TERAPIA ANTIMICROBIANAINTRODUCCINEl uso de los agentes antimicrobianos en la teraputica de las enfermedades infecciosas, ha constituido un acontecimiento sin precedentes, porque la curacin y control de las infecciones permiti modificar favorablemente el panorama de la morbilidad y mortalidad en animales, en el que estas afecciones ocupan el primer lugar entre las causas de muerte.

El desarrollo de la antibioticoterapia en la actualidad, permite un eficaztratamientode infecciones bacterianas agudas y algunas enfermedades crnicas, pues los nuevos antibiticos resultan alentadores para el control de enfermedades virales e infecciones parasitarias y micticas de los animales.

El desarrollo alcanzado por la microbiologa veterinaria en nuestros das, ha permitido identificar otros tipos de microorganismos e infecciones, por lo que se hace necesario el uso de nuevos frmacos para sutratamiento.

El empleo de agentes farmacolgicos en eltratamientode infecciones comienza cuando los chinos hace ms de 2 500 aos, utilizaron la cscara enmohecida de la soja en eltratamientode carbuncos, fornculos e infecciones similares. En el ao 1877Pasteur y Joubertreconocen las potencialidades clnicas de los microorganismos como agentes teraputicos.Ehrlichfue el primero en formular los principios de la toxicidad selectiva y en reconocer las relaciones qumicas especficas entre los parsitos y losmedicamentos, el desarrollo de resistencia amedicamentosen los parsitos y el papel de la teraputica combinada para combatir dicha resistencia.

La era moderna de la teraputica antimicrobiana se inicia en 1934 con la descripcin deDogmakde la efectividad de la primera sulfonamida en eltratamientode las infecciones experimentales por estreptococos.

La llamada "Edad de Oro" de los antibiticos comienza en 1941 con la produccin de la penicilina a gran escala y su utilizacin con buenos resultados en ensayos clnicos. En la actualidad se calcula que aproximadamente el 40 % de todos los animales enfermos recibentratamientocon antimicrobianos, por lo que en la ltimas dcadas se han obtenido numerosos compuestos de esta ndole, los que resultan de utilidad incuestionable, sin embargo, su amplio uso fomenta el aumento de la resistencia de los grmenes, lo que crea una necesidad cada vez mayor de nuevas drogas, y se encarece eltratamiento. En este sentido, resulta imprescindible para nuestro trabajo diario, conocer los criterios farmacolgicos y microbiolgicos que permitan el uso ms racional de estos compuestos.

Es propsito de este capitulo es conocer los principios generales que rigen el uso de los agentes antimicrobianos especficamente los antibiticos en los animales enfermos con procesos infecciosos especficamente.

CONCEPTOLos antibiticos son sustancias qumicas producidas por diferentes especies de microorganismos (bacterias, hongos, actinomicetos) o sintetizados por mtodos de laboratorio, suprimen el crecimiento de otros microorganismos y pueden eventualmente destruirlos. Estos compuestos difieren marcadamente en sus propiedades fsicas, qumicas y farmacolgicas, as como en su mecanismo de accin y espectro antimicrobiano.

Con frecuencia se han utilizado de manera indistinta los trminos antibitico, antimicrobiano y quimioterpico para designar sustancias qumicas definidas con actividad contra microorganismos especficos, como ya sealamos, el antibitico es una sustancia producida en la naturaleza por microorganismos vivos o sintetizada en el laboratorio, por lo que se considera un producto de la evolucin y puede conferir una ventaja selectiva a quienes los producen en un ecosistema especfico.

Desde el punto de vista tcnico, los antibiticos difieren de los quimioterpicos en que estos ltimos son productos de sntesis qumica, aunque algunos como las sulfonamidas tienen actividad antibacteriana, por lo que se ha propuesto el trmino antimicrobiano para describir a todas las sustancias con esta actividad, ya sean naturales o de origen sinttico.

CLASIFICACIN Y MECANISMO DE ACCINEn la prctica diaria, las clasificaciones que ms se utilizan son las que se basan en la accin del antibitico sobre labacteria, las que los clasifica segn su mecanismo de accin, y al tener en cuenta la coloracin de Gram y las que los agrupa segn suestructuraqumica. Segn el efecto que ejerzan sobre labacteriapueden ser:

Tabla 1. Clasificacin de los antibiticos segn su efecto bacteriano

BactericidasBacteriostticos

PenicilinasTetraciclinas

CefalosporinasEritromicina

AminoglucsidosSulfonamida

RifampicinaNovobiocina

QuinolonasCloranfenicol

Monobactmicos

Polimixinas

Bacteriostticos: aqullos que inhiben la multiplicacin bacteriana, la cual se reanuda una vez que se suspende eltratamiento.

Bactericidas: poseen la propiedad de destruir labacteria, su accin es teraputicairreversible.

Estas designaciones de bacteriosttico o bactericida pueden variar segn el tipo de microorganismo: la penicilina G suele ser bactericida para cocos grampositivos, pero slo es bacteriosttico contra enterococos (Strep tococus faecalis), en tanto que el cloranfenicol suele ser bacteriosttico, incluso a concentraciones muy altas, pero puede ser bactericida contraHemophilus Influenzae.

La clasificacin que se basa en el mecanismo de accin de los antibiticos, resulta de gran utilidad, sobre todo si hay que utilizar simultneamente varios agentes.

Segn su mecanismo de accin, los antibiticos se clasifican como sigue (fig.1, tabla 2):FIG. 1.Mecanismos de accin de los distintos antimicrobianos.TABLA 2. Clasificacin de los antibiticos segn su mecanismo de accin sobre laestructurabacteriana

I. Inhibicin de la sntesis de la pared celularPenicilinas

Cefalosporinas

Vancomicina

Fosfomicina

Tercoplanina

Bacitracina

II. Lesin en la permeabilidad de lamembranaPoliomixinas

celularColistinas

Nistatina

Anfotericn B

III. Inhibicin de la sntesis proteicaCloranfenicol

Tetraciclina

Aminoglucsidos

Lincomicinas

Eritromicina

IV. Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicosQuinolonas

Sulfonamidas

Rifampicina

Trimetropn

1. Antibiticos que inhiben la sntesis de la pared celular.Lasbacteriasson microorganismos hiperosmolares con respecto a los tejidos y al lquido intersticial de los mamferos, por tanto, para mantener su integridad cuando infectan los animales, necesitan una pared celular rgida.

