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1
Tema 9
PROCESOS METABÓLICOS
EN LOS FÁRMACOS
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2
1. INTRODUCCIÓN
2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I
3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II
4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS
METABÓLICOS
5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES
PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS
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1. INTRODUCCIÓN
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Transformaciones químicas de un fármaco o molécula
extraña al organismo (xenobióticos)
solubilidad en agua facilitar la eliminación (vía
renal, generalmente)
METABOLISMO
Xenobióticos de elevada polaridad capaces de evitarlos procesos de biotransformación metabólica
eliminación: inalterados en la orina. Ej. Antisépticosurinarios
Procesos metabólicos: hígado (principalmente), mucosa
intestinal, riñones, plasma
Proceso de destoxificación
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METABOLISMO
Condiciona el efecto biológico de los
fármacos
- Velocidad de aparición del efecto
- Duración del efecto
- Toxicidad
- Vía de administración
Esencial en el diseño de nuevos fármacos
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6
FASE I
Oxidación
Reducción
Hidrólisis
FASE II
Conjugación
con moléculas
endógenas
FASES EN LOS PROCESOS METABÓLICOS
GRUPOS POLARES
eliminación por vía renal
ESPECIES
HIDROSOLUBLES
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Transformaciones metabólicas de un fármaco: Esquema general
FármacoFase I
Metabolito 1Fase I
Metabolito 1´ Excreción
Excreción
Excreción
Fase II
Metabolito 2
Excreción
Fase II
Metabolito 2´
Fase II
Metabolito 2´´
Fase I
Metabolito
Excreción
Excreción
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8
Lidocaína: Rutas metabólicas
CH3
NHCOCH2N
CH3
CH2CH3
CH2CH3
Hidrólisis
Desalquilación
Oxidación
CH3
NHCOCH2N
CH3
H
CH2CH3
CH3
NH2
CH3
CH3
NHCOCH2N
CH3
CH2CH3
CH2CH3
HOLidocaína
Anestésico local
Un único fármaco varios metabolitos distintos
antes de la eliminación completa
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1. INTRODUCCIÓN
2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I
3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II
4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS
METABÓLICOS
5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES
PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS
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2. PROCESOS
METABÓLICOS
EN FASE I
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2. Procesos metabólicos en Fase I
2.1. Oxidaciones microsómicas
2.2. Oxidaciones no microsómicas
2.3. Reducciones
2.4. Hidrólisis
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2. PROCESOS METABÓLICOS
EN FASE I
• OXIDACIONES
• REDUCCIONES
• HIDRÓLISIS
Grupos
polares
EXCRECIÓN
FASE II
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Procesos metabólicos en Fase I
2.1. Oxidaciones
microsómicas
A. Hidroxilación aromática
B. Oxidaciones alílicas y
bencílicas
C. Oxidaciones en cadenas
hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas,
éteres y tioéteres
E. Oxidaciones de aminas y
derivados de azufre
OXIDACIONES
A. Oxidación de alcoholes y
aldehídos
B. Desaminación oxidante
(MAO)
2.2. Oxidaciones
no microsómicas
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2.1. Oxidaciones microsómicas
Una de las rutas más común
Catalizadas por oxidasas,
ligadas a las membrana del
retículo endoplasmático liso
de las células hepáticas, con
ayuda del citocromo P450
Posiciones más susceptibles
- Ricas en electrones
(sistemas aromáticos)
- Alílicas y bencílicas
sistema aromático
R
R
posición alílica
posición bencílica
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A. Hidroxilación aromática
B. Oxidaciones alílicas y bencílicas
C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas, éteres y
tioéteres
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
2.1. Oxidaciones microsómicas
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A. Hidroxilación Aromática
Introducción de un grupo hidroxilo
sobre un anillo aromático
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A. Hidroxilación Aromática
N
N
O
CH3
CH3
Metacualona
N
N
O
CH3
CH3
N
N
O
CH3
CH3
OH
HO
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A. Hidroxilación Aromática
• Derivados sustituidos
Factores estéricos
