Toxicocinetica
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TOXICOCINÉTICATOXICOCINÉTICA
RAMAS DE LA TOXICOLOGÍA
TOXICOCINÉTICA
Estudia los cambios que ocurren a través del tiempo durante la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de una sustancia tóxica en el organismo.
TOXICODINÁMICA
Estudia los efectos tóxicos y los mecanismos de acción de los agentes químicos o físicos sobre el organismo.
TOXICOCINÉTICATOXICOCINÉTICA
Estudia la forma como los tóxicos entran al organismo y lo que el organismo le hace al tóxico.
TOXICOCINÉTICATOXICOCINÉTICA
Objetivo:
Buscar datos que permitan una evaluación confiable de la peligrosidad de los productos químicos para el hombre.
Es el estudio del curso temporal del xenobiótico desde que se absorbe, hasta que se elimina.
Definición:
PROCESOSTOXICOCINÉTICOS
ABSORCIÓN
BIOTRANSFOR-MACIÓN
DISTRIBUCIÓN
EXCRECIÓN
FIJACIÓN
ETAPAS ETAPAS DE LA DE LA
TOXICOCINÉTITOXICOCINÉTICACA
AIRE, AGUA, ALIMENTOS, OTROS
INHALACIÓNINGESTIÓNCONTACTO DÉRMICOOTROS
EXPOSICIÓN
ÓRGANOBLANCO
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓNBIOTRANSFORMACIÓN
ORINAHECES
AIRE EXPIRADOOTROSEXCRECIÓN
PLASMA
Activo Filtración
Fenómenos de la exposición
Endocitocis
INGRESO DE LOS TÓXICOS AL ORGANISMO
Vías de exposición
•Propiedades fisicoquímicas de los xenobióticos
Grado de ionización
Coeficiente de partición
pKa
Tamaño
Lipofilicidad
Solubilidad
•Mecanismos de transporte
Pasivo
Absorción
Exposición
EXPOSICIÓNEXPOSICIÓN
AIREAIRE
Manera cómo el Manera cómo el organismo se organismo se pone en contacto pone en contacto con los tóxicos.con los tóxicos.
Cómo nos Cómo nos exponemos?exponemos?
VÍAS DE VÍAS DE ABSORCIÓNABSORCIÓN
INHALATORIA(Respiratoria)
PIEL Y MUCOSAS(Dérmica)
GASTROINTESTINAL
(Oral)
PIEL Y MUCOSASPIEL Y MUCOSASOCULAR
OTICA
URETRALVAGINAL
UÑAS
PELO
VÍA INHALATORIAVÍA INHALATORIA
VÍA GASTROINTESTINALVÍA GASTROINTESTINAL
ABSORCIÓN:DEFINICIÓN ABSORCIÓN:DEFINICIÓN
PROCESO EN EL CUAL LOS TÓXICOS ATRAVIESAN LAS MEMBRANAS Y LLEGAN A LA SANGRE.
Es el ingreso del xenobiótico en la sangre, atravesando las distintas barreras biológicas.
ABSORCIÓNABSORCIÓNABSORCIÓNABSORCIÓN
Toda absorción biológica requiereel paso a través de una membrana
Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
MECANISMOS DE ABSORCIÓNMECANISMOS DE ABSORCIÓN
Difusión o transporte facilitadoDifusión o transporte facilitado
Difusión simple o pasivaDifusión simple o pasiva
Transporte Activo o EspecialTransporte Activo o Especial
EndocitosisEndocitosis
Filtración a través de porosde la membrana (acuosa)
Difusión lipídica
MECANISMOS DE ABSORCIÓN:MECANISMOS DE ABSORCIÓN:
Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
Es el mecanismo más importante en la absorción de los tóxicos
DIFUSIÓN SIMPLE O PASIVADIFUSIÓN SIMPLE O PASIVA
Filtración a través de poros Filtración a través de poros de la membranade la membrana
MEMBRANA
CELULAR
Medioextracelular
Mediointracelular
Agentequímicohidrosoluble
Agente químicohidrosoluble
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
Es utilizado por el agua, metanol, urea, etc
MECANISMOS DE ABSORCIÓN:MECANISMOS DE ABSORCIÓN:
TRANSPORTE FACILITADOTRANSPORTE FACILITADO
Requiere de “moléculas transportadoras”, que están en la membrana.
