Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS...
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Tema 9
PROCESOS METABÓLICOS
EN LOS FÁRMACOS
2
1. INTRODUCCIÓN
2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I
3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II
4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS
METABÓLICOS
5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES
PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS
3
1. INTRODUCCIÓN
4
Transformaciones químicas de un fármaco o molécula
extraña al organismo (xenobióticos)
solubilidad en agua facilitar la eliminación (vía
renal, generalmente)
METABOLISMO
Xenobióticos de elevada polaridad capaces de evitarlos procesos de biotransformación metabólica
eliminación: inalterados en la orina. Ej. Antisépticosurinarios
Procesos metabólicos: hígado (principalmente), mucosa
intestinal, riñones, plasma
Proceso de destoxificación
5
METABOLISMO
Condiciona el efecto biológico de los
fármacos
- Velocidad de aparición del efecto
- Duración del efecto
- Toxicidad
- Vía de administración
Esencial en el diseño de nuevos fármacos
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FASE I
Oxidación
Reducción
Hidrólisis
FASE II
Conjugación
con moléculas
endógenas
FASES EN LOS PROCESOS METABÓLICOS
GRUPOS POLARES
eliminación por vía renal
ESPECIES
HIDROSOLUBLES
7
Transformaciones metabólicas de un fármaco: Esquema general
FármacoFase I
Metabolito 1Fase I
Metabolito 1´ Excreción
Excreción
Excreción
Fase II
Metabolito 2
Excreción
Fase II
Metabolito 2´
Fase II
Metabolito 2´´
Fase I
Metabolito
Excreción
Excreción
8
Lidocaína: Rutas metabólicas
CH3
NHCOCH2N
CH3
CH2CH3
CH2CH3
Hidrólisis
Desalquilación
Oxidación
CH3
NHCOCH2N
CH3
H
CH2CH3
CH3
NH2
CH3
CH3
NHCOCH2N
CH3
CH2CH3
CH2CH3
HOLidocaína
Anestésico local
Un único fármaco varios metabolitos distintos
antes de la eliminación completa
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10
1. INTRODUCCIÓN
2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I
3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II
4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS
METABÓLICOS
5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES
PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS
11
2. PROCESOS
METABÓLICOS
EN FASE I
12
2. Procesos metabólicos en Fase I
2.1. Oxidaciones microsómicas
2.2. Oxidaciones no microsómicas
2.3. Reducciones
2.4. Hidrólisis
13
2. PROCESOS METABÓLICOS
EN FASE I
• OXIDACIONES
• REDUCCIONES
• HIDRÓLISIS
Grupos
polares
EXCRECIÓN
FASE II
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Procesos metabólicos en Fase I
2.1. Oxidaciones
microsómicas
A. Hidroxilación aromática
B. Oxidaciones alílicas y
bencílicas
C. Oxidaciones en cadenas
hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas,
éteres y tioéteres
E. Oxidaciones de aminas y
derivados de azufre
OXIDACIONES
A. Oxidación de alcoholes y
aldehídos
B. Desaminación oxidante
(MAO)
2.2. Oxidaciones
no microsómicas
15
2.1. Oxidaciones microsómicas
Una de las rutas más común
Catalizadas por oxidasas,
ligadas a las membrana del
retículo endoplasmático liso
de las células hepáticas, con
ayuda del citocromo P450
Posiciones más susceptibles
- Ricas en electrones
(sistemas aromáticos)
- Alílicas y bencílicas
sistema aromático
R
R
posición alílica
posición bencílica
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A. Hidroxilación aromática
B. Oxidaciones alílicas y bencílicas