La inhibicin de la sntesis de la pared bacteriana tiene habitualmente un efecto bactericida. Laestructurade la pared celular es un polmero denominado peptidoglicano, cuya sntesis se divide en 3 etapas principales, cada una de stas es inhibida por un grupo de antibiticos diferentes.

En la primera etapa se forma el UDP-N-acetil-munamil-pentapptido en el citoplasma bacteriano. En la segunda etapa, se polimerizan el UDP-N-acetil-muramil-pentepptido y la N-acetilglucosamina que son transportados a travs de lamembranacitoplasmtica y se unen al punto de crecimiento de la pared bacteriana. Esta fase es inhibida por antibiticos como la vancomicina y la bacitracina. Por ltimo, las cadenas de peptidoglicano, una vez fuera de la clula, quedan entrelazadas transversalmente y dan lugar a laformacinde un polmero tridimensional, esta etapa, tambin conocida como reaccin de transpeptidacin es inhibida por las penicilinas y las cefalosporinas.

2. Antibiticos que ejercen su accin a travs de lamembranacelular y afectan su permeabilidad.Lamembranacitoplasmtica es fundamental para la regulacin del medio intracelular de labacteria. Estamembranatieneestructuradiferente para lasbacteriasy los hongos y puede lesionarse por algunos productos, de esta forma se obtiene una actividad antimicrobiana selectiva, antibiticos como polimixina, pristanamicina y anfotericn B poseen esta accin. Las polimixinas, tienen una afinidad especial para los receptores de polifosfatos situados en lamembranacelular de lasbacterias, producen toxinas, que si bien es letal para labacteria, no es txico para el hombre.

3. Frmacos que inhiben la sntesis proteica (es decir, inhibicin de la traduccin y transcripcin del material gentico).Algunos antibiticos (cloranfenicol, lincomicina, aminoglucsidos y las tetraciclinas) son capaces de inhibir la sntesis de las protenas en las bacterias.

El ribosoma bacteriano ms pequeo que el de los mamferos, consta de 2 subunidades denominadas 50s y 30s; el antibitico se une a los ribosomas bacterianos y bloquean la accin del RNA mensajero, este bloqueo en ocasiones es reversible. En el caso de los aminoglucsidos, stos se unen a la subunidad ribosomal 30s y producen la acumulacin de complejos iniciales de la sntesis proteica, lectura errnea del cdigo RNAm y produccin de poli pptidos anormales que se comportan como bactericidas.

4. Inhibicin de la sntesis de los cidos nucleicos.Las fluoroquinolonas, sulfonamidas, rifampicn, novobiocn y los nitroimidazoles actan por este mecanismo al inhibir de forma selectiva, la enzima RNA polimerasa dependiente del DNA, lo cual cataliza la transcripcin de la informacin gentica contenida en el RNA mensajero y se convierte as en un potente bactericida.

Mediante el mtodo de tincin de Gram, las bacterias pueden clasificarse en grampositivas y gramnega tivas (tabla 3). La naturaleza qumica de la pared celular bacteriana permite regir sus propiedades de tincin, por lo que pueden dividirse las bacterias en dos subgrupos en dependencia de la coloracin que adopte el microorganismo, al ponerse en contacto con determinados colorantes: aqullos que retienen el colorante y permanecen de color azul despus de ser tratados con alcohol, se clasifican como grampositivos; ejemplos de ellos son: el estafilococo, estreptococos, corynebacterium. Las bacterias que se decoloran completamente con el alcohol y despus se colorean en rojo por la safranina, son identificadas como gramnegativas; ejemplos de ellas son: lasNeisseria meningitidisy laEscherichia Coli.

TABLA 3. Clasificacin de los grmenes segn coloracin de Gram

GRAMPOSITIVOSGRAMNEGATIVOS

Staphylococcus aureusNeisseria meningitidis

Streptococcus hemolti-

Co (A,B,C,G)

Neisseria gonorrhoeae

Streptococcus Grupo viridansAcinetobacter

Streptococcus bovisBordetella pertussis

EnterococcusBrucella

Streptococcus pneumoniaeCampylobacter

Bacillus anthracisEscherichia coli

Corynebacterium diphteriaeHaemophilus influenzae

Listeria monocytogenesKlebsiella pneumoniae

Legionella pneumophila

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Salmonella typhis

Serratia marcescens

Shigella

Bacteroides fragilis

Yersinia pestis

Por ltimo, los antibiticos pueden clasificarse segn su composicin qumica (tabla 4). En el orden prctico esta clasificacin es de utilidad sobre todo a la hora de seleccionar el antibitico o las combinaciones que de ellos se deben emplear, cuando se trata de infecciones polimicrobianas.

TABLA 4. Clasificacin de los antibiticos segn su composicin qumica

I. PenicilinasI. Grupo BenzilpenicilinasPenicilina procana

Penicilina benzatnica

Penicilina benetamine con clemizol

II. Grupo (se absorben por va oral, parecidas al primer grupo)Azidocilln

Fenoximetilpenicilina

Fenoxietilpenicilina

Fenoxipropilpenicilina

III. GrupoAPenicilinas isoxazlicas

(Meticilln resistente)Cloxacilln

Dicloxacilln

Flucloxacilln

Oxacilln

BMeticilln

CNafcilln

IV. Grupo Penicilinas de amplio espectro- Ampicilln

Hetacilln

Melampicilln

- steres del Ampicilln

Bacampicilina

Levampicilina

Pivampicilina

Talompicilina

- Ampicilln como componente

Amoxacilina

Cicloxicilina

Epicilina

Mecilina

Pivmecilina

V. Grupo Penicilina activa contra- Ureidopenicilina

Apalcilina

Pseudomonas aeruginosaAzlocillina

Mezlocillina

Piperacillina

- Carboxipenicilina

Carbenicilina

Caxfecilian

Carindacilina

Ticarcilina

Sulbenicilina

VI. Grupo Penicilina resistente a los TemocilinaForamidocilina

Betalactamasas

II. Cefalosporina (*)I. GrupoCefazaflur (1ra G.)

Cefazolina (1ra G.)