Factores electrónicos
Ejemplo: CLORPROMAZINA (neuroléptico)
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A. Hidroxilación aromática
B. Oxidaciones alílicas y bencílicas
C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas, éteres y
tioéteres
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
2.1. Oxidaciones microsómicas
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B. Oxidaciones alílicas y bencílicas
Introducción de grupos hidroxilo en posición
alílica y bencílica
Intermedios de tipo radicalario estables
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B. Oxidaciones alílicas y bencílicas
- Alílicas:
Hexobarbital (hipnótico)
Deshidrogenasas
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23
B. Oxidaciones alílicas y bencílicas
- Bencílicas
deshidrogenasas
Tolbutamida (antidiabético)
Alcohol 1º y á. carboxílico: inactivos
eliminación por la orina
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A. Hidroxilación aromática
B. Oxidaciones alílicas y bencílicas
C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas, éteres y
tioéteres
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
2.1. Oxidaciones microsómicas
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C. Oxidaciones en cadenas
hidrocarbonadas
Oxidaciones difíciles (escasa reactividad de las
posiciones)
Metilos terminales o posiciones sub-terminales
Obtención de alcoholes
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A. Hidroxilación aromática
B. Oxidaciones alílicas y bencílicas
C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas, éteres y
tioéteres
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
2.1. Oxidaciones microsómicas
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D. Desalquilaciones de aminas, éteres y
tioéteres
Aminas 3as tipo alquildimetilamina:
N-desmetilación
Desalquilación de aminas
proceso más favorable
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Desalquilación de aminas
IMIPRAMINA (antidepresivo): Posibles metabolitos
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29
Desalquilación de éteres
HN
OCH2CH3
O
CH3 HN
OH
O
CH3
Fenacetina Paracetamol
N
N NH
N
SCH3
Metilmercaptopurina
N
N NH
N
SH
Desalquilación de tioéteres
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Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres
1. Hidroxilación del C en al heteroátomo
2. Hidrólisis
R X CH2R X CHR´ R´
OHX = NH, O, S
R X CH R´
R X CH R´ R XH HC R´+
O
hidrólisis
1.
2.
MECANISMO
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A. Hidroxilación aromática
B. Oxidaciones alílicas y bencílicas
C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas, éteres y
tioéteres
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
2.1. Oxidaciones microsómicas
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32
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
Aminas 1as desaminación oxidativa
Iminas Compuestos carbonílicos
CH3
NH2
CH3
NH2
CH3
O
Desaminación oxidante
Anfetaminaamina primaria
Oxidación de aminas
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Desaminación oxidativa: Mecanismo
1º) Abstracción de hidruro sal de iminio
2º) Hidrólisis de la sal de iminio
CH3
NH2
CH3
NH2
CH3
O
- H H2O
H
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34
aminas 2as y 3as N-óxidos
Oxidación de aminas
N
N
CH3CH3
O
Metacualona (hipnótico)
N
N
CH3CH3
O
O
excretables en orina (no Fase II)
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35
Otros metabolitos de la metacualona:
Hidroxilación aromática
N
N
O
CH3
CH3
Metacualona
N
N
O
CH3
CH3
N
N
O
CH3
CH3
OH
HO
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36
Oxidación de derivados de azufre
Formación de sulfóxidos Cimetidina (antiH2)
NHN
S
HN NH
NCN
CH3CH3
NHN
S
HN NH
NCN
CH3CH3
O
Cimetidina(antiácido)
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37
2. Procesos metabólicos en Fase I
2.1. Oxidaciones microsómicas
2.2. Oxidaciones no microsómicas
2.3. Reducciones
2.4. Hidrólisis
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38
2.2. Oxidaciones no microsómicas
Oxidación catalizada por sistemas
enzimáticos diferentes del
citocromo P450
- Oxidación de alcoholes y aldehídos
(deshidrogenasas)
- Desaminación oxidante (MAO)
![Page 39: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/39.jpg)
39
Alcohol deshidrogenasas
Facilidad de la oxidación: alcoholes 1os 2os
R CH2OH R C
O
HAlcohol primario Aldehído
R CH R C
O
R´
Alcohol secundario Cetona
R´
OH
ALCOHOLES