C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas, éteres y
tioéteres
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
2.1. Oxidaciones microsómicas
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A. Hidroxilación Aromática
Introducción de un grupo hidroxilo
sobre un anillo aromático
18
A. Hidroxilación Aromática
N
N
O
CH3
CH3
Metacualona
N
N
O
CH3
CH3
N
N
O
CH3
CH3
OH
HO
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A. Hidroxilación Aromática
• Derivados sustituidos
Factores estéricos
Factores electrónicos
Ejemplo: CLORPROMAZINA (neuroléptico)
20
A. Hidroxilación aromática
B. Oxidaciones alílicas y bencílicas
C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas, éteres y
tioéteres
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
2.1. Oxidaciones microsómicas
21
B. Oxidaciones alílicas y bencílicas
Introducción de grupos hidroxilo en posición
alílica y bencílica
Intermedios de tipo radicalario estables
22
B. Oxidaciones alílicas y bencílicas
- Alílicas:
Hexobarbital (hipnótico)
Deshidrogenasas
23
B. Oxidaciones alílicas y bencílicas
- Bencílicas
deshidrogenasas
Tolbutamida (antidiabético)
Alcohol 1º y á. carboxílico: inactivos
eliminación por la orina
24
A. Hidroxilación aromática
B. Oxidaciones alílicas y bencílicas
C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas, éteres y
tioéteres
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
2.1. Oxidaciones microsómicas
25
C. Oxidaciones en cadenas
hidrocarbonadas
Oxidaciones difíciles (escasa reactividad de las
posiciones)
Metilos terminales o posiciones sub-terminales
Obtención de alcoholes
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A. Hidroxilación aromática
B. Oxidaciones alílicas y bencílicas
C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas, éteres y
tioéteres
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
2.1. Oxidaciones microsómicas
27
D. Desalquilaciones de aminas, éteres y
tioéteres
Aminas 3as tipo alquildimetilamina:
N-desmetilación
Desalquilación de aminas
proceso más favorable
28
Desalquilación de aminas
IMIPRAMINA (antidepresivo): Posibles metabolitos
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Desalquilación de éteres
HN
OCH2CH3
O
CH3 HN
OH
O
CH3
Fenacetina Paracetamol
N
N NH
N
SCH3
Metilmercaptopurina
N
N NH
N
SH
Desalquilación de tioéteres
30
Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres
1. Hidroxilación del C en al heteroátomo
2. Hidrólisis
R X CH2R X CHR´ R´
OHX = NH, O, S
R X CH R´
R X CH R´ R XH HC R´+
O
hidrólisis
1.
2.
MECANISMO
31
A. Hidroxilación aromática
B. Oxidaciones alílicas y bencílicas
C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas, éteres y
tioéteres
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
2.1. Oxidaciones microsómicas
32
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
Aminas 1as desaminación oxidativa
Iminas Compuestos carbonílicos
CH3
NH2
CH3
NH2
CH3
O
Desaminación oxidante
Anfetaminaamina primaria
Oxidación de aminas
33
Desaminación oxidativa: Mecanismo
1º) Abstracción de hidruro sal de iminio
2º) Hidrólisis de la sal de iminio
CH3
NH2
CH3
NH2
CH3
O
- H H2O
H
34
aminas 2as y 3as N-óxidos
Oxidación de aminas
N
N
CH3CH3
O
Metacualona (hipnótico)
N
N
CH3CH3
O
O
excretables en orina (no Fase II)
35
Otros metabolitos de la metacualona:
Hidroxilación aromática
N
N
O
CH3
CH3
Metacualona
N
N
O
CH3
CH3
N
N
O
CH3
CH3
OH
HO
36
Oxidación de derivados de azufre
Formación de sulfóxidos Cimetidina (antiH2)
NHN
S
HN NH
NCN
CH3CH3
NHN
S
HN NH
NCN
CH3CH3
O