Se realiza a favor de un gradiente de concentración.
NO requiere energía.
Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htmFuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
MECANISMOS DE ABSORCIÓN:MECANISMOS DE ABSORCIÓN:
TRANSPORTE ACTIVOTRANSPORTE ACTIVO
Requiere de un “transportador”
Se realiza en contra del gradiente de concentración o electroquímico
Implica gasto de energía (ATP)
Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
MECANISMOS DE ABSORCIÓNMECANISMOS DE ABSORCIÓN::
MECANISMOS DE ABSORCIÓN:MECANISMOS DE ABSORCIÓN:
ENDOCITOSISENDOCITOSIS
La membrana celular engloba la sustancia y forma una invaginación que envuelve: líquidos (pinocitosis) ó sólidos (fagocitosis),
liberándolos enseguida en el otro lado de la misma.
Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
ABSORCIÓN: PIEL Y MUCOSASABSORCIÓN: PIEL Y MUCOSAS
• Relativamente Relativamente impermeable a las impermeable a las soluciones soluciones acuosas y a la acuosas y a la mayoría de los mayoría de los iones.iones.
• Diferentes Diferentes velocidades de velocidades de absorción según absorción según región anatómica.región anatómica.
*Velocidad de absorción comparada con el brazo, la cual es 1.0
VARIACIÓN EN LA EXPOSICIÓN DÉRMICA
ÁreaÁrea VelocidadVelocidad*
Cabeza 4.2Brazos 1.0Abdomen 2.1 Palmas manos 1.3 Escroto 11.8Pies 1.8
mjweaver,1997
Del contacto del agente químico con el tejido, pueden tener lugar
cuatro hechos:
Del contacto del agente químico con el tejido, pueden tener lugar
cuatro hechos:
La epidermis actúa como barrera efectiva y el agente químico no es capaz de dañarla.
Reacción del agente químico con la superficie cutánea provocando irritación.
1
2El agente químico penetra, reacciona con proteínas deltejido y produce sensibilización y reacción alérgica.3
El agente químico se difunde e ingresa en la corriente sanguínea para una posterior acción sobre órganos y sistemas.
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Sustancias fácilmente absorbidas por la piel
OrganofosforadosOrganofosforados AnilinasAnilinas Derivados Derivados
halogenados de los halogenados de los hidrocarburos.hidrocarburos.
Derivados nitrados Derivados nitrados del bencenodel benceno
Sales de talioSales de talio
OrganofosforadosOrganofosforados AnilinasAnilinas Derivados Derivados
halogenados de los halogenados de los hidrocarburos.hidrocarburos.
Derivados nitrados Derivados nitrados del bencenodel benceno
Sales de talioSales de talio
Fenol y sus Fenol y sus derivadosderivados
Disolventes cloradosDisolventes clorados Compuestos Compuestos
aromáticosaromáticos Tetraetilo de plomoTetraetilo de plomo Plaguicidas Plaguicidas
organocloradosorganoclorados SE PUEDEN ABSORBER SE PUEDEN ABSORBER POR PIEL Y CAUSAR POR PIEL Y CAUSAR
INTOXICACIÓN AGUDAINTOXICACIÓN AGUDA
ABSORCIÓN GASTROINTESTINALABSORCIÓN GASTROINTESTINAL
RUTA MÁS FRECUENTE RUTA MÁS FRECUENTE EN LAS EN LAS INTOXICACIONES INTOXICACIONES ACCIDENTALES O CON ACCIDENTALES O CON FINES SUICIDASFINES SUICIDAS..
EL LUGAR DE EL LUGAR DE ABSORCIÓN MÁS ABSORCIÓN MÁS IMPORTANTE ES EL IMPORTANTE ES EL ESTÓMAGO E ESTÓMAGO E INTESTINO DELGADOINTESTINO DELGADO..
ESTA RUTA CONDUCE ESTA RUTA CONDUCE AL TÓXICO POR LA AL TÓXICO POR LA VENA QUE VA AL VENA QUE VA AL HÍGADO, DONDE HÍGADO, DONDE PUEDE OCURRIR PUEDE OCURRIR MODIFICACIÓN DE LA MODIFICACIÓN DE LA MOLÉCULA DEL MOLÉCULA DEL TÓXICO.TÓXICO.
