Toxoplasmosis congénita. Departamento de Pediatría Hospital Policial.

Dr. Néstor Chuca.

• La toxoplasmosis es la infección producida por el protozoario intracelular obligado Toxoplasma gondii en el hombre, otros mamíferos y aves, constituyendo desde el punto de vista epidemiológico una de las zoonosis de mayor importancia a nivel mundial.

• Toxoplasma gondii se presenta en 3 formas principales:

Taquizoítos o formas proliferativas (denominadas también trofozoítos y endozoítos), que se producen en la infección aguda y son responsables de la parasitemias que pueden determinar el pasaje transplacentario.

Taquizoítos

• Bradizoítos (merozoítos, quistozoítos), que se encuentran enquistados en los tejidos (quistes tisulares) y causan la infección latente y crónica la cual no genera inflamación tisular.

• Ooquistes, que se forman exclusivamente en el intestino de los felinos. Las que se encuentran en el hombre son los trofozoítos y los quistes tisulares. La reproducción es por endodiogenia, proceso de división que consiste en la formación de dos trofozoítos dentro de la célula progenitora, que se desintegra cuando los trofozoítos jóvenes son liberados.

• Los hospederos definitivos de T. gondii son el gato doméstico y varias especies de felinos silvestres. En el intestino del gato el parásito pasa por 5 diferentes formas reproductivas que determina la formación de ooquistes.

• El gato se puede infectar con las 3 formas antes enumeradas, principalmente con bradizoítos y ooquistes a partir de la ingestión de carne, roedores y aves. En este hospedero el período desde la infección hasta la eliminación de ooquistes, varía entre 3 y 24 días, según si el material infectante son quistes tisulares u ooquistes. El gato elimina los ooquistes por un período breve, promedio 15 días, y al adquirir inmunidad cesa la producción de ooquistes; volviendo a eliminar ooquistes si se reinfecta o pierde inmunidad .

• El n° de ooquistes eliminados por un gato oscila en algunos miles a millones. Los ooquistes recién eliminados con las heces de los gatos, no son infectantes, ya que deben esporularse, esto se produce en el medio ambiente en condiciones adecuadas de temp. y humedad en aprox. 48 hr.

• Estos ooquistes son muy resistentes a los factores ambientales pudiendo sobrevivir hasta un año o más; son resistentes al formol al 5% e hipoclorito de sodio durante 1/2 hr.

• El parásito inicia el ciclo extraintestinal cuando el hombre u otro hospedero intermediario, ingieren los ooquistes esporulados, carne u otros tejidos de animales con quistes que contienen bradizoítos.

• Los trofozoítos parasitan preferentemente el sistema muscular y nervioso. La multiplicación en las células presenta un ritmo rápido, formando los pseudoquistes; con la salida de los taquizoítos, éstos mismos pueden infectar nuevas células.

• Este período de proliferación corresponde a la fase aguda donde existe el mayor riesgo de infección placentaria y pasaje al feto en la mujer embarazada. En esta fase el parásito es vulnerable a los fármacos.

• A medida que se desarrolla la inmunidad en el hospedero comienzan a desarrollarse las formas de resistencia, los quistes. Los quistes se encuentran de preferencia en el SNC, coriorretina, músculo esquelético y miocardio.

Ooquistes contaminando

caja gato Ooquistes

fecales

Ooquistes

Ooquistes Ooquistes

Ooquistes

Quistes en tejido conteniendo bradizoitos en presas

Ooquistes ingeridos

por animales

Tierra, agua y pasto

Contaminados ooquistes

Ooquistes

ingeridos

por animales

> 1 a 2 días

Ooquistes en frutas

y vegetales

no lavados

Quistes en tejido conteniendo bradizoitos

en carnes crudas o mal cocidas

Taquizoitos

transmitidos

al feto Organos conteniendo bradizoitos

o sangre conteniendo taquizoitos

Toxoplasmosis en la embarazada y toxoplasmosis congénita.

• Para que ocurra la toxoplasmosis congénita, la madre embarazada debe cursar la primoinfección por T. gondii durante o previa y cercanamente a la gestación.

• El riesgo de inf. para el feto es inversamente proporcional a la EG, o sea que es más probable si se producen parasitemias cuanto más avanzado el emb. Además si la inf. se produce en la 1a mitad del emb. la misma será más grave, mientras que si ocurre en la 2a mitad del emb. la inf. será menos grave.

• Esto está relacionado con el desarrollo de los distintos tejidos y sistemas del feto. La capacidad del parásito para atravesar la barrera placentaria depende de las características anatómicas de la placenta y ésta es diferente a lo largo de la gestación: la probabilidad varía del 6% a la sem. 13 hasta el 70% en la sem. 36; el riesgo es muy bajo si la seroconversión se produce en los meses previos a la fecundación.