![Page 40: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/40.jpg)
40
Aldehído deshidrogenasas
R C
O
H
Aldehído
R C
O
OH
Ácido carboxílico
ALDEHÍDOS
![Page 41: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/41.jpg)
41
2.2. Oxidaciones no microsómicas
Oxidación catalizada por sistemas
enzimáticos diferentes del
citocromo P450
- Oxidación de alcoholes y aldehídos
(deshidrogenasas)
- Desaminación oxidante (MAO)
![Page 42: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/42.jpg)
42
Enzima MAO (monoaminooxidasa)
localización mitocondrial
Degradación de aminas biógenas
(neurotransmisores)
Mejores sustratos: aminas 1as no
ramificadas en posición
DESAMINACIÓN OXIDANTE (MAO)
![Page 43: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/43.jpg)
43
DESAMINACIÓN OXIDANTE (MAO)
HO
HO
NH2
Dopamina
MAO HO
HO
H
O
Mecanismo de catálisis de las MAO
ArNH2
ArNH
ArO
H
H2O
IminaAldehído
ox
NT del SNC
![Page 44: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/44.jpg)
44
2. Procesos metabólicos en Fase I
2.1. Oxidaciones microsómicas
2.2. Oxidaciones no microsómicas
2.3. Reducciones
2.4. Hidrólisis
![Page 45: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/45.jpg)
45
2.3. Reducciones
R NO2 R NH2
R N R NH2N R´ + R´ NH2
R CHO R CH2OH
R
O
R´ R
OH
R´
Principal
ruta
metabólica
Oxidación: principal ruta metabólica
Reducción: importante
Dependientes de la NADPH-citocromo C
reductasa
![Page 46: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/46.jpg)
46
2.3. Reducciones
O2N
OH
NHCOCHCl2
CH2OH
H2N
OH
NHCOCHCl2
CH2OH
cloranfenicol
Ejemplo: ruta metabólica del cloranfenicol
![Page 47: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/47.jpg)
47
2. Procesos metabólicos en Fase I
2.1. Oxidaciones microsómicas
2.2. Oxidaciones no microsómicas
2.3. Reducciones
2.4. Hidrólisis
![Page 48: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/48.jpg)
48
• Poca especificidad respecto del sustrato
• Amplia distribución en el organismo,
especialmente en el plasma
• Hidrólisis: amidas más difícil que ésteres
2.4. Hidrólisis
Metabolismo inmediato Esteres esterasas
Amidas amidasas
Esterasas y amidasas
![Page 49: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/49.jpg)
49
• Ester: Clofibrato (hipocolesterolémico)
Cl
O
CH3
COOCH2CH3
clofibrato
H3CCl
O
CH3
COOH
H3C
• Amida: Procainamida (anestésico local)
H2N
NH
CH2CH2N(CH2CH3)2
procainamida
O
H2N
OH
O
Ejemplos
![Page 50: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/50.jpg)
50
1. INTRODUCCIÓN
2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I
3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II
4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS
METABÓLICOS
5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES
PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS
![Page 51: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/51.jpg)
3. PROCESOS
METABÓLICOS EN
FASE II
![Page 52: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/52.jpg)
52
3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II
Conjugaciones con diversos compuestos
endógenos (a. Glucurónico, sulfato, glicina...)
Metabolitos más hidrófilos y de rápida
eliminación (orina)
TRANSFERASAS
Metabolitos Fase I no suficientemente hidrosolubles
Procesos metabólicos de fase II
![Page 53: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/53.jpg)
53
3. PROCESOS METABÓLICOS EN
FASE II
3.1. Conjugación con ácido glucurónico
3.2. Conjugación con sulfato
3.3. Conjugación con aminoácidos
3.4. Conjugación con glutatión
3.5. Acetilación
3.6. Metilación
![Page 54: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/54.jpg)
54
Ácido glucurónico
Metabolito de oxidación de la glucosa
3.1. CONJUGACIÓN CON ÁCIDO
GLUCURÓNICO
HOO
HO
OOH
HOOC
UDPGA
UDP
Forma
reactiva del
ácido
glucurónico
UDPGA (A. uridina difosfato -D-glucurónico)
![Page 55: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/55.jpg)
55
Metabolitos resultantes de los procesos de
conjugación con el ácido glucurónico
HOO
HO
OOH
HOOC
UDP-glucuronato
UDP
HOO
HOOH
HOOCR X
Metabolito en fase I XR
Grupo saliente Glucurónido
GLUCURÓNIDOS
![Page 56: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/56.jpg)
56
HOO
HOOH
HOOCUDP-glucuronato O
O-Glucurónido del paracetamol
HO
NHCOCH3
NHCOCH3
Paracetamol
HOO
HOOH
HOOCUDP-glucuronato S
S-Glucurónido del metimazolMetimazol
N
N
CH3
HS
N
N
CH3
Antitiroideo
Ejemplos
![Page 57: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/57.jpg)
57
3. PROCESOS METABÓLICOS EN