ABSORCIÓN INHALATORIA o PULMONARABSORCIÓN INHALATORIA o PULMONAR
RÁPIDA Y RÁPIDA Y COMPLETA!!COMPLETA!!
Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo.
El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC y otros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al torrente circulatorio.
El depósito ocurre en tres regiones:
NasofaringeNasofaringe(5-30 mm)(5-30 mm)
Impacto inercialImpacto inercial
Velocidad del aireCambio dedirección
Brusco
Menosbrusco
Pequeño
Tráquea
BronquiosBronquios
BronquiolosBronquiolos(1-5 mm)(1-5 mm)
Sedimentación
AlvéolosAlvéolos(<1 mm)(<1 mm)
Difusión
+ + + +
+ + +
+ +
+
0
DEPÓSITO DE PARTÍCULASDEPÓSITO DE PARTÍCULAS
PRINCIPIOS DE TOXICIDAD POR PRINCIPIOS DE TOXICIDAD POR VÍA RESPIRATORIAVÍA RESPIRATORIA
Suelen ser muy agudas y graves.
Al no pasar el tóxico por el hígado, los mecanismos de defensa y metabolización no son eficaces.
No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorción.
La toxicidad dependerá de la frecuencia y el volumen respiratorios del sujeto.
DISTRIBUCIÓNDISTRIBUCIÓN
TOXICOCINÉTICATOXICOCINÉTICA
Fase posterior a la absorción en Fase posterior a la absorción en que el tóxico es distribuido por que el tóxico es distribuido por la sangre a los distintos tejidos.la sangre a los distintos tejidos.
FIJACIÓN
Los xenobióticos se fijan Los xenobióticos se fijan reversiblemente a diferentes reversiblemente a diferentes
moléculasdel cuerpo.moléculasdel cuerpo.
FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICASFIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
La fracción La fracción libre es la libre es la
activaactiva
La fracción ligada a las proteínas seLa fracción ligada a las proteínas secomporta como un depósito inerte.comporta como un depósito inerte.
C I R C U L A C I Ó NC I R C U L A C I Ó N
ÓRGANÓRGANOO
BLANCOBLANCO
DEPÓSITDEPÓSITOO
TÓXICOTÓXICOLIBRELIBRE
TÓXICOTÓXICOUNIDOUNIDO
BIOTRANSFORMACIBIOTRANSFORMACIÓNÓN
EXCRECIÓEXCRECIÓNN
EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓNELECCIÓN
Barrera hematoencefálicaBarrera hematoencefálica
Organofosforados y Organoclorados Monoxido de carbono Tetraetilo de plomo Organomercuriales Cloroformo Mercurio Arsénico Tetracloruro de carbono
Compuestos policíclicos aromáticos
Melanina de ojoMelanina de ojo
Huesos y dientesHuesos y dientes
Algunos metales y aniones orgánicos: plomo, fluoruros, estroncio y uranio.
Tetraciclina
Algunos metales y aniones orgánicos: plomo, fluoruros, estroncio y uranio.
Tetraciclina
EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓNELECCIÓN
PlacentaPlacenta
DDT
Tricloroetileno
Plomo
Cadmio
Alcohol
GrasasGrasas
Insecticidas organoclorados
Bifenilos policlorados(BPC)
Uñas y PeloUñas y Pelo
Arsénico
ELIMINACIÓN
BIOTRANSFOR-MACIÓN
EXCRECIÓN
BIOTRANSFOR-MACIÓN
Transformación metabólica que Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena convierte a una sustancia química exógena
en un derivado (metabolito), en el organismo.en un derivado (metabolito), en el organismo.
Transformación metabólica que Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena convierte a una sustancia química exógena
en un derivado (metabolito), en el organismo.en un derivado (metabolito), en el organismo.