Ceforadine (1ra G.)

Ceftezole (1ra G.)

Cefasetrile (1ra G.)

Cefaloridine (1ra G.)

Cefalotina (1ra G.)

Cefaprn (1ra G.)

II. GrupoCefaclor (1ra G.)

Cefadroxil (1ra G.)

Cefatrizine (1ra G.)

Cefroxadine (1ra G.)

Cefalexn (1ra G.)

Cefaloglicn (1ra G.)

Cefaridine (1ra G.)

III. GrupoCefamandole (2da G.)

Cefbuperazone (2da G.)

Cefmetazole (2da G.)

Cefodizime (2da G.)

Cefonicid (2da G.)

Cefotetn (3ra G.)

Cefotiam (2da G.)

Cefoxitn (2da G.)

Cefuroxime (2da G.)

IV. GrupoCefepime (4ta G.)

Cefetamet (3ra G.)

Cefmenoxime (3ra G.)

Cefodizime (3ra G.)

Cefotaxime (3ra G.)

Cefpirome (4ta G.)

Cefpodoxime (3ra G.)

Ceftazidime (3ra G.)

Ceftizoxime (3ra G.)

Ceftriaxone (3ra G.)

Latamoxef (3ra G.)

V. GrupoCefixime (3ra G.)

Ceftibutn (3ra G.)

VI. GrupoCefoperzona (3ra G.)

Cefpimizole (3ra G.)

Cefpiramide (3ra G.)

Cefsulodn (3ra G.)

III BetalactmicosCarbapenemsImipenem

Imipenem + Cilastatn

Meropenem

Thienamicim

MonobactmicosAztreonam

Carumonn

Tigemonn

Inhibidores de las betalactamasasAmoxacilina + cido clavulnico

Ampicilln + Subbactom

Ticarcilina + cido clavu-

lnico

Piperacilina + Tazobactam

cido halopenicilnico

IV. MacrlidosAzitromicina

Claritromicina

Eritromicina

Josamicina

Kitasamicina

Midecamicina

Miocamicina

Micinamicina

Oleandomicina

Rosaramicina

Roxitromicina

Spiramicina

V. TetraciclinasClortetraciclina

Clomocicline

Demeclocicline

Doxicicline

Limecicline

Metacicline

Minocidine

Oxitetraciclina

Rolitetraciclina

Tetraciclina

VI. CloranfenicolCloranfenicol

Tianfenicol

VII. AmminoglucsidosEstreptomicina

Neomicina

Kanamicina

Gentamicina

Tobramicina

Amikacina

Dibekacina

Habekacina

Isapemacina

Kasugamicina

Netilmicina

Paramomicina

Spectinomicina

Trospectomicina

Dihidroestreptomicina

VIII. SulfonamidasPara usos generales (han disminuido su uso por altos efectos colaterales, el que ms se emplea es la triplesulfa)Sulfatiazol

Sulfadiazine

Sulfadimidine B.P.

Triplesulfa

Sulfa con compuestos altamente solubles (alcanzan grandes concentraciones en orina, principal uso en tratamiento de infecciones urinarias)Sulfafurazole

Sulfametizole

Sulfasonidine

Compuestos de baja solubilidadTalilsulfatiazol

Succinilsulfatiazol

Sulfaguanidine

Sulfaloxante de Calcio

Compuestos de larga y media actividadSulfametoxazole

Sulfametoxipiridozine

Sulfadimetoxine

Sulfadoxine

Sulfametopiracine

Sulfonamidas tpicasSulfasolazine

Sulfadiazina de Plata

Mafenide

IX. LincosamidasLincomicina

Clindamicina

X. Antibiticos pptidosCiclopptidosBacitracina

Gramicidina

PolimixinaSulfato de colistina

Sulfometate de colistina

Polimixn B

DepsipptidosPristinamicina

GlicopptidosDaptomicina

Telcoplamina

Vancomicina

XI. MetronidazoleNitroimidazole y NitrotiazolesMetronidazol

Omidazol

Tinidazol

Niridazol

XII. Quinolonas4 QuinolonasAcrosoxacn

Cinoxacn

cido nalidxico

cido oxolnico

cido pipemdico

FluoroquinolonaAmifloxacn

Ciprofloxacina

Difloxacina

Enoxicina

Fleroxacina

Flumequine

Lomefloxacina

Norfloxacina

Ofloxacina

Pefloxacina

Temafloxacina

XIII. RifamicinaRifabutn

Rifampicina

Rifampicina sdica

Rifapentine

Rifaximen

XIV. Agentescido paraminosaliclico

antimicobac-Capreomicina

teriasClofazimina

Dapsone

Etambutol

Etionamida

Isoniazida

Pirazinamida

Tiacetazona

Tiambutosine

Viomicina

XV. Diamino-Diaminopirimidas enCo-Trimazine

pirimidinascombinacin con sulfaCo-Trimoxazole

Pirimetamine

Trimetropn

XVI. AgentesAzolesFluconazol

AntimicticosItraconazol

Ketoconazol

Miconazol

Flucitosine, 5-Fluorocitosine

Griseofulvina

Macrlido polinicoAnfotericn B

Otros AgentesTerbinafine

XVII. AntiviralesAdamantanesAmantadina

Rimantadina

Isoprinosine

InterferonesInterfern

NuclesidosAciclovir

Ganciclovir

Idoxuridine

Ribavirn

Trifluxidine

Vidaradine

Zidovudine

Compuestos en desarrollo con limitacin clnica-Bezimidazole

Hidoxibentilbenzimidozole

Enviroxine

-Agentes Quelantes

B-Diketone

cido Fosfnico

Foscarnet

cido Fosfonactico

-Agentes Inmunomoduladores

Imutiol

Thimopentn

-Interferones inductores

Ampligen

Pirimidinones

-Nuclesidos

Arabinsidos

Citarabine

Vidarabine monofosfato

Dideoxinuclesido anlogo 2' 3'