FASE II
3.1. Conjugación con ácido glucurónico
3.2. Conjugación con sulfato
3.3. Conjugación con aminoácidos
3.4. Conjugación con glutatión
3.5. Acetilación
3.6. Metilación
![Page 58: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/58.jpg)
58
3.2. SULFATACIÓN
Transferencia de un grupo sulfato
Ruta metabólica de los alcoholes y
fenoles
OJO¡¡¡ reservas de sulfato en el
organismo son escasas
![Page 59: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/59.jpg)
59
Salbutamol (Ventolín®, antiasmático)
HOCH2
HO
HN CH3
OH
CH3
CH3
Salbutamol
PAPS
HOCH2
O
HN CH3
OH
CH3
CH3
S
O
O
HO
N
NN
NO
OHO
CH2
OPO
OH
O
SHO
O
O
P
O
OH
HO
NH2
PAPS
PAPS: 5´-
FOSFOADENOSILFOSFOSULFATO
Ejemplo
![Page 60: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/60.jpg)
60
3. PROCESOS METABÓLICOS EN
FASE II
3.1. Conjugación con ácido glucurónico
3.2. Conjugación con sulfato
3.3. Conjugación con aminoácidos
3.4. Conjugación con glutatión
3.5. Acetilación
3.6. Metilación
![Page 61: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/61.jpg)
61
Reacción del grupo carboxilo de un
xenobiótico con el grupo amino de un
aminoácido
Glicina: aminoácido más común
Ácidos carboxílicos aromáticos y ácidos
arilacéticosCOOH C
O
NHCH2COOH
A.benzoico A. hipúrico
Glicina
3.3. CONJUGACIÓN CON AMINOÁCIDOS
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62
3. PROCESOS METABÓLICOS EN
FASE II
3.1. Conjugación con ácido glucurónico
3.2. Conjugación con sulfato
3.3. Conjugación con aminoácidos
3.4. Conjugación con glutatión
3.5. Acetilación
3.6. Metilación
![Page 63: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/63.jpg)
63
3.4. CONJUGACIÓN CON GLUTATION
NH
Glutatión (Glu-Cys-Gly)HS-Glut
O COOH
HS
O
COOH
NH2 Glutamina
Cisteína
Glicina
Tripéptido -Glutamil-Cisteinil-Glicina
Elevada concentración intracelular
Detoxificación de xenobióticos o sus metabolitos
electrófilos
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64
NH
Glutatión (Glu-Cys-Gly)
O COOH
HS
HN
O
COOH
NH2 + R X
glutatión-S-transferasa N
H
O COOH
S
HN
O
COOH
NH2
R
CONJUGACIÓN CON GLUTATION
Mecanismo
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65
3. PROCESOS METABÓLICOS EN
FASE II
3.1. Conjugación con ácido glucurónico
3.2. Conjugación con sulfato
3.3. Conjugación con aminoácidos
3.4. Conjugación con glutatión
3.5. Acetilación
3.6. Metilación
![Page 66: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/66.jpg)
66
• Principal vía de metabolización para los
grupos amino
• Mediada por acetilcoenzima A
Procainamida
H2N
CONHCH2CH2NEt2
AcCoA
CH3CONH
CONHCH2CH2NEt2
3.5. ACETILACIÓN
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67
3. PROCESOS METABÓLICOS EN
FASE II
3.1. Conjugación con ácido glucurónico
3.2. Conjugación con sulfato
3.3. Conjugación con aminoácidos
3.4. Conjugación con glutatión
3.5. Acetilación
3.6. Metilación
![Page 68: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/68.jpg)
68
Mecanismo de inactivación o de modulación
Transferencia de un grupo metilo desde el
cofactor SAM al sustrato mediado por una
metiltransferasa
3.6. METILACIÓN
HO
HO
OHNH2
Noradrenalina
COMT
(Metiltransferasa)
CH3O
HO
OHNH2
+ SAM
Catecol Orto Metil Transferasa
enzima que inactiva las catecolaminas
![Page 69: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/69.jpg)
69
1. INTRODUCCIÓN
2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I
3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II
4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS
METABÓLICOS
5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES
PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS
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4. CONSECUENCIAS
DE LOS PROCESOS
METABÓLICOS
![Page 71: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/71.jpg)
71
Procesos en fase I
Nuevos compuestos Efectos biológicos
4.1. Desactivación
4.2. Bioactivación
4.3. Cambio de actividad
4.4. Toxificación
Molécula
original METABOLISMO
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72
HN
NH
O
O O
CH2CH3HN
NH
O
O O
CH2CH3
OH
Fenobarbital
metabolismo
inactivo
Barbituratos
Frecuente en fármacos que requieren una elevada
lipofilia para su acción
4.1.DESACTIVACIÓN
Anestésico local
PROCAÍNA
H2N
O
Procaína
O
H2N
OH
O
N
Et
Et
+
HON
Et
Et
(inactivo)
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73
4.1. Desactivación
4.2. Bioactivación
4.3. Cambio de actividad
4.4. Toxificación
4. CONSECUENCIAS DE LOS
PROCESOS METABÓLICOS
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74
