Terapia anticoagulante actualizada
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FARMACOTERAPIA
DE LA
ANTICOAGULACION
Julio César García Casallas QF MD Msc.
Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica
Clínica Universidad de La Sabana
Universidad de La Sabana
CONFLICTO DE INTERESES
Ningún patrocinio por Laboratorios
Farmacéuticos
Jefe del Departamento Integrado de
Farmacología Clínica y Terapéutica
Campus Biomédico
Clínica Universidad de La Sabana
Universidad de La Sabana
Frecuencia de los tipos de PRM
por grupo farmacológico
Grupo farmacológicoIndicación
n (%)
Prescripción
n (%)
RAM
n (%)
Anticoagulantes 11 (33,0) 19 (57,5) 3 (9,0)
Antibioticos 3 (3,2) 21(67,7) 7 (22,6)
Antiulcerosos 26 (100) 0 0
Antihipertensivos 8 (61,5) 4 (30,7) 1 (7,7)
Diureticos 3 (37,5) 0 5 (62,5)
Ochoa A, Garcia JC, 2012
Recomendaciones
Implementación de políticas institucionales.
Fortalecimiento de educación continuada
en temas farmacológicos liderado por el
grupo de farmacología clínica.
Creación de guías de manejo y protocolos
de tratamiento (antiulcerosos, antibióticos y
anticoagulantes).
Tromboembolismo Venoso
TEP
Embolo, originado en vena femoral,
presente en arteria pulmonar
TV
Gran trombo en vena
femoral
Warfarin-induced Venous Limb Gangrene
in HIT Patients
Warkentin et al., Ann Intern Med 1997; 127: 804
Microvascular thrombosis
(venules)
Arterial pulses detectable
Occurred in 8 of 158 patients with
HIT
Associated with warfarin treatment
while the patients were still
thrombocytopenic
May be caused by depletion of
protein C in the setting of
ongoing platelet activation and
thrombin generation
El Concepto
McFarlane
COAGULACION
MODELO ACTUAL DE COAGULACION
Nine ACCP Consensus Conference
On Antithrombotic Therapy
Efectos HNF y HBPM
Garcia JC, Sobreanticoagulación. Medicina Interna en Urgencias. Celsus, 2 ed. 2013. Pag: 541-547
Paciente masculino de 60 años de con HTA,1 mes tratamiento con losartán y
amlodipino. Posteriormente FA por lo cual indican amiodarona 400 mg/día
por 3 días y continuar a 200mg/día, warfarina 10mg/día por 3 días y
continuar a 5mg día indefinidamente sin dosis previa de enoxaparina y
sin seguimiento ambulatorio. Le son ajustadas las dosis de los
medicamentos: warfarina 5mg/día, amiodarona 200mg/día, losartán 50mg
cada 12 horas, amlodipino 5mg cada 12 horas, e hidroclorotiazida 25mg/día.
Siete días después del ajuste, el paciente presenta hematuria
macroscópica y equimosis generalizadas cursa con una infección de
vías urinarias y dan tratamiento con ciprofloxacina 500mg cada 12
horas el resto de los medicamentos sin alteración. Al ingreso se solicitan
cuadro hemático, uroanálisis y tiempos de coagulación.
PARACLÍNICO RESULTADO
PT-INR >120 segundos – 13.6
PTT >157 segundos
Cuadro
hemático
Leucocitos: 14.930, PMN:
80.9%, L: 12%, Hb: 14.6 g/dL,
HTO: 42.9%, Plaquetas:
276.000 mm3
Uroanálisis
Color: Rojo, sangre en orina:
250, leucocitos: 0-2 x campo,
hematíes: incontables,
proteinuria: 150 mg/dl.
CUAL DEBE SER EL TRATAMIENTO
DEL PACIENTE
Se inicia tratamiento con 4 unidades de plasma y
al finalizar la cuarta unidad el paciente presenta
reacción anafiláctica dada por disnea, taquipnea,
desaturación, tirajes costales, erupción máculo-
papular en piel y cavidad oral.