Cimetidina(antiácido)
37
2. Procesos metabólicos en Fase I
2.1. Oxidaciones microsómicas
2.2. Oxidaciones no microsómicas
2.3. Reducciones
2.4. Hidrólisis
38
2.2. Oxidaciones no microsómicas
Oxidación catalizada por sistemas
enzimáticos diferentes del
citocromo P450
- Oxidación de alcoholes y aldehídos
(deshidrogenasas)
- Desaminación oxidante (MAO)
39
Alcohol deshidrogenasas
Facilidad de la oxidación: alcoholes 1os 2os
R CH2OH R C
O
HAlcohol primario Aldehído
R CH R C
O
R´
Alcohol secundario Cetona
R´
OH
ALCOHOLES
40
Aldehído deshidrogenasas
R C
O
H
Aldehído
R C
O
OH
Ácido carboxílico
ALDEHÍDOS
41
2.2. Oxidaciones no microsómicas
Oxidación catalizada por sistemas
enzimáticos diferentes del
citocromo P450
- Oxidación de alcoholes y aldehídos
(deshidrogenasas)
- Desaminación oxidante (MAO)
42
Enzima MAO (monoaminooxidasa)
localización mitocondrial
Degradación de aminas biógenas
(neurotransmisores)
Mejores sustratos: aminas 1as no
ramificadas en posición
DESAMINACIÓN OXIDANTE (MAO)
43
DESAMINACIÓN OXIDANTE (MAO)
HO
HO
NH2
Dopamina
MAO HO
HO
H
O
Mecanismo de catálisis de las MAO
ArNH2
ArNH
ArO
H
H2O
IminaAldehído
ox
NT del SNC
44
2. Procesos metabólicos en Fase I
2.1. Oxidaciones microsómicas
2.2. Oxidaciones no microsómicas
2.3. Reducciones
2.4. Hidrólisis
45
2.3. Reducciones
R NO2 R NH2
R N R NH2N R´ + R´ NH2
R CHO R CH2OH
R
O
R´ R
OH
R´
Principal
ruta
metabólica
Oxidación: principal ruta metabólica
Reducción: importante
Dependientes de la NADPH-citocromo C
reductasa
46
2.3. Reducciones
O2N
OH
NHCOCHCl2
CH2OH
H2N
OH
NHCOCHCl2
CH2OH
cloranfenicol
Ejemplo: ruta metabólica del cloranfenicol
47
2. Procesos metabólicos en Fase I
2.1. Oxidaciones microsómicas
2.2. Oxidaciones no microsómicas
2.3. Reducciones
2.4. Hidrólisis
48
• Poca especificidad respecto del sustrato
• Amplia distribución en el organismo,
especialmente en el plasma
• Hidrólisis: amidas más difícil que ésteres
2.4. Hidrólisis
Metabolismo inmediato Esteres esterasas
Amidas amidasas
Esterasas y amidasas
49
• Ester: Clofibrato (hipocolesterolémico)
Cl
O
CH3
COOCH2CH3
clofibrato
H3CCl
O
CH3
COOH
H3C
• Amida: Procainamida (anestésico local)
H2N
NH
CH2CH2N(CH2CH3)2
procainamida
O
H2N
OH
O
Ejemplos
50
1. INTRODUCCIÓN
2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I
3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II
4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS
METABÓLICOS
5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES
PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS
3. PROCESOS
METABÓLICOS EN
FASE II
52
3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II
Conjugaciones con diversos compuestos
endógenos (a. Glucurónico, sulfato, glicina...)
Metabolitos más hidrófilos y de rápida
eliminación (orina)
TRANSFERASAS
Metabolitos Fase I no suficientemente hidrosolubles
Procesos metabólicos de fase II
53
3. PROCESOS METABÓLICOS EN
FASE II
3.1. Conjugación con ácido glucurónico
3.2. Conjugación con sulfato
3.3. Conjugación con aminoácidos
3.4. Conjugación con glutatión
3.5. Acetilación
3.6. Metilación
54
Ácido glucurónico
Metabolito de oxidación de la glucosa
3.1. CONJUGACIÓN CON ÁCIDO
GLUCURÓNICO
HOO
HO
OOH
HOOC
UDPGA
UDP
Forma
reactiva del
ácido
glucurónico
UDPGA (A. uridina difosfato -D-glucurónico)
55
Metabolitos resultantes de los procesos de
conjugación con el ácido glucurónico
HOO
HO
OOH
HOOC
UDP-glucuronato
UDP
HOO
HOOH
HOOCR X
Metabolito en fase I XR
Grupo saliente Glucurónido
GLUCURÓNIDOS
56
HOO
HOOH