Dideoxicitidine

2' 3' Dideoxyinosine

2' Deoxyribosides

E-5 (2-Bromovinyl) 2' -Deoxiciridine

-Nuclesidos con sustitucin del azcar

Fluoroiodoaracitosine 2' Fluoro B5-Metilaran

-Thiosemicarbazones

Methisazone

-Agentes miscelneos

Rifabutn

Antiminiotungstate

Catanospermine

CD-4-anlogo

Aliogopptidos y pptido T

Sulfato de polisacrido

(*) I Grupo: Compuestos parenterales de moderada actividad antimi crobiana y resistencia al stafilococos meticilln resistente, hidrolizado por una amplia variedad de betalactamasas. II Grupo: Compuestos orales de moderada actividad antibacteriana de resistencia al stafilococo y moderada resistencia a algunas enterobacterias de betalactamasas. III Grupo: Compuestos parenterales de moderada actividad antimi crobiana resistentes a un amplio rango de betalactamasas. IV Grupo: Compuestos parenterales con una actividad antimicrobiana potente y resistencia a un amplio rango de betalactamasas. V Grupo: Compuestos orales con una potente actividad antibacteriana y resistencia a un amplio rango de belactamasas. VI Grupo: Compuestos parenterales con una moderada actividad ente robacterias, pero activas contra pseudomonas aeruginosa, con resistencia a un amplio rango de betalactamasas.

INTERACCIONES DE LOS ANTIBITICOSLas interacciones de los antibiticos sobre los grmenes pueden producir: sinergismo, adicin, competencia, antagonismo y el llamado efecto posantibitico.

*SINERGISMOCuando la accin bacteriana y/o bacteriosttica de 2 o ms antibiticos es mayor, que la que se obtiene con cada una de las drogas utilizadas individualmente. Son sinrgicas las combinaciones que actan a diferentes niveles de la estructura bacteriana, por ejemplo penicilinas y aminoglucsidos, las primeras inhiben la sntesis de la pared celular mientras que los aminoglucsidos, inhiben la sntesis proteica.

*ADICINCuando el efecto de una combinacin de medicamentos es igual al que se produce con cada uno de los medicamentos utilizados individualmente; un efecto aditivo eficaz puede lograrse combinando 2 betalactmicos (carbenicilln y cefalotn).

*COMPETENCIALa competencia se establece cuando se utilizan 2 antibiticos y uno de ellos es ms eficaz que los 2 juntos, constituye un ejemplo clsico, la asociacin de penicilina y cloranfenicol.

*ANTAGONISMOEste fenmeno se produce cuando el efecto de una droga contrarresta el de la otra. El ejemplo de antagonismo ms frecuente entre 2 antibiticos se refiere a la combinacin de un bactericida activo en la pared celular (penicilina) con un bacterosttico potente que inhiba la sntesis proteica (tetraciclina), porque para que los medicamentos tipo penicilinas ejerzan su efecto mortal, es necesario que las clulas estn en crecimiento.

*EFECTO POSANTIBITICOEl seguimiento de la cintica de crecimiento de microorganismos expuestos a la accin de antimicrobianos permite comprobar la persistencia en la inhibicin del crecimiento bacteriano de los supervivientes en un medio libre de antibiticos. Este efecto posantibitico es variable en su duracin en dependencia, adems, del microorganismo de que se trate.

Prcticamente, todos los antibiticos desarrollan esta condicin frente a los grampositivos, as por ejemplo, las quinolonas y los aminoglucsidos inducen un efecto posantibitico, tanto para los grampositivos como para los gramnegativos.

El efecto posantibitico significa que aun cuando no se erradiquen los grmenes, stos no proliferan nuevamente durante varias horas despus de exponerlos a una concentracin por encima de la concentracin mnima inhibidora. Se ha demostrado adems que en la fase de exposicin posantibitica, los microorganismos son ms sensibles a la destruccin por los leucocitos.

*MECANISMO DE RESISTENCIA A LOS ANTIBITICOSLa resistencia de las bacterias a los antibiticos es un problema que se ha ido complicando, sobre todo en las ltimas dcadas, porque a medida que se han ido sintetizando nuevos antimicrobianos, han ido surgiendo cepas resistentes a los mismos.

Se entiende por resistencia, el mecanismo a travs del cual, la bacteria puede disminuir o inactivar la accin de los agentes antimicrobianos.

Debe tenerse en cuenta que si bien la resistencia mi crobiana y resistencia clnica (fracaso teraputico) estn ntimamente relacionados, no son la misma cosa: la primera se refiere a la respuesta que desarrollan los patgenos susceptibles a las diferentes concentraciones de antibiticos mientras que la segunda, se refiere a la ineficiencia teraputica, aun cuando las concentraciones del antimicrobiano sean correctas: las mismas dependen de factores extrabacterianos (seleccin inadecuada del antibitico) o del husped (neutropenia, cuerpos extraos, etc.).

La resistencia bacteriana puede ser:

natural: cuando es una propiedad especfica de algunas bacterias.

adquirida: cuando se produce una mutacin cromo smica o la bacteria adquiere un plsmido de resistencia, es decir, un fragmento estracromosmico de DNA portador de genes que modifican la resistencia al antibitico. La informacin gentica presente en algunos plsmidos, es un factor importante en la patogenicidad o la invasividad de las bacterias, en la velocidad de aparicin de cepas patgenas o invasivas resistentes a las drogas antimicrobianas y en la evolucin del cuadro clnico.

MECANISMO DE RESISTENCIALos mecanismos de resistencia a los antibiticos pueden clasificarse en 3 grupos.

*DISMINUCIN DE LA PERMEABILIDADEn estos casos el antibitico no puede penetrar la superficie bacteriana y alcanzar el ncleo celular, es sta la forma ms frecuente de resistencia natural.

