluorouracilo
100 Cisplat Carboplat Oxaliplat Cisplatino i.p. Mitomicina C i.v Floxuridina i.p. Metotrexato i.v. Vinblastina i.p. Cisplatino i.v. Oxaliplatino i.v. Carboplatino i.v. Mitoxantrona
75 -
6
Irinotecan Docetaxel
Cronotolerabilitat del ratol a anlegs del plat, prenent com a indicador la supervivncia respecte al 50% de mortalitat global. La tolerabilitat ptima pels 3 compostos t lloc a la fase de foscor (activitat de lanimal). Figura modificada de Mormont C, Boughattas N and Lvi F. Mechanisms of circadian rhythms in the toxicity and efficacy of anticancer drugs: Relevance for the development of new analogs. In: Chronopharmacology: Cellular and Biomedical interactions. Ed: B. Lemmer. Marcel Dekker Inc. New York, pp: 395-438,1989. p403.Grup de Cronobiologia
50 -
25 -
Citarabina i.p. Docorubicina i.p. Etopsido s.c y i.v. Melfalan i.p. Pirarubicina. Rayos X.
0 0 3 7 11 15 13 23
Doxorrubicina iv Vincristina. Ritmes circadiaris en la tolerabilitat de frmacs anticancerosos en animals nocturns (rata o ratol). Les fletxes indiquen lhora de mxima tolerabilitat. i.v: intravens; i.p: intraperitoneal. Figura modificada de Mormont MC, Levi F. Cancer chronotherapy: principles, applications and perspectives. Cancer 97:155Grup de Cronobiologia 169, 2003.
Ciclofosfamida i.p.
Temps (HALO)
U B
U B
9
T15
55
T15
56
Ratas con tumores slidos60
% de respuesta completa
50
40
30
Doxorrubicina 10 HALO + cisplatino 18 HALO Doxorrubicina 18 HALO + cisplatino 10 HALOPeor protocolo circadiano
20
10 0
Mejor protocolo circadiano
Tractament de cncer dovari A: doxorubicina 6:00, cis-plat 18:00 B: doxorubicina 18:00, cis-plat 06:00 A/B un mes de cada, per ms dosiU B
Levi, F. y Madrid, J.A. Cronoterapia del cncer. En: Cronobiologa y Cronoterapia. Madrid, J.A. y Rol de Lama M.A. (Editores). Editec@red. p732Grup de Cronobiologia
Levi et al 1990U B
Grup de Cronobiologia
T15
Frmacs anticancerosos assajats en humans
57
T15
58
Fluorodioxiuridina 5-fluorouracil 5-fluorouracil / leucovorina 5-fluorouracil / leucovorina / oxaliplatino 5-fluorouracil / leucovorina / mitoxantrona 5-fluorouracil / ac. Folnico / carboplatino
Tasa de administracin (unidades arbitrarias )
Fluoropirimidines
5-Fluorouracilo 600-1100 mg/m2/d
Leucovorina 300 mg/m2/d Oxaliplat 25 mg/m2/d 5% glucosa
Derivats del platoxaliplati Cisplat
10
13
16
19
22Hora local
1
4
7
10
DoxorubicinaDoxorubicina / cisplatino
Metotrexat6 mercaptopurina / metotrexatGrup de CronobiologiaU B
Grup de Cronobiologia
Cronoterapia amb tres frmacs proposada contra el cncer colorectal. Perfil de infusi cronomodulada dels frmacs al llarg de les 24h. Aquest cicle acostuma a repetir-se automaticament durant 4 o 5 dies consecutius.. Figura modificada de Mormont MC, Levi F. Cancer chronotherapy: principles, applications and perspectives. Cancer 97:155-169, 2003.
Chronotherapy Group of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC).
U B
T15
59
T15
Efectes secundaris en pacients amb 5-FU i oxaliplat
Bombes programables
60
Fig. 4. Main results of a chronotherapeutic trial involving 186 patients receiving first-line chemotherapy with 5-FULV and oxaliplatin as a constant (flat) or chronomodulated rate (chronoFLO5) infusion. ChronoFLO5 was significantly better than flat delivery with regard to both the incidence of severe toxicities (grade three or four, according to the World Health Organization grading system) and to antitumor activity (rate of patients whose tumor regressed by 50% or more) over the 12 courses of treatment [After Lvi et al., 69]. Levi et al. Implications of circadian clocks for the rhythmic delivery of cancer therapeutics. Advanced drug delivery reviews, 2007Grup de Cronobiologia
Multichannel pump for chronotherapy Melodie, Aguettant, Lyon, France).
Levi, F. y Madrid, J.A. Cronoterapia del cncer. En: Cronobiologa bsica y cnica. Madrid, J.A. y Rol de Lama M.A. (Editores ). [email protected] B
Grup de Cronobiologia
U B
10
T15
61
T15
62
Pacientes (%)100
Toxicitat
ALTERACIONS RTMIQUES DEGUDES AL CNCERPacientes (%)100
Eficcia
90 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Tasa constanteMucositis P 50% P = 0,001
Levi, F. y Madrid, J.A. Cronoterapia del cncer. En: Cronobiologa bsica y clnica. Madrid, J.A. y Rol de Lama M.A. (Editores). Editec@red. p739 Grup de Cronobiologia
U B
Grup de Cronobiologia
U B
T15
63
T15
64
Ratolins mutants per2 (artmics) predisposici a tumors Treballadores nocturnes i membres de tripulacions de vols a llarga distncia, tenen ms risc de patir cncer de mama.
ALTERACIONS DELS RITMES EN HUMANS ACTIMETRIA
Les alteracions dels ritmes circadiaris sn un risc de generaci de tumors i a ms afavoreixen el desenvolupament de tumors existents.Pati AK, Parganiha A, Kar A, Soni R, Roy S, Choudhary V. Alterations of the characteristics of the circadian rest-activity rhythm of cancer in-patients Chronobiol Int. 2007;24(6):1179-97.Grup de CronobiologiaU B
Grup de Cronobiologia
U B
T15
65
T15CONTROLES Nsq-LESIONADOS
66
Relaci entre la supervivncia i el patr rtmic
Supervivencia a 4 aos (%)
60 50 40 30 20 10 0 11 22 26
55
Ritmo amortiguado Ritmo normal Implantaci de tumors a ratolins control i amb lesi als NSQ: els tumors van crixer
p