HOOCUDP-glucuronato O
O-Glucurónido del paracetamol
HO
NHCOCH3
NHCOCH3
Paracetamol
HOO
HOOH
HOOCUDP-glucuronato S
S-Glucurónido del metimazolMetimazol
N
N
CH3
HS
N
N
CH3
Antitiroideo
Ejemplos
57
3. PROCESOS METABÓLICOS EN
FASE II
3.1. Conjugación con ácido glucurónico
3.2. Conjugación con sulfato
3.3. Conjugación con aminoácidos
3.4. Conjugación con glutatión
3.5. Acetilación
3.6. Metilación
58
3.2. SULFATACIÓN
Transferencia de un grupo sulfato
Ruta metabólica de los alcoholes y
fenoles
OJO¡¡¡ reservas de sulfato en el
organismo son escasas
59
Salbutamol (Ventolín®, antiasmático)
HOCH2
HO
HN CH3
OH
CH3
CH3
Salbutamol
PAPS
HOCH2
O
HN CH3
OH
CH3
CH3
S
O
O
HO
N
NN
NO
OHO
CH2
OPO
OH
O
SHO
O
O
P
O
OH
HO
NH2
PAPS
PAPS: 5´-
FOSFOADENOSILFOSFOSULFATO
Ejemplo
60
3. PROCESOS METABÓLICOS EN
FASE II
3.1. Conjugación con ácido glucurónico
3.2. Conjugación con sulfato
3.3. Conjugación con aminoácidos
3.4. Conjugación con glutatión
3.5. Acetilación
3.6. Metilación
61
Reacción del grupo carboxilo de un
xenobiótico con el grupo amino de un
aminoácido
Glicina: aminoácido más común
Ácidos carboxílicos aromáticos y ácidos
arilacéticosCOOH C
O
NHCH2COOH
A.benzoico A. hipúrico
Glicina
3.3. CONJUGACIÓN CON AMINOÁCIDOS
62
3. PROCESOS METABÓLICOS EN
FASE II
3.1. Conjugación con ácido glucurónico
3.2. Conjugación con sulfato
3.3. Conjugación con aminoácidos
3.4. Conjugación con glutatión
3.5. Acetilación
3.6. Metilación
63
3.4. CONJUGACIÓN CON GLUTATION
NH
Glutatión (Glu-Cys-Gly)HS-Glut
O COOH
HS
O
COOH
NH2 Glutamina
Cisteína
Glicina
Tripéptido -Glutamil-Cisteinil-Glicina
Elevada concentración intracelular
Detoxificación de xenobióticos o sus metabolitos
electrófilos
64
NH
Glutatión (Glu-Cys-Gly)
O COOH
HS
HN
O
COOH
NH2 + R X
glutatión-S-transferasa N
H
O COOH
S
HN
O
COOH
NH2
R
CONJUGACIÓN CON GLUTATION
Mecanismo
65
3. PROCESOS METABÓLICOS EN
FASE II
3.1. Conjugación con ácido glucurónico
3.2. Conjugación con sulfato
3.3. Conjugación con aminoácidos
3.4. Conjugación con glutatión
3.5. Acetilación
3.6. Metilación
66
• Principal vía de metabolización para los
grupos amino
• Mediada por acetilcoenzima A
Procainamida
H2N
CONHCH2CH2NEt2
AcCoA
CH3CONH
CONHCH2CH2NEt2
3.5. ACETILACIÓN
67
3. PROCESOS METABÓLICOS EN
FASE II
3.1. Conjugación con ácido glucurónico
3.2. Conjugación con sulfato
3.3. Conjugación con aminoácidos
3.4. Conjugación con glutatión
3.5. Acetilación
3.6. Metilación
68
Mecanismo de inactivación o de modulación
Transferencia de un grupo metilo desde el
cofactor SAM al sustrato mediado por una
metiltransferasa
3.6. METILACIÓN
HO
HO
OHNH2
Noradrenalina
COMT
(Metiltransferasa)
CH3O
HO
OHNH2
+ SAM
Catecol Orto Metil Transferasa
enzima que inactiva las catecolaminas
69
1. INTRODUCCIÓN
2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I
3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II
4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS
METABÓLICOS
5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES
PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS
4. CONSECUENCIAS
DE LOS PROCESOS
METABÓLICOS
71
Procesos en fase I
Nuevos compuestos Efectos biológicos
4.1. Desactivación
4.2. Bioactivación
4.3. Cambio de actividad
4.4. Toxificación
Molécula
original METABOLISMO
72
HN
NH
O
O O
CH2CH3HN
NH
O
O O
CH2CH3
OH
Fenobarbital
metabolismo
inactivo
Barbituratos
Frecuente en fármacos que requieren una elevada
lipofilia para su acción
4.1.DESACTIVACIÓN
Anestésico local
PROCAÍNA
H2N
O
Procaína
O
H2N
OH
O
N
Et
Et
+
HON
Et
Et
(inactivo)