La permeabilidad de la pared celular est determinada por la naturaleza de sta. En las bacterias grampositivas, esta pared usualmente no es una barrera que impide la penetracin de los antibiticos; sin embargo, en las gramnegativas, representa una barrera difcil de vencer y que vara segn las diferentes especies; as por ejemplo, la pared celular es ms permeable en algunas especies deNeisseriayH. influenzae, que laEscherichia coli,P. aeruginosayProteus indolpo sitivo.

En la Escherichia coliy otras bacterias entricas, una protena especfica (PORINS) impide la entrada de antibiticos hidrfilos con un peso molecular de hasta 650 daltons.

Ejemplos de resistencia por disminucin de la permeabilidad son la resistencia de los bacilos gramnegativos a la penicilina G, la eritromicina, la clindamicina y la vancomicina, as como la resistencia de los estreptococos,P. aeruginosay otras bacterias anaerobias a los aminoglucsidos.

*MODIFICACIN O INACTIVACIN DEL ANTIBITICOLa modificacin o inactivacin del antibitico, es el mecanismo ms comn de resistencia adquirida y est determinado en gran medida por la produccin de enzimas: las betalactamasas.

Las betalactamasas representan un grupo diferente de enzimas producidas por grmenes grampositivos, gramnegativos aerobios y anaerobios capaces de hidrolizar el anillo betalactmico e inactivar el antibitico correspondiente.

Abraham y Cham, en 1940, publicaron los primeros informes en relacin con su mecanismo de accin. Se ha demostrado que constituye un factor importante de resistencia de grmenes comoStaphylococcus aureus,H. influenzae,N. gonorreae,Bacteroides fragilisy algunas enterobacterias.

La informacin gentica para la sntesis de estas enzimas puede estar contenida en un cromosoma o en un plsmido y su produccin puede ser una caracterstica del germen (tasa de produccin constante), aunque tambin la misma puede ser inducida en presencia de un sustrato apropiado.

Richmond y Sykesdividieron estas enzimas en 5 grupos (I B V) basados en el perfil de su sustrato y en la respuesta a los inhibidores enzimticos. En la prctica los ms importantes son los grupos I y III.

El grupo I es producido en una cantidad significativa en presencia del antibitico, codificado por los genes del cromosoma y universalmente distribuidos entre las cepas de las enterobacterias; estas betalactamasas son las responsables de la resistencia de cepas de bacilos gramnegativos nosocomiales a las cefalosporinas. Las betalactamasas del grupo III son enzimas de un alto espectro activas contra penicilinas y cefalosporinas y casi siempre codificadas por plsmidos; este grupo incluye el TEM betalactamasa que se encuentra presente en las enterobacterias,H. influenzae y N. gonorreae.

Entre las bacterias anaerobias que producen beta lactamasas merece citarse elBacteroides fragilis, el cual produce una cefalosporinasa capaz de ser inactivada por el cido clavulnico 21. Como se conoce el cido clavulnico y el sulbactam son capaces de inhibir las betalactamasas, fundamentalmente, aqullas mediadas por plsmidos cuando se combinan con algunos antibiticos, amoxicilln, ticarcilina, ampicilln y otros.

Recientemente se han identificado algunas cepas de betalactamasas que pueden hidrolizar los nuevos betalactmicos; en este grupo se incluyen enzimas mediadas por plsmidos aislados de cepas deKlepsiella pneumonaeque pueden hidrolizar la cefotaxina y otras cefalosporinas de tercera generacin, as como el aztreonam y enzimas mediadas por cromosomas presentes en cepas de xantomas ( pseudomonas ) maltophia, as comoEnterobacter cloacae,Serratia marcense y Bacteroides fragilis, capaces de hidrolizar el imipenem y el meropenem.

*ALTERACIONES DEL SITIO DONDE LOS ANTIBITICOS EJERCEN SU ACCINEstos mecanismos de resistencia se refieren a las modificaciones producidas en la estructura o paso metablico sobre los que ejercen su accin, bien por incremento de la concentracin de una sustancia competitiva, o por modificacin de las diferentes estructuras bacterianas alternas.

La tolerancia, si bien no es considerada propiamente un mecanismo de resistencia, puede en la prctica comportarse como tal. La tolerancia se define como la existencia de una CBM muy superior a la CTM y se atribuye a la seleccin de mutantes deficientes en sistemas autolticos. Probablemente, las dosis altas destinadas a conseguir niveles muy superiores a la CIM del microorganismo reduzcan la seleccin de estas subpoblaciones, por lo que, cuando se sospecha la existencia de sta es necesario prolongar el tiempo de duracin del tratamiento.

CRITERIOS PARA LA UTILIZACIN DE LOS ANTIBITICOSEl objetivo fundamental del tratamiento antimicrobiano es destruir o inhibir el crecimiento de un patgeno infectante sin causar dao al husped, por lo que debe existir una interaccin entre el husped infectado, el microorganismo y el antibitico que se utiliza. Es necesario tener en cuenta adems, que las bacterias durante el tratamiento, pueden cambiar sus propiedades patognicas hacia el husped, y desarrollar mecanismos de resistencia.

Los aspectos ms importantes a tener en cuenta a la hora de seleccionar el antibitico adecuado son:

Identificacin y sensibilidad del germen para seleccionar el antibitico.

Reconocimiento de los factores que dependen del husped y que son capaces de modificar la eficacia teraputica.

Vas de administracin, dosis, costos y complicaciones del tratamiento antimicrobiano.

Antes de iniciar el tratamiento es aconsejable identificar al germen infectante, pero en casi todas las circunstancias, no ser posible disponer de la comprobacin del cultivo y de pruebasin vitro, de sensibilidad antimicrobiana , cuando menos por unos das.

En las situaciones en que sea posible, podemos auxiliarnos de pruebas simples como la tincin de Gram, la cual puede brindar una orientacin inicial para la seleccin del antibitico; hacemos nfasis en este proceder de fcil realizacin, bajo costo y probada confiabilidad, el cual con frecuencia no es utilizado.

