FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO

TÍTULO:

DIABETES Y CÁNCER

Autor: Carlos Andrés Fernández Montaño

Tutor: Manuel Benito de las Heras

Convocatoria: JulioEste

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CONTENIDO

RESUMEN .............................................................................................................................................. 3

INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES ............................................................................................... 3

OBJETIVOS ............................................................................................................................................ 4

METODOLOGÍA ................................................................................................................................... 4

RESULTADOS ....................................................................................................................................... 5

DISCUSIÓN .......................................................................................................................................... 14

Frecuencia de cáncer hepatobiliopancreático y su relación con diabetes mellitus en pacientes del

Hospital Universitario de Maracaibo (Clara Fox, 2014) ................................................................... 14

Insulin and cáncer: Epidemiological evidence (D. Barry Boyd, 2003) ............................................. 15

A prospective Study of C-peptide, Insulin-like Growth Factor-1, Insulin-like Growth Factor Binding

Protein- 1, Risk of Colorectal Cancer in Women (Esther K. Wei, 2005) ......................................... 16

Proinsulin binds with high affinity the insulin receptor isoform A and predominantly activates the

mitogenic pathway (Roberta Malaguarnera, 2012) ........................................................................... 16

CONCLUSIÓN ..................................................................................................................................... 18

BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................................... 19

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RESUMEN

La diabetes y el cáncer son dos enfermedades heterogéneas, multifactoriales, graves y

crónicas. Muchas de las células cancerosas expresan el receptor de insulina y el de IGF-1

(principalmente la isoforma A). El receptor A estimula la mutagénesis mediada por insulina,

así como en células deficientes de este receptor. Este receptor estimula la proliferación de

células cancerosas y también la metástasis. Además, la hiperglucemia causa que el IGF-1

estimule a las células del musculo liso de los vasos sanguíneos. Cuando los receptores de

IGF-1 interactúan con sus ligandos, se desencadenan múltiples vías de señalización que

provoca la proliferación de células, metástasis, protección frente a la apoptosis, que promueve

la progresión del cáncer. Por tanto, el elevado número de receptores de la insulina y de IGF-1

está asociado con un pronóstico adverso. La hiperinsulinemia probablemente favorece el

cáncer en pacientes diabéticos, debido a que la insulina, junto con la familia de factores de

crecimiento similar a la insulina (IGF-1, IGF-2) y las proteínas de unión de IGF (IGFBPs), es

un factor de crecimiento, y también tiene efectos mitógenos, y su acción en las células

malignas se ve favorecida por mecanismos actuando tanto en el receptor insulínico (IR) y los

receptores IGF (IGF-R). La obesidad, hiperglucemia, y aumento del estrés oxidativo también

puede contribuir a un aumento de riesgo de cáncer en diabetes. En conclusión, la diabetes y el

cáncer tienen una relación compleja que requiere más atención clínica y estudios mejor

diseñados.

INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES

Tanto la diabetes como el cáncer son enfermedades muy frecuentes y ambas están

influenciadas por factores tanto genéticos como ambientales. En relación con los ambientales,

hay que señalar que se necesitan años de exposición a los mismos para que se llegue a

producir la enfermedad, por lo que resulta difícil estudiar su influencia y cuándo ésta es

significativa frente al riesgo de padecer una enfermedad determinada. Sin embargo, hace

tiempo que los investigadores se centran en la hipótesis de que la diabetes induce un aumento

de ciertos tipos de cáncer. Desde hace más de 50 años los médicos han venido informando

sobre la existencia de pacientes que padecían de forma simultánea diabetes y cáncer. Estudios

recientes señalan que los riesgos relativos inducidos por la diabetes son mayores para el

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cáncer de hígado, páncreas y endometrio y menores (aproximadamente 1,2-1,5 veces más)

para el cáncer de colon y recto, mama y vejiga, mientras que el cáncer de próstata es menos

frecuente en hombres con diabetes.

Sin embargo, son pocos los estudios que se han realizado para investigar el porqué de esta

mayor incidencia de determinados tipos de cáncer en las personas con diabetes. En la

actualidad se cree que los niveles elevados de insulina en sangre (hiperinsulinemia) que

caracteriza al periodo anterior a la aparición de la diabetes, junto a la de otros péptidos

similares, estimulan determinados procesos metabólicos que favorecen la proliferación celular

y, por tanto, el desarrollo de un cáncer.