• Cuando la inf. se adquiere en el primer trimestre del emb. la probabilidad de pasaje transplacentario es baja, sin embargo estas mujeres tienen gran frecuencia de aborto, óbito o RN con graves secuelas, fundamentalmente a nivel del SNC. Estos niños desde el punto de vista clínico pueden presentarse con la tríada clásica de Sabin caracterizada por macro, hidro o microcefalia, micro calcificaciones y coriorretinitis.

• Si la inf. se produjo hacia el final del emb., donde la probabilidad de pasaje transplacentario es alta, el niño presentará elementos de inf. aguda, manifestándose como un cuadro séptico, con hepatoesplenomegalia.

• Existe un 50% de recién nacidos aparentemente sanos pero que en el transcurso de su vida podrán presentar un retardo mental, epilepsia, alteraciones en el desarrollo cognitivo, o coriorretinitis.

Riesgo de infección congénita según EG al momento de la seroconversión materna

Diagnóstico microbiológico de la toxoplasmosis.

• El diagnóstico de la toxoplasmosis es muy complejo, siendo difícil en muchos casos diferenciar la infección aguda o activa de la crónica.

• El diagnóstico microbiológico se basa principalmente en métodos indirectos, como los serológicos, pero también en métodos de detección directa del parásito.

Diagnóstico inmunológico o serológico.

• Se fundamenta en la detección de Ac. específicos frente a Toxoplasma gondii . Sin embargo, la interpretación de estos no siempre resulta fácil.

• IgG. Aparece a la 1a- 2a sem. postinfección, se eleva hasta la 6a-8a sem. y persiste + durante toda la vida. Su detección solo indica exposición al parásito. Su estudio es de especial interés para el cribado de la inf. en la gestante.

• La IgG se transmite por vía transplacentaria al RN. Para diferenciar las IgG transmitidas de la madre al hijo de las sintetizadas por este, resulta prometedora la técnica de Western blot realizada con el suero del niño y de la madre en paralelo, esto se encuentra limitado por su alto costo.

• IgM. Es + en la 1a sem. postinfección, elevándose hasta alcanzar el máx. en el 1 mes. Desciende a los 2 o 3 meses y desaparece posteriormente de manera variable en cada caso, permaneciendo + en ocasiones durante varios años. Por lo tanto, la IgM en la gestante solo sirve de orientación sobre la posibilidad de una inf. reciente y debe confirmarse con otras técnicas.

• En el RN sí es determinante pues, al no atravesar la barrera placentaria, indica inf. congénita. Se han descrito falsos + por «contaminación» con sangre de la madre, por rotura de la barrera placentaria, por el proceso de la extracción de la sangre del cordón o por falta de especificidad de la técnica utilizada. Por otro lado, se ha visto la ausencia de IgM en aprox. el 25-30% de los RN infectados debido a la inmadurez del sistema inmunitario o a la baja sensibilidad de las técnicas utilizadas.

• IgA. Dinámica similar a la IgM. Puede persistir más de 1 año, por lo que su positividad en la gestante, al igual que la IgM, es informativa y no diagnóstica. Sí es diagnóstica en el RN, aunque, al igual que la IgM, también puede ser falsamente negativa en un 25-30% de los infectados.

• IgG-avidez. Se basa en el aumento de afinidad (avidez) entre la IgG específica y el antígeno. Esta se eleva durante la inf., siendo los Ac. de baja avidez los originados en la fase temprana y los Ac. de alta avidez los producidos posteriormente. Una alta avidez indica una inf. en la que han pasado al menos 3 o 4 meses, mientras que una baja avidez indica una inf. reciente, inferior a 3 meses.

Diagnóstico por métodos directos.

Técnicas moleculares. Reacción en cadena de la polimerasa.

• Los estudios realizados por PCR en diversas muestras, dan que la especificidad y valor predictivo positivo (VPP) están próximos al 99-100%. En el diagnóstico prenatal la muestra de elección es el líquido amniótico (mayor sensibilidad). Esta muestra se debe tomar 4 sem. después de la fecha estimada de inf. y siempre a partir de las 18 sem de gestación. La PCR en el líquido amniótico presenta una sensibilidad entre el 65 y 92% y una especificidad próxima al 100%.

• La técnica de PCR a tiempo real permite la cuantificación de la carga parasitaria. Una carga elevada parece estar relacionada con una infección fetal precoz y también, como factor independiente, con la gravedad de la infección.

Técnicas de aislamiento del parásito.

• Se realizan mediante inoculación intraperitoneal en animales (ratón) o en cultivos celulares. Es un diagnóstico de confirmación y referencia, pero la sensibilidad y el VPN varían mucho según las condiciones de la muestra, conservación, carga parasitaria y virulencia de la cepa.