Se produce principalmente en:Se produce principalmente en:
HígadoHígado
Otros sitios: Riñón, tracto Otros sitios: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, gastrointestinal, pulmón,
placenta y en sangreplacenta y en sangre
OBJETIVOS DE LA OBJETIVOS DE LA BIOTRANSFORMACIÓNBIOTRANSFORMACIÓN
Favorecer la eliminación por formaciónFavorecer la eliminación por formaciónde compuestos más polares (hidrosolubles),de compuestos más polares (hidrosolubles),
generalmente menos activos y más excretablesgeneralmente menos activos y más excretables
Reducir la toxicidad del agente químico Reducir la toxicidad del agente químico (caso más frecuente)(caso más frecuente)
Transformar el producto original en Transformar el producto original en compuestos más activoscompuestos más activos
FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓNFASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
Los xenobióticos se biotransforman en 2 fasesLos xenobióticos se biotransforman en 2 fases::
Fase I, o presintética:
Comprende reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis
Fase II, o sintética:
Comprende reacciones de conjugación.
FÁRMACO O TÓXICO
FASE I
OXIDACIÓN
REDUCCIÓN
HIDRÓLISIS
FASE IIPRODUCTOS
CONJUGADOS
ALGUNOS COMPUESTOS
ENTRAN DIRECTAMENTE
A LA FASE II
USUALMENTE SON
INACTIVOSPUEDE SER ACTIVADO O
INACTIVADO (LO MÁS FRECUENTE)
LA BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS LA BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS FÁRMACOS Y DE LOS TÓXICOSFÁRMACOS Y DE LOS TÓXICOS
TOMADO DE FARMACOLOGÍA. LIPPINCOTT’S, 2000.
FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓNFASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
• SE PRODUCEN:SE PRODUCEN:
SIMULTÁNEAMENTESIMULTÁNEAMENTE
SECUENCIALMENTESECUENCIALMENTE
• FASE I FASE I FASE FASE IIII
• FASE IIFASE II FASE FASE II
• El compuesto resultante El compuesto resultante es:es:
+ Hidrosoluble+ Hidrosoluble
+ Ionizado+ Ionizado
Se une menos a Se une menos a proteinas plasmáticasproteinas plasmáticas
Se almacena con Se almacena con dificultad en grasasdificultad en grasas
CONSECUENCIAS DE LA CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓNBIOTRANSFORMACIÓN
INACTIVOSMÁS
ACTIVOSACTIVACIÓNPROTÓXICOS
TÓXICOS
Ej. Organofosforados
Ej. MetanolEj. Acetaminofén
(dosis terapéuticas)
Ej. Acetaminofén (dosis altas)
BIOACTIVACIÓNBIOINACTIVACIÓN
CONSECUENCIAS CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓNDE LA BIOTRANSFORMACIÓN
Metanol Ácido fórmico
Parathión Paraoxón
Anilina Fenilhidroxilamina
BIOACTIVACIÓNBIOACTIVACIÓN
Importancia de la Importancia de la BiotransformaciónBiotransformación
COMPUESTO
ELIMINACIÓN POR LA ORINA SIN
BIOTRANSFORMACIÓN CON
BIOTRANSFORMACIÓN
ETANOL
4 Semanas
10 mL/Hora
FENOBARBITAL
5 Meses
8 horas
DDT
Infinito
Semanas, meses o
años
RESPIRATORIA RESPIRATORIA
VÍAS DE EXCRECIÓNVÍAS DE EXCRECIÓN
RENALRENAL FECALFECAL
TOXICOCINÉTICATOXICOCINÉTICA
Excreción renal:Excreción renal:
Los riñones son la ruta más importante para la excreción
Rutas de excreción de Rutas de excreción de algunos tóxicosalgunos tóxicos
Pulmones: gases y líquidos volátiles.
Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromáticas.
Leche materna: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotina, DDT, plomo y bifenilos polibromados.
Orina, sudor, lágrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol. Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y zinc).
TOXICOCINÉTITOXICOCINÉTICACA
TÓXICO
FASE DE EXPOSICION: VÍA DE ENTRADA
ABSORCIÓN
C I R C U L A C I Ó N
ÓRGANOBLANCO
DEPÓSITO
TÓXICOLIBRE
TÓXICO
UNIDO
BIOTRANSFORMACIÓN
EXCRECIÓN
Toxicocinética es lo que el Toxicocinética es lo que el organismo le hace al tóxicoorganismo le hace al tóxico
Toxicodinámica es lo que el tóxico le hace al organismo