De este modo, la obesidad parece significarse como un punto de referencia a partir del cual la

diabetes puede convertirse en el desencadenante de un proceso tumoral. Hay que tener en

cuenta que más de la mitad de las personas con diabetes tipo 2 (aproximadamente el 95% de

los diabéticos) son obesas y que el 80% tiene también asociada hipertensión arterial.

La diabetes afecta en España al 13,8% de la población mayor de 18 años y su frecuencia

aumenta con la edad. Desde esta perspectiva, se empieza a sospechar que el control de los

factores de riesgo cardiovascular podría servir para evitar el inicio de un cáncer. Sin embargo,

la mitad de los pacientes no tienen controladas sus glucemias, la mayoría de los diabéticos

tipo 2 siguen siendo obesos, muchos mantienen su hábito tabáquico y no cambian sus hábitos

de vida hacia una dieta adecuada y un aumento del ejercicio físico.

OBJETIVOS

El objetivo de este trabajo es la realización de una revisión bibliográfica de la relación que

existe entre la diabetes y el cáncer (los factores que desencadenan una y otra enfermedad, los

mecanismos bioquímicos que relacionan ambas enfermedades, como ayudar a prevenir el

cáncer debido a la diabetes).

METODOLOGÍA

Para la realización de este trabajo de revisión, se consultaron diversas revisiones

bibliográficas de diversos autores, incluso se contactó con alguno de ellos vía correo

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electrónico. Dichas revisiones fueron realizadas tanto en inglés como en español. La

necesidad de asegurar la información, así como de defender una hipótesis (en este caso, el

incremento de la incidencia del cáncer en pacientes diabéticos), hizo que tambien se

consultaran diversos ensayos clínicos, con pacientes que padecían diabetes y cáncer.

RESULTADOS

Dado que hay diversos factores que relacionan la diabetes con el cáncer, éste trabajo de

revisión se centrará en la ruta bioquímica más estudiada en las distintas revisiones consultadas

y de la que se habló en el Congreso de la Asociación Americana de Diabetes en el año 2010.

Se trata de la vía Insulina/IGFs.

En primer lugar, se repasarán algunos conceptos como el papel que desempeña la insulina, así

como el que desempeñan los IGFs, llamados tambien factores de crecimiento similar a la

insulina.

La insulina (del latín ínsula, "isla") es una

hormona polipeptídica formada por 51

aminoácidos, producida y secretada por las

células beta de los islotes de Langerhans del

páncreas. La insulina interviene en el

aprovechamiento metabólico de los nutrientes,

sobre todo con el anabolismo de los glúcidos.

(Wikipedia, 2016)

La síntesis de la insulina pasa por una serie de

etapas. Primero la preproinsulina es creada por un ribosoma en el retículo endoplasmático

rugoso (RER), que pasa a ser (cuando pierde su

secuencia señal) proinsulina. Esta es importada al

aparato de Golgi, donde se modifica, eliminando una parte y uniendo los dos fragmentos

restantes mediante puentes disulfuro. (Wikipedia, 2016) (Zanoguera, 2012)

Gran número de estudios demuestran que la insulina es una alternativa segura, efectiva, bien

tolerada y aceptada para el tratamiento a largo plazo de la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2,

incluso desde el primer día del diagnóstico. (Zanoguera, 2012)

Figura 1. Molécula de insulina

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Entre las funciones de la insulina destacan principalmente las metabólicas:

Estimula la glucogenogénesis.

Inhibe la glucogenolisis.

Disminuye la glucosecreción hepática

Promueve la glucólisis.

Favorece la síntesis de triacilgleceroles (triglicéridos). Para ello, estimula la

producción de acetil-CoA (por ejemplo, al acelerar la glucólisis), y también estimula

la síntesis de ácidos grasos (componentes de los triacilgliceroles) a partir de la acetil-

CoA.

Estimula la síntesis de proteínas. (Torres, 2013)

Por otro lado, los IGFs (insulin like growth factors), son una familia de péptidos similares a

la insulina. El IGF-1 y IGF-2 son regulados por una familia de proteínas conocidas

como proteínas fijadoras de IGF (IGFBPs). (Wikipedia, 2015)

Estas proteínas ayudan a modular las acciones de los IGFs de maneras complejas que

involucran la inhibición de las acciones de IGF al prevenir su unión con el receptor de IGF-1

como también la promoción de las acciones de estos posiblemente ayudando en el suministro

de IGF-1 a los receptores e incrementado la vida media de los IGFs. (Wikipedia, 2015)

El IGF-1 es un mediador principal de los

efectos de la hormona del crecimiento

(GH). El trabajo se centrará principalmente

en este factor de crecimiento. La hormona

del crecimiento es producida en la

adenohipófisis y liberada al torrente

sanguíneo, y estimula el hígado a producir

IGF-1. El IGF-1 estimula el crecimiento del

cuerpo de forma sistémica, y tiene efectos

promotores del crecimiento en casi todas las células del cuerpo, especialmente el músculo

esquelético, cartílago, hueso, hígado, nervios, piel, células hematopoyéticas, y pulmón.