Existen algunas caractersticas del husped que deben tenerse en cuenta a la hora de elegir el antibitico.

La edad es un factor fundamental, puesto que las edades lmites plantean situaciones particulares, as por ejemplo en los individuos de la tercera edad, las infecciones sobre todo bacterianas son muy graves y se complican con frecuencia; adems, en este grupo el diagnstico de infeccin bacteriana puede ser ms difcil que en el adulto joven y no debe olvidarse a la hora de iniciar la teraputica, que la toxicidad particular de algunos antibiticos puede ser ms elevada en el anciano, ejemplo de esto son la nefrotoxicidad y ototoxicidad de los aminoglucsidos y el aumento de riesgo de la sobrecarga de volumen al emplear antibiticos que contienen abundante sodio (ticarcilina, carbamicina).

Las alteraciones genticas y del metabolismo pueden interferir en los efectos teraputicos de algunos antibiticos. El dficit de glucosa G fosfato deshidrogenasa, puede condicionar la aparicin de episodios de hemlisis ante una situacin de sobrecarga oxidativa en individuos sometidos a tratamiento con cloranfenicol y sulfamidas. Se conoce que en pacientes diabticos a los cuales se asocia una vasculopata no es recomendable utilizar la va intramuscular para administrar antibiticos, sobre todo si la teraputica debe prolongarse por ms de 7 das, adems, se ha comprobado que algunos antibiticos como el cloranfenicol pueden potenciar el efecto de los hipoglicemiantes orales.

Hay infecciones donde la penetracin del antibitico al foco sptico es dudosa y aunque los grmenes proliferan a una velocidad menor, se hacen mas difciles de destruir, tal es el caso de las endocarditis bacterianas y las osteomielitis.

En las infecciones relacionadas con obstruccin de vas urinarias, respiratorias o biliares, la penetracin antimicrobiana a estas zonas es pobre, lo que sucede tambin en presencia de cuerpos extraos (sondas, vlvulas protsicas) y abscesos donde las bacterias proliferan lentamente y el antibitico puede ser destruido por enzimas elaboradas por los microorganismos.

El paso de un medicamento al LCR no slo se relaciona con el frmaco en s, sino tambin con el grado de inflamacin menngea. Los compuestos liposolubles como el cloranfenicol, isoniacida, rifampicina, sulfonamidas y metronidazol llegan bien al LCR. Los aminoglucsidos, anfotericina B y polimixinas, no se difunden en LCR aun cuando hay inflamacin. Las cefalosporinas, vancomicina y tetraciclina tienen una buena difusin solamente en presencia de inflamacin menngea.

Cuando los mecanismos de defensa del husped estn ndemnes, la respuesta al tratamiento antimicrobiano es la misma, independientemente de que el antibitico usado tenga actividad bactericida o bacteriosttica en caso de existir trastornos en dichos mecanismos, el control de la sepsis depende en gran medida del tipo de actividad antimicrobiana.

En enfermedades tales como la drepanocitemia, neoplasias, diabetes mellitus, etc. la sepsis es un hecho temido y esperado de extraordinaria gravedad, adems, estos enfermos en ocasiones son sometidos a antibioticoterapia profilctica, que los predispone a superinfecciones con microorganismos resistentes y a sepsis nosocomiales de muy difcil control. Los grmenes gramnegativos, los hongos, algunos protozoos (Pneumocystis carim) y algunos virus son los que infectan a estos pacientes con ms frecuencia.

Las alteraciones de la funcin renal y heptica influyen de manera decisiva sobre el empleo de estos frmacos. La mayora de los antibiticos de uso comn se eliminan sobre todo por el rin; algunas excepciones incluyen la eritromicina y el cloranfenicol. Las concentraciones suelen ser ms altas en orina y bilis que en suero, por lo que en la insuficiencia renal y heptica es necesario hacer ajustes posolgicos.

En el rin, los factores de los cuales depende la excrecin del antibitico son: el flujo sanguneo renal, la filtracin glomerular y el transporte transtubular, as por ejemplo los aminoglucsidos se eliminan por la filtracin glomerular y las penicilinas por secrecin tubular activa.

Varios de los antibiticos de uso ms frecuente, se metabolizan en el hgado y se excretan por la bilis; tal es el caso de las sulfonamidas, el cloranfenicol y la tetraciclina, por lo que debe tambin ajustarse la dosis o no administrarse cuando existe una hepatopata aguda o crnica.

La seleccin del antibitico, las vas de administracin y las dosis a utilizar estn en dependencia tambin de la severidad de la infeccin del estado del enfermo. Se prefiere la va parenteral para las sepsis graves, pacientes crticos cuando se requiere niveles teraputicos del frmaco en sangre y tejidos profundos; tambin se prefiere la va parenteral cuando la absorcin oral o intramuscular es deficiente, tambin cuan do el tratamiento debe prolongarse ms de 2 semanas. En las tablas 5 y 6 se exponen los antibiticos que ms se utilizan en la prctica diaria, as como sus dosis, vas de administracin y grmenes a los que son sensibles.

TABLA 5. Grmenes ms frecuentes e infecciones y drogas seleccionadas en la teraputica

GERMENDROGA DE 1RA OPCINALTERNATIVA TERAPUTICATAMBIN EFECTIVOS

I. Cocos y bacilos grampositivos

Staphilococcus aureus

a) Metilcillina sensiblePSRP (*) ej. TemocillnCefalosporinas de 1ra. G, vancomicina, eritromicinaTimenti, Unacyn, Imipenem, augmentn

Clindamicinaciprofloxina pefloxacina

b) Meticillina resistenteVancomicinaTercoplaninac. Fusdico, rifampicina, sulfaprim

-Staphilococcus epidermidesVancomicinaPSRP

-StreptococcusPenicilina G-VBetalactmicos, eritromicina

A,B,C,G,F

-Streptococcus pheumoniaePenicilina GMltiples drogas son efectivas, quinolonas, fluoroquilonasRifampicina + vancomicina

- EnterococcusPenicilina GVancomicina + gentamicinaAmpicillina

Ampicillina + gentamicina

- Bacilos grampositivos

Bacilos anthracisCiprofloxacina o doxiciclinaPenicilina G, eritromicina

Clostridium tetaniMetronidazolDoxicilinaImipenem

Clostridium perfringensClindamicina + penicilina GDoxiciclinaEritromicina, cloranfenicol, cefoxitina penicilinas antipseudomonas, imipenem

Clostridium difficileMetronidazol (V.O.)Vancomicina (V.O.)Bacitracina (V.O.)