Metabolitos resultantes
RESPONSABLES de la utilidad terapéutica del
fármaco
HN
OCH2CH3
O
CH3 HN
OH
O
CH3
Fenacetina Paracetamol
metabolismo
Analgésico antitérmico
4.2. BIOACTIVACIÓN
Proceso de activación metabólica
N
CH2CH2CH2NCH3
CH3
Imipramina
N
CH2CH2CH2NCH3
H
Desipramina
metabolismo
Potencia superiorAntidepresivo tricíclico
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75
4.1. Desactivación
4.2. Bioactivación
4.3. Cambio de actividad
4.4. Toxificación
4. CONSECUENCIAS DE LOS
PROCESOS METABÓLICOS
![Page 76: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/76.jpg)
76
4.3. CAMBIO DE ACTIVIDAD
Proceso metabólico distinto tipo de acción
farmacológica
N
HN NH2
Isoniazida(tuberculostático)
Iproniazida(antidepresivo)
N-desalquilación
ON
HN N
H
O
CH3
CH3
HN NH2
CH3
CH3
Hidrólisis
Isopropilhidrazina (iMAO)
a b
ab
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77
4.1. Desactivación
4.2. Bioactivación
4.3. Cambio de actividad
4.4. Toxificación
4. CONSECUENCIAS DE LOS
PROCESOS METABÓLICOS
![Page 78: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/78.jpg)
78
Formación de metabolitos tóxicos
Una de las consecuencias más
importantes del metabolismo
Proceso reversible en muchos casos
Ejemplo: PARACETAMOL (analgésico)
4.4. TOXIFICACIÓN
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79
Formación de quinonas: metahemoglobinemia
HN CH3
OH
O
N CH3
O
O
HN CH3
OH
O
S-Glut
DOSISNORMALES
cit P450 HS-Glut
O
O
OH
OH
Hb-Fe2+
Metahemoglobinemia
Hb-Fe3+
+HS-Prot
HN CH3
OH
O
S-Prot Alquilación irreversible
HN CH3
O
O
Citotoxicidad
oxidante
Paracetamol
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80
1. INTRODUCCIÓN
2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I
3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II
4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS
METABÓLICOS
5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES
PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS
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5. DISEÑO DE
FÁRMACOS
BIORREVERSIBLES
![Page 82: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/82.jpg)
82
5. DISEÑO DE FÁRMACOS
BIORREVERSIBLES
5.1. Profármacos
5.2. Fármacos de inactivación
controlada
![Page 83: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/83.jpg)
83
• Actividad farmacológica condicionada
por los procesos metabólicos
• Según el proceso
5.1. Profármacos
5.2. Fármacos de inactivación
controlada
5. FÁRMACOS BIORREVERSIBLES
![Page 84: Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOSocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · consecuencias de los procesos metabÓlicos 5. diseÑo de fÁrmacos](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020104/5a73eb8e7f8b9a9c548b83bd/html5/thumbnails/84.jpg)
84
5.1. PROFÁRMACOS
• Fármacos inactivos en sí mismos
• Metabolito: responsable de la actividad
farmacológica
• Finalidad
Mejorar la aplicación terapéutica
- Características galénicas
- Características farmacocinéticas
- Evitar efectos secundarios
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85
Características galénicas
O2N
Cloranfenicol
OH
NHCOCHCl2
OH
O2N
OH
NHCOCHCl2
O
O
(CH2)14CH3
Palmitato de Cloranfenicol
Mejorar el sabor: cloranfenicol y palmitato
Sabor amargo Jarabe
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86
Profármaco: PALMITATO
- Apto para administración intramuscular a dosis
relativamente liberación lenta y constante: elevadas
- acumulándose en los tejidos grasos liberándose
lentamente por hidrólisis
O
OH
O
O
O
(CH2)14CH3
Características farmacocinéticas
Testosterona: hormona anabolizante Palmitato
Testosterona y una de sus formas de deposito
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87
Evitar efectos secundarios
Profármacodel ibuprofeno
CH3
O
OCH3
H3C
OCH3
Ibuprofeno
CH3
O
OHCH3
H3C
Profármaco del ibuprofeno:
mejor tolerancia gástrica
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88
5.2. FÁRMACOS de INACTIVACIÓN
CONTROLADA
• Se administran en una forma activa capaz
de experimentar una inactivación metabólica
predecible y controlada
• Introducción de funciones que faciliten
reacciones de hidrólisis
• Reducir riesgos de toxicidad
• Controlar la duración del fármaco
Fármacos blandos
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89
OHN CH3
R
O NH
CH3
R
O
OH
CH3
OH
CH3
Ariloxipropanolamina
Análogo "blando" de una ariloxipropanolamina
Suprimir los procesos metabólicos
Fármacos resistentes al metabolismo
Fármacos duros