Además de los efectos similares a la insulina, el IGF-1 también puede regular el desarrollo y

crecimiento celular, especialmente en las células nerviosas, como también la síntesis de ADN

celular. (Wikipedia, 2015)

Figura 2. Molécula de IGF1

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Sin embargo, ¿Cuál es la relación entre la diabetes y el cáncer? La vía de la insulina y otros

factores de crecimiento como la IGF-1 (insulin like growth factor) es la causante de la

relación entre la diabetes y el cáncer.

La insulina tiene una doble acción:

Por un lado, vía receptor de insulina tiene una acción metabólica y facilita la entrada

de glucosa en la célula, entre otras. (Torres, 2013)

Pero, por otro, tiene una acción mitógena y estimuladora del crecimiento y desarrollo

celular. (Torres, 2013)

Por tanto, es lógico plantear la hipótesis de que la insulina pueda tener algún papel en el

desarrollo y el crecimiento tumoral y la asociación entre diabetes y cáncer da pie a ello.

En la figura anterior se observa la relación entre la diabetes y el cáncer, siendo la obesidad el

punto de partida de todo.

Como ya se sabe, la insulina tiene funciones metabólicas. No obstante, tiene otras acciones:

Mitogénicas y antiapoptosis. (Torres, 2013)

Predispone a las células facilitando la acción de otros factores de crecimiento como

IGF-1. (Torres, 2013)

Figura 3. Mecanismos implicados en la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 y el cáncer

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Induce proteólisis de la proteína transportadora de IGF-3 y, por tanto, aumenta la

biodisponibilidad de IGF-1. (Torres, 2013)

Comparte receptor de membrana con IGF-1, de manera que ambas proteínas pueden

unirse a receptores compartidos. (Torres, 2013)

A continuación, se expone una ilustración en la que se muestra el papel de la insulina e IGF-1,

en el desarrollo del cáncer.

Como se puede observar, tanto la insulina, así como el IGF-1, tienen efectos mitogénicos, es

precisamente éste efecto el que hace que el cáncer avance en los pacientes diabéticos.

La insulina puede unirse y activar al receptor de IGF-1, que es similar en un 80% al receptor

de insulina. En éste punto, cabe destacar que el IGF-1 se une también al receptor de insulina,

aunque tiene menos afinidad por éste respecto a su propio receptor. (Padma, 2013)

Figura 4. Papel de insulina e insulin-like growth factor 1 en el desarrollo del cáncer

Figura 5. Similitud entre los receptores IR e IGF

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Por un lado, la insulina impide que el IGF-1 se una a su receptor, de forma que la cantidad de

IGF-1 libre en el plasma aumenta, siendo esta la forma activa de este factor de crecimiento,

tal y como se muestra en la anterior ilustración. (Paolo Vigneri, 2009) (Stephen D. Hurtsting,

2012)

Por otro lado, una gran cantidad de células cancerígenas tienen un elevado número de

receptores de insulina, el cual se expresa en dos isoformas. Por un lado, está la isoforma A, y

por otro la B. En las células malignas, la isoforma predominante es la A, además se observó

en un estudio de Vigneri y colaboradores que éste receptor también se halla en los embriones.

El hecho de estar presente la isoforma B, no hace más que acentuar el efecto mitógenico, a la

vez que se ve reducido el efecto metabólico de la insulina. Algunos datos experimentales

indican que ésta vía, a diferencia de la vía metabólica, no puede ser inhibida en condición de

hiperinsulinemia. (Padma, 2013) (Shoichiro Tsugane, 2010) (Roberta Malaguarnera, 2012)

En la figura anterior se muestra cómo se distribuyen las isoformas del receptor de insulina en

los distintos tejidos normales y cancerosos. Los receptores fueron determinados por ELISA.

(A) Los resultados demostraron que en los tejidos malignos la presencia de receptores de

insulina (IR), fue mayor que en el caso de los mismos tejidos, pero, sin células cancerígenas.