Cortesía Dr. Kock-Sierra Joshua
Anticoagulantes
Heparina
Heparin –1
Heparina es un glycoasminoglycan –
Cadena polimerizada de glucosa con 5
tipos diferentes de radicales unidos a cada
glucosa
Diferentes radicales contienen sulfatos
que se ionizan a pH fisiologico
Heparina - Estructura PM promedio 12,000 daltons (40 unidades de glucosa)
con la siguiente estructura:
Heparina – Fuente y Función
Heparina es producida por los
mastocitos.
Heparina dentro de los mastocitos
permite el almacenamiento de
histamina y ciertas proteasas
Cuando es liberada por los mastocitos
con la histamina, es destruida
rapidamente por los macrofagos
No es detectada en sangre
Heparina y Heparan
Heparan es una una glicoproteina
encontrada en la superficie de la mayoria
de las celulas eucariotas y en la matriz
extracelular
Su estructura es similar a la heparina,
excepto: Menos polimerizada y mayor
contenido de acido glucuronido N acetyl
glucosamina.
Heparan contiene menor cantidad de
grupos sulfato, de modo que es menos
efectiva que la heparina como
anticoagulante
Heparina – Accion
Heparina actua acelerando las
reacciones de la antitrombina III
antithrombina interactua con los factores
activados Xa, IIa, IXa, y probablemente
VIIa, XIa, y XIIa
La reaccion se realiza 1000 a 3000
veces mas rapido en presencia de
heparina.
Antithrombin-binding Heparin
PentasaccharidePetitou and van Boeckel, Angew Chem Int Ed 2004; 43: 3118
O OOO
OO
O O O O O
OSO3
OSO3-
-
NHSO3 NHSO3- -
H2COSO3-
OHOHOH
OH
OH
H2COSO3- H2COSO3
-H2COSO3 (or -H)
NHCOCH 3 (or -SO3)
COO-
COO-
N-acetyl glucosamine 6-O-sulfate
Glucuronic acid
N-sulfated glucosamine
3,6-O-disulfate
Iduronic acid
2-O-sulfate
N-sulfated glucosamine 6-O-sulfate
-
-
1
23
4
5
6
1
23
4
5
6
= contributory= essential
Jin et al., Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 14683
Efecto Alosterico de la
Heparina
Binding of heparin
pentasaccharide
Reactive site
arginine becomes
accessible to Xa
Conformational change
in antithrombin
Activated antithrombin
(inhibits factor Xa)
Antithrombin
Sufficient for inhibition of factor Xa
Heparin
(>18 monosaccharide units)Antithrombin
Thrombin
Petitou and van Boeckel, Angew Chem Int Ed 2004; 43: 3118
Efecto de la Heparina
Required for inhibition of thrombin
AT
Heparina
Inactivacion de la Trombina
ThrombinHF
S C
Trombina resistente a la inactivacion de
la Heparina
HeparinaFibrina
ThrombinHF
S C
Accio
n d
e H
eparina
Heparina – Accion
Actua (con la antitrombina III) en
forma mas efectiva sobre IIa, y en
menor proporcion sobre Xa, IXa, VIIa.
La reacción genera un efecto
anticoagulante en minutos.
Prolonga el aPTT y no el PT
Heparina – Vida media y unidades
La vida media depende de la dosis administrada .
100 u/kg = 1 h
400 u/kg = 2.5 h
800 u/kg = 5 h
Una unidad (USP unit) = Cantidad de heparina que previene la formacion del coagulo por 1 hora despues de la adicion de 0.2 ml de 1% CaCl2 a 1 ml de plasma citrado
Vida media aumenta
en cirrosis y
enfermedad renal
terminal
Heparina y Embarazo
Heparina no atraviesa la placenta, por
lo tanto se utiliza en embarazo
Warfarina atraviesa la placenta e
induce cambios en el feto (sindrome
fetal por warfarina)
Recomendaciones HNF Para la enfermedad tromboembolica la dosis 80 UI/Kg en
bolo y luego a 18 UI/kg por hora en infusión continua,
enfermedad cardiovascular 70 UI/Kg en bolo seguida de 15
UI/Kg por hora en infusión continua. Un régimen alternativo
son dosis fijas de 5000 UI en bolo seguida de 1000 UI/h
(Grado 2C)
Para el tratamiento ambulatorio de la enfermedad
tromboembolica se recomienda 333 UI/Kg dosis inicial
subcautanea seguida de 250 UI/kg subcutánea sin
monitorización (Grado 2C)
La monitorización se debe realizar con niveles de PPTa con
rango terapéutico con PTTa 1,5 a 2,5 veces el control
Sugieren un Nomograma para ajustar la dosis de HNF de
acuerdo con el valor de PTTa
PTTa Ajuste de la dosis
≤35 s 80 UI/Kg en bolo;
incrementar la infusión en 4
UI/Kg/h
35-50 s 40 UI/Kg en bolo;
incrementar la infusión en 2
UI/Kg/h
51-70 s Sin cambios
71-90 s Reducir la infusión en 2
UI/Kg/h
≥90 Detener la infusión de
heparina por 1 h; reducir la
infusión en 3 UI/Kg/h.