73
4.1. Desactivación
4.2. Bioactivación
4.3. Cambio de actividad
4.4. Toxificación
4. CONSECUENCIAS DE LOS
PROCESOS METABÓLICOS
74
Metabolitos resultantes
RESPONSABLES de la utilidad terapéutica del
fármaco
HN
OCH2CH3
O
CH3 HN
OH
O
CH3
Fenacetina Paracetamol
metabolismo
Analgésico antitérmico
4.2. BIOACTIVACIÓN
Proceso de activación metabólica
N
CH2CH2CH2NCH3
CH3
Imipramina
N
CH2CH2CH2NCH3
H
Desipramina
metabolismo
Potencia superiorAntidepresivo tricíclico
75
4.1. Desactivación
4.2. Bioactivación
4.3. Cambio de actividad
4.4. Toxificación
4. CONSECUENCIAS DE LOS
PROCESOS METABÓLICOS
76
4.3. CAMBIO DE ACTIVIDAD
Proceso metabólico distinto tipo de acción
farmacológica
N
HN NH2
Isoniazida(tuberculostático)
Iproniazida(antidepresivo)
N-desalquilación
ON
HN N
H
O
CH3
CH3
HN NH2
CH3
CH3
Hidrólisis
Isopropilhidrazina (iMAO)
a b
ab
77
4.1. Desactivación
4.2. Bioactivación
4.3. Cambio de actividad
4.4. Toxificación
4. CONSECUENCIAS DE LOS
PROCESOS METABÓLICOS
78
Formación de metabolitos tóxicos
Una de las consecuencias más
importantes del metabolismo
Proceso reversible en muchos casos
Ejemplo: PARACETAMOL (analgésico)
4.4. TOXIFICACIÓN
79
Formación de quinonas: metahemoglobinemia
HN CH3
OH
O
N CH3
O
O
HN CH3
OH
O
S-Glut
DOSISNORMALES
cit P450 HS-Glut
O
O
OH
OH
Hb-Fe2+
Metahemoglobinemia
Hb-Fe3+
+HS-Prot
HN CH3
OH
O
S-Prot Alquilación irreversible
HN CH3
O
O
Citotoxicidad
oxidante
Paracetamol
80
1. INTRODUCCIÓN
2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I
3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II
4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS
METABÓLICOS
5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES
PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS
5. DISEÑO DE
FÁRMACOS
BIORREVERSIBLES
82
5. DISEÑO DE FÁRMACOS
BIORREVERSIBLES
5.1. Profármacos
5.2. Fármacos de inactivación
controlada
83
• Actividad farmacológica condicionada
por los procesos metabólicos
• Según el proceso
5.1. Profármacos
5.2. Fármacos de inactivación
controlada
5. FÁRMACOS BIORREVERSIBLES
84
5.1. PROFÁRMACOS
• Fármacos inactivos en sí mismos
• Metabolito: responsable de la actividad
farmacológica
• Finalidad
Mejorar la aplicación terapéutica
- Características galénicas
- Características farmacocinéticas
- Evitar efectos secundarios
85
Características galénicas
O2N
Cloranfenicol
OH
NHCOCHCl2
OH
O2N
OH
NHCOCHCl2
O
O
(CH2)14CH3
Palmitato de Cloranfenicol
Mejorar el sabor: cloranfenicol y palmitato
Sabor amargo Jarabe
86
Profármaco: PALMITATO
- Apto para administración intramuscular a dosis
relativamente liberación lenta y constante: elevadas
- acumulándose en los tejidos grasos liberándose
lentamente por hidrólisis
O
OH
O
O
O
(CH2)14CH3
Características farmacocinéticas
Testosterona: hormona anabolizante Palmitato
Testosterona y una de sus formas de deposito
87
Evitar efectos secundarios
Profármacodel ibuprofeno
CH3
O
OCH3
H3C
OCH3
Ibuprofeno
CH3
O
OHCH3
H3C
Profármaco del ibuprofeno:
mejor tolerancia gástrica
88
5.2. FÁRMACOS de INACTIVACIÓN
CONTROLADA
• Se administran en una forma activa capaz
de experimentar una inactivación metabólica
predecible y controlada
• Introducción de funciones que faciliten
reacciones de hidrólisis
• Reducir riesgos de toxicidad
• Controlar la duración del fármaco
Fármacos blandos
89
OHN CH3
R
O NH
CH3
R
O
OH
CH3
OH
CH3
Ariloxipropanolamina
Análogo "blando" de una ariloxipropanolamina
Suprimir los procesos metabólicos
Fármacos resistentes al metabolismo
Fármacos duros