(B) En los tejidos cancerígenos, la presencia de receptores de isoforma A son mayores que en

las células no cancerígenas. Los receptores fueron determinados por RT-PCR. (Paolo Vigneri,

2009) (Stephen D. Hurtsting, 2012)

Figura 6. Distribución de las isoformas del receptor IR en los tejidos

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Sin embargo, ¿Cuáles son las vías de señalización exactas que intervienen en los efectos tanto

cancerígenos como metabólicos de la insulina? A continuación, se va a profundizar en las

rutas metabólicas y mitogénicas de la insulina.

La insulina se une a su receptor, el cual

está formado por dos subunidades α y

dos subunidades β. (Zanoguera, 2012)

La proteína sintetizada es rota en dos

partes, formando una subunidad α y

una β. Dos subunidades β se insertan en

la membrana plasmática, y se unen a

otras dos α, mediante puentes disulfuro.

Las subunidades α se encuentran en el lado extracelular de la membrana, ambas se unen entre

sí mediante puentes disulfuro, a la vez que se unen a las β, de forma que la molécula forma un

tetrámero. Las subunidades β son las que tienen actividad tirosina Kinasa. (Zanoguera, 2012)

Cuando la insulina llega al torrente sanguíneo, viaja por todo el cuerpo hasta llegar a las

células diana que contienen receptores especiales para la insulina. La insulina es captada por

las subunidades α uniéndose al extremo N-terminal y produce un cambio conformacional en

la proteína, lo cual hace que las subunidades β tengan mayor afinidad por el ATP (actividad

quinasa). (Zanoguera, 2012)

Una vez que la insulina interacciona con su receptor y éste es activado, una molécula de

fosfato se combinará con el aminoácido tirosina. Principalmente hay dos vías de transducción

activadas por la acción de la insulina: (Zanoguera, 2012)

Vía de la PI3K (fosfatidil inositol 3-cinasa): esta es la vía metabólica. Cuando la

insulina se une al receptor, se produce una serie de fosforilaciones cruzadas de forma

que se producen cambios conformacionales en el mismo. (Paolo Vigneri, 2009)

A continuación, el receptor con actividad tirosina quinasa fosforila al factor IRS-1

(sustrato 1 del receptor de insulina), el cual, a su vez activa a la PI3K, que también

puede ser fosforilada por el receptor. La PI3K, también se activa por el complejo

GTP-Ras. La PIP2, por acción de la PI3K, se convierte en PIP3, el cual activa al factor

AKT (PKB), el cual puede regular varias cascadas: (Paolo Vigneri, 2009)

Figura 7. Receptor de insulina

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o Inhibición de la apoptosis: AKT es capaz de unirse a los factores Bax,

impidiendo la apoptosis, de forma que, si no hubiese AKT, Bax favorecería la

apoptosis por la vía de las caspasas. (Paolo Vigneri, 2009)

o Síntesis de proteínas: se produce una cascada en la que AKT activa a la

proteína Rheb, la que a su vez activa a mTOR. Este factor activa a la SGK que

inicia la transcripción, de forma que se inicia la síntesis de proteínas.

o Regulación de la apoptosis: FOXO son un grupo de factores de transcripción

que inhiben la proliferación celular, ya sea, inhibiendo el ciclo celular (junto

con otros factores), reparando el DNA, o bien produciendo la muerte directa de

las células, junto con otros factores. Así, cuando FOXO está fosforilado por la

AKT se inhibe su acción supresora del crecimiento celular. (Paolo Vigneri,

2009)

Las proteínas FOXO, son un subgrupo de la familia de factores de transcripción Forkhead,

comprenden más de 100 miembros. Realizan varias funciones como la regulación de la

muerte celular, eliminación de las especies oxidativas, reparación del DNA, regulación del

ciclo celular, metabolismo de la glucosa y regulación de la energía. (Paolo Vigneri, 2009)

Figura 8. Vía de la PI3K (fosfatidil inositol 3-cinasa)

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Vía MAPK: tras producirse la fosforilación del receptor de insulina o el de IGF-1,

éste sufre un cambio conformacional que favorece la fosforilación de los factores Gbr2

y SOS, formando el complejo Gbr2- SOS. A éste complejo se une el Ras-GDP

(inactivo), y pasa a formar el Ras-GTP (activo). (Paolo Vigneri, 2009)

Éste complejo activa el complejo B-Raf, el cual fosforila a los complejos MEK 1 y 2,

éstos a su vez activan a los factores de transcripción fos/jun, que son los que reprimen

al gen AP-1, de forma que se sintetizan factores de crecimiento, se favorece el ciclo

celular y la síntesis de citoquinas, lo cual favorece la carcinogénesis. (Paolo Vigneri,

2009)

En condiciones normales,

el complejo Ras-Braf-

GTP, se inactivan por el

GAP (el cual defosforila el

GTP a GDP). Otra vía

distinta por la que se

puede producir cáncer en

esta ruta metabólica es la

mutación del GAP, de

forma que no puede

defosforilar al GTP.