Diagnóstico de la infección en la embarazada y cribado prenatal.

• La toxoplasmosis es una inf. habitualmente asintomática (90%) en la mujer embarazada inmunocompetente, sin embargo puede presentar un cuadro inespecífico de malestar general, febrícula y adenopatías generalizadas. Por ello, la mayoría de las inf. maternas se diagnostican a partir del cribado serológico gestacional. El cribado es también la única manera de diagnosticar a todos los niños con TC, ya que la mayoría de las infecciones son asintomáticas al nacimiento y no presentan alteraciones ecográficas prenatales como hidrocefalia, calcificaciones cerebrales y hepáticas, hepatoesplenomegalia y ascitis.

• El dg. definitivo de inf. materna es la seroconversión de la IgG durante el emb. o el aumento por 3 o más de los títulos de IgG entre 2 extracciones separadas 3-4 sem. Una IgG + con IgM + en el primer trimestre hace sospechar una inf. reciente, pero dada la larga duración de la IgM, no da seguridad que la inf. haya tenido lugar durante la gestación.

• Los Ac IgM pueden persistir + más de 1 año luego de la inf. aguda y una IgM + durante el emb. representa una inf. reciente solo en un 40% . Por lo tanto, se recomienda repetir la IgM siendo necesario realizar también el estudio de avidez de la IgG.

• Una IgG de alta avidez o avidez intermedia en el 1er trimestre permitirá descartar la inf. en la etapa gestacional. Pero una IgM + con IgG de baja avidez hace que la inf. gestacional sea probable, por lo que debe iniciarse tto e indicar un estudio diagnóstico fetal en líquido amniótico.

Diagnóstico de la infección en el feto.

• Como mencionamos, el riesgo de inf. fetal es directamente proporcional al trimestre en que se produce la inf. materna, en cambio, la frecuencia de las secuelas y la gravedad de las mismas son inversamente proporcionales al trimestre de la infección materna.

• Ante la sospecha o evidencia de una inf. materna, debe realizarse el dg. de inf. fetal. El líquido amniótico es el medio biológico más útil para realizar técnicas diagnósticas.

Algoritmo de actuación ante el diagnóstico o la sospecha de infección materna durante la gestación.

Diagnóstico de afectación fetal. • Se recomienda un seguimiento ecográfico, para detectar anomalías ecográficas

compatibles con afectación fetal, a todas las pacientes con sospecha o dg. de inf. materna durante el embarazo. Se ha visto que existe una buena correlación entre la gravedad de las lesiones ecográficas y el pronóstico neonatal. La ventriculomegalia y las calcificaciones intracraneales son las anomalías ecográficas más frecuentes.

• Las infecciones muy graves dan lesiones destructivas del parénquima cerebral. Las lesiones extracraneales son menos frecuentes e incluyen ascitis, hepatoesplenomegalia, calcificaciones intrahepáticas y engrosamiento placentario.

• Si hay seroconversión materna y PCR - en el LA, se recomienda un seguimiento ecográfico mensual por la posibilidad de un falso - de la PCR. En casos de inf. fetal confirmada en el LA, se debe incluir una neurosonografía mensual y RM intracraneal a partir de las 30 sem.

• La detección del parásito en el LA confirma la transmisión de la inf., pero no es sinónimo de afectación fetal.

Tratamiento de la infección en la embarazada.

Diagnóstico neonatal.

• El dg. de la TC en el RN comienza por los datos de la toxoplasmosis gestacional. Con éstos se puede establecer la sem. en que ocurrió la inf. materna y valorar así el riesgo y el pronóstico de la inf. fetal.

Sintomatología de la toxoplasmosis en el recién nacido.

• Los signos y síntomas de la TC son muchos y muy variados, pero nunca específicos. Por su frecuencia y las características las lesiones coriorretinianas y las encefálicas, son las más típicas y graves.

Clínica en enf. neurológica Clínica en enf. generalizada

Coriorretinitis Alteraciones en el LCR Calcificaciones encefálicas Convulsiones Anemia Hidrocefalia Ictericia Esplenomegalia Linfoadenopatías Microcefalia Cataratas

Esplenomegalia Alteraciones del LCR Ictericia Anemia Fiebre Hepatomegalia Linfoadenopatías Coriorretinitis Neumonitis Exantema Eosinofilia

Exploraciones complementarias

Al RN con TC confirmada o probable deben realizarse:

• Hemograma y función hepática.

• Fondo de ojo.

• Estudio de imagen: ecografía cerebral transfontanelar o RM cerebral. Los hallazgos de neuroimagen más característicos son las calcificaciones y la hidrocefalia.

• Estudio citoquímico del LCR.

• Estudio microbiológico.

--- Obligatorio: IgM e IgG en la primera semana de vida.