Corynebacterium diphteriaeEritromicinaPenicilina GClindamicina, rifampicina

Listeria monocytogenesAmpicillnSulfaprimEritromicina, penicilina G (alta dosis)

Aminoglucsidos antipseudomonas

II. Cocos y bacilos gramnegativos

-Neisseria meningitidisPenicilina GCeftriaxoneCefuroxima, cefotaxima, doxiciclina

Sulfonamidas (algunas cepas)

Cloranfenicol (profilctico)

-Neisseria gonorrhoeaeCeftriaxone, cefiximeOfloxacina, ciprofloxacina, spectinomicinaKaramicina

-Bacilos gramnmegativosMetronidazolClindamicinaCefoxitina, imipenem, timentn

BacteroidesPiperacilina B Tazobactan, unacyn

EnterobacterImipenem o penicilinas antipseudomonas + Aminoglucsidos antipseudomonas+ Timentn, ciprofloxacinaCefalosporinas 4ta. G

Escherichia coliPenicilinas + Inhibidores de

be+ talactamasas, Cefalosporinas

3ra G, fluoroquinolonas

Sulfaprim, aminoglucsidos, nitrofurantonas

Imipenem (dependiendo del sitio de infeccin)

Klebsiella pneumoneaeCefalosporina 3ra G o ciprofloxacinaAminoglucsidos antipseudomonasPenicilinas antipseudomonas

Imipenem, aztreonam

Timentn, unacyn

Proteus mirabilisAmpicillnSulfaprimAugmentn, cefalosporinas 1ra., 2da, 3ra. G

IndolImipenem, aztreonam.

Proteus

Indol + (Providencia, Vulgari, Morganis)Cefalosporinas 3ra G, fluoroquinolonasAminoglucsidos antipseudomonasImipenem, aztreonam

Providencia stuartiAmikacina, ciprofloxacina, cefalosporinas 3ra GSulfaprimPenicilinas antipseudomonas + amikacina

Imipenem

Salmonella typhiAcitromicina, ceftriazone, cefoperazonaCloranfenicol, amoxacilln, sulfaprim-

Serratia marcescensAmikacina, cefalosporinasAztreonam -

3ra G, imipenem, Fluoroquinolonas

ShigellaFluoroquinolonasSulfaprim, ampicilln (resistente - en Latinoamerica y Medio Oriente)

Yersinia enterocolticaCefalosporina 3ra G, Aminoglucsidos antipseudomonasCiprofloxacina

AcinetobacterImipenem, fluoroquinolonas + amicacina CeftaxidimaSe reporta 5 % resistencia a imipenem e incre mento de la resistencia a la amikacina y fluoroquinolonas

BrucellasDoxiciclina + gentamicinaDoxiciclina, sulfaprim, cloranfenicol

Doxiciclina + rifampicina

Gardnerella vaginalisMetronidazolClindamicina

Haemophilus influenzae

- MeningitisCefotaximeSulfaprimCloranfenicol

Epiglotitis y otras infec-CeftriaxoneImipenem

ciones gravesCiprofloxacina

Anpicilln (no productor de betalactamasas)

- Infecciones no gravesArgumentn, cefalosporinas orales de 2da y 3ra G

Sulfaprim, azitromicina, claritromicina, unacyn

Legionella pneumophilaEritromicina + rifampicinaAzitromicina, claritromicinaSulfaprim,pefloxacino, ciprofloxacino

- Otros grmenes

Mycoplasmas pneumoniaeEritromicina, azitromicinaClaritromicinaDoxicilina

LeptospiraPenicilina G, doxiciclina--

Treponema pallidumPenicilina GTetraciclina, eritromicina, cloranfenicol-

Chlamydias pneumoneaeDoxiciclinaEritromicinaAztromicn, claritromicina

Chlamydias trachomatisAcitromicina, doxiciclinaOfloxacina, eritromicinaCiprofloxacina

Citrobacter freundiImipenenFluoroquinolonasAminoglsidos antipseudomonas

Pseudomona aeruginosaPenicilinas antipseudomonasCiprofloxacino, cefalosporinas 4ta G timentn-

Cefalosporinas 3ra G antipseudomonas, Imipenem, trobamicinaAztreonan

Pseudomona cepaceaSulfaprim, imipenem, ciprofloxacinaMinociclina, cloranfenicolHabitualmente resistente a los aminoglucsidos

Vibrion choleraeDoxiciclina, fluoroquinolonasSulfaprim-

Campilobacter jejuniFluoroquinolonasEritromicinaClindamicina, doxiciclina

Nota: (*) Penicilina semisinttica resistente penicilinasaTABLA 6. Nuevos antimicrobianos, dosis y vas de administracin

ANTIMICROBIANOSDOSISVAS DE ADMINISTRACIN

Penicilinas 2da GNafcilln2 g c/4 hEv

Penicilinas 3ra GUnasyn (ampicilln +sulbactn)1,5 a 3g c/6 hIm-ev

Augmentn (amoxillina + cido clavulnico)0,25 a 0,5 g c/8 h Oral

Penicilinas 4ta GTicarcillina3 g c/4 hEv

Timetn (ticarcillina + cido clavulnico)3,1 g c/4 a 6/hIm-ev

Amdinocilln (Coactn)10 mg x kg c/6 hIm-ev

Penicilinas 5ta GPiperacilln3,4 g c/6 hIm-ev

Azlocilln3,4 g c/6hIm-ev

Penicilinas 6ta. GTemocilln1!2 g c 12 hIm-ev

Cefalosporinas 2da GCefoxitn (mefoxn)2 a 4 g c/8 hIm-ev

Cefomandole (mandol)2 g c/4 hIm-ev

Cefalosporinas 3ra G.Cefotaxime (clarofn)2 g c/4 hIm-ev

Ceftriazone (rocephn)1 g c/8 hIm-ev

Ceftizoxime (cefizox)4 g c/8 hIm-ev

Ceftazidime (Fortaz)1-2 g c/8 a 12 hIm-ev

Cefalosporinas 4ta G.Cefepime1-2 g c/8 hIm-ev

AminoglucsidosAmikacina15 mg x Kg x da (dosis nica diluida oIm-ev

fraccionada en 2 dosis diarias)