Recomendaciones HNF
HNF puede ser revertida sulfato de protamina, la cual inactiva a
la heparina. Un miligramo de sulfato de protamina puede
inactivar 100 mg de heparina, entonces en un paciente que
presente sangrado después de la administración de 5000 UI de
heparina debe ser revertido con 50 mg de sulfao de protamina.
El sulfato de protamina: reacciones adversas severas como
hipotensión y bradicardia que pueden minimizarse con la
administración lenta del fármaco. Anafilaxis con antecedentes
de uso de insulina que contenga protamina, antecedente de
vasectomía, alergia a los peces, estos pacientes deben
premedicarse con corticoides y antihistamínicos.
HNF incluyen la trombocitopenia inducida por heparina que
aparece entre los 5 y 100 días del uso de la HNF, necrosis de
piel, alopecia, reacciones de hipersensibilidad y osteoporosis.
Recomendaciones HNF
HBPM
Nadroparin -
Fraxiparine
Enoxaparin -
Clexane
O
NHSO3Ca
CaO3SO
OR1
Saccharide
chain
O
OHOSO2ONa
Saccharide
chain
O
O
H R2
CHOR2
CH2OH
OH
OR1
H
O
Saccharide
chain
Dalteparin -
Fragmin
R1 = H or SO3Na
R2 = COONa
O
COONa
HBPM
Tienen en promedio 4,500 daltons y 15
unidades de monosacarido
Aislada de heparina estandar
Se absorbe uniformemente
Alta biodisponibilidad (mayor al 90%)
Mayor vida media
Mayor prediccion en la dosis-rta no se
une a las proteinas plasmaticas,
macrofagos o celulas endoteliales
HBPM
Menor probabilidad de trombocitopenia
Via SC una vez a dos al dia sin
monitorizacion
Es eliminada por el riñon sin
metabolismo (ojo en IR) en lugar del
sistema MF
AT
HNF
HNF vs HBPM
Thrombin (IIa)HF
S CAT
HBPM
Thrombin (IIa)HF
S C
HBPMAnti-Facor Xa : Anti - Factor IIa
Ratios
Agent Comer Xa:IIa PM (d)
Enoxaparin Celxane 3.8 : 1 4,200
Dalteparin Fragmin 2.7 : 1 6,000
Ardeparin Normiflo 1.9 : 1 6,000
Nadroparin Fraxiparin 3.6 : 1 4,500
Reviparin 3.5 : 1 4,000
Tinzaparin 1.9 : 1 4,500
Ventajas de HBPM sobre HNF
Disminución de la “resistencia a la
heparina” La farmacocinética de la
HNF esta influenciada por la union a
proteinas plasmáticas, a la superficie
endotelial, macrofagos, y otros
reactantes de fase aguda
HBPM tiene union baja a proteinas
plasmaticas no anticoagulantes
No necesita monitoreo
Cuando se administra ajustada al peso,
su respuesta es predecible y
reproducible
Alta biodisponibilidad - 90% vs 30%
Mayor tiempo de vida media 4 a 6 h vs
0.5 a 1 h
Depuracion renal (baja) vs hepatica
Ventajas de HBPM sobre HNF
Ventajas de LMWH sobre HNF
Menor inhibicion de la funcion
plaquetaria
Potencialmente menor riesgo de
sangrado , pero sin significado clinico
Menor incidencia de trombocitopenia
y trombocitosis (HIT syndrome)
Menor interaccion con el factor 4
plaquetario
Menor anticuerpos IgG frente a la
heparina
El sulfato de protamina se debe administrar a
una dosis de 1 mg por cada 100 unidades
antiXa (1 mg de enoxaparina es igual a 100
unidades antiXa) si la HBPM ha sido
administrada en las últimas 8 horas. La dosis
máxima de sulfato de protamina es de 50 mg.