--- Recomendado: PCR en sangre, LCR y orina.

--- Opcional: estudio de PCR en placenta.

Valoración del recién nacido. • Según la sintomatología y el resultado de las pruebas diagnósticas, se puede clasificar la

situación del RN como RN con TC, o RN con TC dudosa.

A. Recién nacido con TC. El niño debe recibir tto en todos los casos. Se considera infectado en las siguientes situaciones: • Niño sintomático con IgM y/o IgA +. Se considera sintomático cuando presenta alguno

de estos elementos: clínica característica, estudio de imagen compatible, estudio oftalmológico +, hiperproteinorraquia.

• Niño sintomático con IgM e IgA -. -- Con historia de toxoplasmosis gestacional. -- Sin historia gestacional o confusa, pero PCR + en sangre, orina o LCR, o PCR + en placenta. • RN asintomático pero con historia de toxoplasmosis gestacional y cualquiera de las

siguientes: -- IgM/IgA + en sangre al nacimiento. -- PCR en sangre, orina o LCR + al nacimiento. -- PCR + en placenta. -- Historia de PCR + en líquido amniótico.

B. Recién nacido con TC dudosa.

Con antecedentes de infección gestacional confirmada pero asintomático al nacimiento y con IgM, IgA y PCR -. En este caso es imp. valorar el momento de la inf. Gestacional.

--- Inf. en el 1er trimestre. El niño no necesita seguimiento, ya que la infección fetal en este trimestre es muy poco probable. Si se produce, suele tener sintomatología.

--- Inf. en el 2do trimestre. Seguimiento de la IgG sin tto. La TC en este caso suele ser sintomática.

• Si la IgG se hace -, dar de alta.

• Si persiste + > 6 meses o no hay un descenso significativo en cada control serológico mensual, realizar de nuevo un fondo de ojo. Si hay alteraciones, iniciar tratamiento. Si es normal, repetir IgG mensualmente. Si la IgG mantiene un descenso continuado, esperar hasta que se haga negativa para dar de alta. Si no desciende en 2-4 meses, repetir fondo de ojo al tiempo que se inicia tratamiento. Se valorará individualizadamente ecografía transfontanelar o RM.

---Inf. en el 3er trimestre. Los casos asintomáticos de TC son muy frecuentes en este periodo. Hacer seguimiento de IgG pero con tto completo. Si la IgG se hace -, retirar el tto y confirmar la negatividad de IgG en al menos 2 controles separados 4-6 semanas. Si la IgG se hace +, reiniciar el tto por 12 meses.

RN con síntomas característicos, pero IgM, IgA y PCR - sin datos de la gestación o dudosos. Se debe iniciar tto con seguimiento de la IgG. La IgG de transferencia materna suele hacerse - antes de los 6 meses, aunque puede persistir hasta 1 año. Si la IgG se hace -, actuar como en la situación anterior.

Tratamiento neonatal.

Indicaciones del tratamiento según la valoración del RN.

A. Recién nacido con TC.

1. Sintomático.

--- Pirimetamina: 12 meses, 6 meses diaria y 6 meses días alternos.

--- Sulfadiazina: 12 meses diaria.

--- Ácido folínico: 12 meses, 3 días por semana.

---Corticoides: 1-2 meses si coriorretinitis o proteinorraquia.

2. Asintomático. pirimetamina + sulfadiazina+ ácido folínico 12 meses: pirimetamina diaria entre 2-6 meses.

Completar hasta 12 meses en días alternos.

B. Recién nacido con TC dudosa. Si se inicia tto, este será igual al anterior.

• La pirimetamina actúa inhibiendo la síntesis del ADN de los trofozoítos, interfiriendo en la utilización del ácido fólico por el parásito. Como efectos secundarios suele observarse trastornos digestivos, y pancitopenia ya que tiene una acción depresora sobre la médula ósea.

• En cuanto a la sulfadiazina inhibe la síntesis de ácido fólico, compitiendo con el ácido paraminobenzoico en la síntesis de ác fólico. Generalmente es bien tolerada, raramente puede ocasionar trastornos digestivos, hematológicos o reacciones cutáneas.

• La pirimetamina y la sulfadiazina son activas independientemente, pero dado que tienen una acción sinérgica se utilizan en conjunto en el tratamiento de la toxoplasmosis y deben asociarse a ácido folínico (no ácido fólico) para evitar los efectos secundarios sobre las células de alto recambio del hospedero

Bibliografía.

• Baquero-Artigao F, et al. Guía de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica para el diagnóstico y tratamiento de la toxoplasmosis congénita. An Pediatr (Barc). 2013.

• Cloherty,J.; Eichenwald,E.;Hansen,A.; Stark A. Manual de Neonatología; 7 edición. Barcelona; CISS grupo Wolters Kluwer. 2012.