Dibekacina1 mg x Kg c/8 a 12 hIm-ev

Netilmicina4-7,5 mg x Kg x da c/8 a 12 hIm-ev

CarbapenemsImipenem!cilastin (primaxn)50 mg x Kg x da (dosis mxima)Ev

Meropenem1-2 g hasta 4 g diaria en 3 o 4 dosis)

MonobactmicosAztreonam (azactam)1-2 g c/6 a 8 h hasta 8 gEv

QuinolonasCiprofloxacn500-750 mg c/12 hOral

200-300 mg c/12 hEv

Norfloxacn (noroxn)400 mg/daOral

Enoxacn200-400 mg c/12 hOral

Las manifestaciones de toxicidad ms frecuentes de los antibiticos comnmente utilizados, se resumen en la tabla 7.

TABLA 7. Complicaciones producidas por el uso de diferentes antibiticos

ANTIBITICOSTOXICIDAD

I.PenicilinasAlergia-rash maculopapular, urticaria vesicular, dermatitis por contacto, eritema multiforme, sndrome Henoch-Schonlein, sndrome Stevens-Johnson, vasculitis.

Nuseas

Vmitos

Diarreas

Penicilina antiestafilococosNefrotoxicidad

Nefritis intersticial

Fiebre,rash, hematuria y eosinofilia

Penicilina antipseudomonasDitesis plaquetaria

II.CefalosporinasHipersensibilidad

Nefrotoxicidad

III.Betalactmicos monobactmicosFlebitis o molestias en el sitio de la infeccin

Alergia-erupcin leve, nuseas, vmitos y diarreas

Incremento transitorio de los niveles de transaminasa y fosfatasa alcalina

Betalactmicos carbapenemsConvulsiones

Nuseas

Vmitos

Diarreas

Alergia-erupciones

IV.MacrlidosFlebitis

Hepatitis colestsica (si se usa el estolato de eritromicina)

Fiebre medicamentosa

Exantemas

V.TetraciclinasHipersensibilidad

Fotosensibilidad

Hepatotoxicidad

Diabetes inspida renal (si se usa democlociclina)

Nuseas, vmitos

Papiledema en el adulto

VI.CloranfenicolDepresin de la mdula sea

VII.AminoglucsidosOtotoxicidad

Nefrotoxicidad

Bloqueo neuromuscular

Alergia (rash)

VIII.SulfonamidasHipersensibilidad

Necrlisis txica epidmica

Sndrome Steven-Johnson

Exacerba el lupus eritematoso sistmico

IX.LincosamidasEnterocolitis seudomembranosa (por Clostridium difficile)

Anafilaxia

Leucopenia

X.Antibiticos pptidos polimixinasParestesias

Bloqueo neuromuscular

Convulsiones

Antibiticos pptidos glicopptidosHipersensibilidad

Nefrotoxicidad

Hepatotoxicidad

Ototoxicidad

Hipotensin

XI.MetronidazoleHepatotoxicidad

Gusto metlico en la boca

Anorexia

Vmitos

Polineuritis

Crecimiento excesivo de candidas

XII.QuinolonasNuseas

Vmitos

Convulsiones

Rash

Insomnio

Eleva enzimas hepticas

Leucopenia y Neutropenia

Anemia

Toxicidad del SNC

Se seala que durante el tratamiento antimicrobiano pueden presentarse sangramientos, los cuales se producen por diferentes mecanismos, tales como: interferencia con la vitamina K, trastornos de la funcin plaquetaria e hipoprotrombinemia. Los glicopptidos, especficamente la tecloplamina puede producir un cuadro de trombocitopenia importante que desaparece cuando se suspende el tratamiento.

Algunos antibiticos orales (cloranfenicol, tetraciclina, neomicn) deprimen la flora intestinal encargada de sintetizar la vitamina K, y pueden producirse sangramientos. El metronidazol y sus congneres, cuando se administran conjuntamente con anticonceptivos orales, por un mecanismo de competencia desplazan en parte los derivados de cumarnicos fijados en la albmina plasmtica y pueden tambin provocar hemorragia.

Las ventajas y desventajas de las combinaciones de antibiticos y el uso profilctico de la antibioticoterapia son aspectos polmicos. En el caso de las combinaciones, stas tienen indicaciones precisas como son la bacteriemia polimicrobiana, pacientes crticos donde no se conoce el germen productor de la sepsis, infecciones graves y cuando es necesario reducir toxicidad y resistencia.

Para la antibioticoterapia profilctica deben preferirse antibiticos de bajo costo y toxicidad bien respaldados por una poltica antimicrobiana racional.

ALGUNAS RECOMENDACIONES PARA EL USO DE LOS ANTIBITICOS Siempre que sea posible utilizar un solo antibitico.

No usar antibiticos de la misma familia.

En casos de sepsis graves usar bactericidas.

Trabajar en estrecha y activa colaboracin con el laboratorio de Microbiologa.

No utilizar antibiticos sin conocer su toxicidad.

No utilizar antibiticos de alta toxicidad en pacientes ambulatorios.

Si en el cultivo, el germen es sensible a una droga especfica que hemos utilizado ya y la respuesta clnica es satisfactoria, puede valorarse con el mismo rgimen de tratamiento.

El ltimo antibitico que aparece en el mercado no es necesariamente el mejor.