Se deben vigilar las complicaciones no
hemorrágicas como la trombocitopenia inducida
por heparinas, osteoporosis, pero en menor
proporción a los reportes con HNF
HBPM
Vitamina K
VII
IX
X
II
Factores de la Coagulación
Vitamina K-Dependientes
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Mecanismo de Acción Vitamina K
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Mecanismo de Acción de la Warfarina
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Warfarina
Iniciar el dia 1 de ttocon 5 mg
Mantener 3 días con Heparina: INR:2-3
Duración de la terapiacon Warfarina? 1er episodio 3 meses
Con FxRx 6 meses
2do episodioindefinido
Evento y Ca activo: No Utilizar, anticoagularcon HBPM
Mantener INR 2-3
Medicamento POS
Ojo con la
farmacovigilancia
Costo día bajo
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Warfarina Efectos Secundarios
Ajuste del INR
basado en la dieta,
medicamentos, etc.
Efecto procoagulante
inicial por lo cual
debe administrarse
junto con Heparina
Deficiencia transitoria
de Proteina C & S
Hemorragia 6-29%
Síndrome de Pies
Púrpuras
Necrosis de piel
(usualmente
temprano debido a la
deficiencia transitoria
de Proteina C)
Teratogénico
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
( )Patient’s PT in Seconds
Mean Normal PT in SecondsINR =ISI
INR = International Normalized Ratio
ISI = International Sensitivity Index
INR
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
* Ancianos, enfermedad hepática, malnitrición: 2,5 mg/día
Warfarina: Dosis & Monitorización
Empezar a bajas dosis
Inicialmente 5 mg diarios*
Educar al paciente
Estabilizar
Titular hasta INR: 2-3
Monitorizar INR frequentemente (diario, luego
semanal)
Ajustar si es necesario
NO FRACCIONAR LAS TABLETAS
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
¿POR QUÉ ES IMPORTANTE MANTENER 2-3?
Warfarina: Contraindicaciones
Embarazo
Situaciones en las cuales exista el riesgo
de hemorragia sea mayor que el beneficio
anticoagulante
Alcoholismo incontrolado
Demensias, psicosis
Cirugias mayores
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Se debe administrar heparina sc.
Warfarina Signos Sobredosis
Cualquier sangrado inusual:
Sangre en heces y/u orina
Sangrado mestrual excesivo
Sangrado gingival
Sangrado excesivo de nariz y/o encias
Persistente hematoma en las heridas
Sangrado de tumor, úlcera, u otra lesión
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Nuevos Anticoagulantes
TFPI (tifacogin)
Fondaparinux
Idraparinux
Rivaroxaban
Apixaban
LY517717
YM150
DU-176b
PRT-054021
Ximelagatran
Dabigatran
ORAL PARENTERAL
DX-9065a
Otamixaban
Xa
IIa
TF/VIIa
X IX
IXaVIIIa
Va
II
FibrinFibrinogen
AT
APC (drotrecogin alfa)
sTM (ART-123)
Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005
TTP889
Inhibidores Factor Xa
FXa es mejor blanco que la trombina
Menores funciones que la trombina
fuera de la coagulacion
Mayor ventana terapeutica, in vitro
Inhibidores dela trombina pueden
generar efecto rebote
Mejor selectivadad para el FXa:
HNF < HBPM < fondaparinux
Inhibidores Factor Xa
Indirectos
Directos
Herbert JM et al. Cardiovasc Drug Rev. 1997;15:1.
van Boeckel CAA et al. Angew Chem, Int Ed Engl. 1993;32:1671.
Sintesis quimica total
Una sola entidad quimica
Alta selectividad
No rx de contamicacion con patogenos
Fondaparinux: Inhibidor Sinteticos del Factor Xa
IIaII
Fibrinogen Coagulo
Coagulacion
AT XaAT AT
Fondaparinux
Xa
Antithrombin
Fondaparinux:Mecanismo de Accion
Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.
Ephesus
N = 1817
Pentathlon 2000
N = 1584
Penthifra
N = 1250
Pentamaks
N = 724
Overall Odds
Reduction% odds reduction
Fondaparinux better Enoxaparin better
-100 -80 -60 -40 -20 200 40 60 80 100
58.5%
28.1%
61.6%
63.1%
55.3%
[72.9; 37.5]
[52.2; 7.6]
[73.4; 45.0]
[75.5; 44.8]
[63.2; 45.8]
Exact 95% CI
P = 10 -17
Overall Efficacy
Fondaparinux vs Enoxaparin
Overall odds reduction for proximal DVT = 57.4%
[CI: 72.3 - 35.6]; p = 10 x -6
Turpie AGG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840.
Fondaparinux• La farmacocinética es predecible, tiene una biodisponibilidad cercana
al 100% pico de concentración plasmática ocurre 2 horas, tiempo de
vida media es de 17 horas.
• No es necesario monitorizar el efecto anticoagulante,
• Debe evitarse su utilización en depuraciones de creatinina menores a
30 ml/min y puede monitorizarse utilizando niveles de antifactor Xa
• La dosis recomendada para el tratamiento de la ETE es de 7,5 mg sc
día y 2,5 mg para profilaxis de ETE y tratamiento del síndrome
coronario agudo, reportando varios estudios la mejor costoeficacia
respecto a las HBPM
• Se reportan pocos casos de trombocitopenia inducida por heparina
(TIH) por lo cual se recomienda su uso en esto casos, sin embargo en
nuestro medio hemos tenido casos de TIH por lo cual es necesario
realizar más estudios en nuestra población (Ochoa A, Garcia JC).
• En caso de sangrado por Fondaparinox debe transfundirse el paciente
con factor VIIa recombinante
• No debe utilizarse en embarazo por falta de estudios clínicos.
Acenocumarol
ANTICOAGULANTES CLÁSICOS: AVK
1. Prevención primaria y secundaria del TEV2. Prevención del embolismo sistémico en pacientes con FA3. Prevención del embolismo sistémico en pacientes con prótesis valvulares de tipo mecánico y tisular4. Prevención de recurrencia de infarto agudo de miocardio5. Prevención de muerte súbita en pacientes con infarto agudo del miocardio6. Prevención del embolismo en pacientes con valvulopatías7. Prevención del embolismo al Sistema Nervioso Central8. Prevención del infarto agudo del miocardio en pacientes con enfermedad arterial periférica9. En el tratamiento de la trombosis venosa profunda10. Para el tratamiento de la deficiencia de antitrombina III11. Para el tratamiento de la deficiencia del cofactor II de la heparina12. Para el tratamiento de la trombosis asociada a hemoglobinuria paroxística nocturna13. Profilaxis de trombosis venosa después de cirugía de cadera y obstétricas
50 años!!
Inhibidores Directos Factor Xa
Inhibidores Orales Factor Xa
Desarrollo clínico
Rivaroxaban (JNJ/Bayer) Fase III – Fase IV
Apixaban (BMS) Fase III
YM150 (Astellas) Fase IIb
DU-176b (Daiichi) Fase IIb
LY517717 (Lilly) Fase IIb
813893 (GSK) Fase I/II
PRT054021(Portola) Fase II
VIIa
Xa
IXa
XIa
XIIa
Inhibicion Directa Factor Xa
Factor
Tisular
Fibrinogen Coagulo
Factor II
(prothrombin)
Rivaroxaban
Apixaban
DU-176b
YM150
LY517717
PRT-054021
APIXABANRIVAROXABAN
DABIGATRAN ETEXILATO
DABIGATRAN
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES (ACOS)
Rivaroxaban
Human Factor Xa/rivaroxaban complex
Rivaroxaban is an oral, direct Factor Xa inhibitor, with high selectivity for Factor Xa (Ki 0.4 0.02 nM)
IC50 for Factor VIIa, Factor XIa, thrombin, activated protein C, plasmin, urokinase, trypsin: >20,000 nM
Roehrig et al., J Med Chem 2005; Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005
S4
S1
N NO
NH
O
S
ClO
O
O Rivaroxaban
終 於
結 束 了