Figura 9. Función de FOXO en el ciclo celular

Figura 10. Vía MAPK

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Figura 11. Representación de las vías metabólicas en situación de normoinsulinemia e hiperinsulinemia. En situación de

normoinsulinemia (A), los tejidos responden preferentemente a través de la vía metabólica (PI3K) de la insulina. Sin embargo, en

hiperinsulinemia (B), la vía metabólica está muy atenuada, pero no la vía mitogénica (MAPK). En diversos estudios realizados con

individuos que tenían resistencia a la insulina, se halló que había anomalías en la fosforilación de la proteína adaptadora IRS-1, en concreto, en un fragmento de Ser312. En este caso, se produce un

aumento de mTOR, ya que en principio esta vía se sobreactiva, pero, la sobreactivación de mTOR supone un feedback negativo para la vía

metabólica lo que puede causar, probablemente, la disminución de la actividad de la vía metabólica, lo que causa a su vez un aumento en la actividad de la vía mitogénica. Por otro lado, la sobreactivación de la vía mitogénica puede deberse, según estudios, a una sobreexpresión de la proteína adaptadora IRS-2, lo que da lugar a un incremento de

ERK, que supone una señal de feedback negativo para la vía metabólica.

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DISCUSIÓN

Por razones obvias epidemiológicas, la mayoría de los estudios de cáncer y diabetes fueron

hechos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, debido a que, a diferencia de los pacientes

con diabetes mellitus tipo 1, tienen hiperinsulinemia y resistencia a insulina de forma

endógena, además que la proporción de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y 1 es de 10:1.

Los resultados de diferentes estudios revelaron que el cáncer se desarrolla de una forma más

frecuente en pacientes diabéticos (sobre todo en pacientes con diabetes mellitus tipo II). Éste

hecho tiene especial relevancia en el cáncer de hígado, endometrio y páncreas; en menor

medida en el cáncer de mama, colorrectal y de vejiga.

A continuación, se expone los resultados de algunos estudios realizados por diferentes autores

para analizar la relación entre el cáncer y la diabetes:

Frecuencia de cáncer hepatobiliopancreático y su relación con diabetes mellitus en

pacientes del Hospital Universitario de Maracaibo (Clara Fox, 2014)

Se realizó un estudio retrospectivo por parte de Fox y colaboradores, con el fin de establecer

los factores que pudieran influir en la génesis del cáncer en los pacientes diabéticos. Se

registraron 97 casos con los diagnósticos de cáncer de hígado, páncreas y vías biliares de la

siguiente manera por orden de frecuencia.

Figura 12. Distribución de frecuencia de cáncer hepatobiliopancreático según el año

en el Hospital de Maracaibo durante el periodo 2006-2012.

Figura 13. Distribución de frecuencia de cáncer hepatobiliopancreático según

presencia de diabetes mellitus en el Hospital de Maracaibo durante el período 2006-2012.

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Con respecto a factores de riesgo encontrados, se reportaron cifras de glucemia en ayunas

hallándose en un 66% (64 casos) por debajo de 110 mg/dl. Cabe destacar que en la figura 13,

lo que se observa es una posible evidencia del aumento del riesgo de cáncer debido al factor

de riesgo diabetes. En relación a la presencia de diabetes en éstos tipos de cáncer como

probable factor asociado, se obtuvo un bajo porcentaje de casos (23.7%). Sin embargo, se

detectó que los pacientes con cáncer de páncreas y hepatocarcinoma fueron los que

mayormente tenían éste antecedente.

Insulin and cáncer: Epidemiological evidence (D. Barry Boyd, 2003)

Realizado por el National Cancer Center of Tokyo, el cual fue un estudio retrospectivo, en el

que participaron 110000 sujetos entre 1990-1994, se determinó la influencia de la diabetes y

la resistencia a la insulina, en los procesos tumorales. La diabetes, y, por tanto, la

hiperinsulinemia, según reza este estudio, se achacó a la “occidentalización” de la dieta

japonesa en los últimos años, sobre todo, el incremento de las grasas sobre los hidratos de

carbono. Este estudio hace referencia a que el principal mecanismo de carcinogénesis es el del

factor IGF-1 libre a causa de la hiperinsulinemia, como ya se explicó en las páginas anteriores

(HR=1.88; 95% Cl, 1.16-3.05). Para determinar la hiperinsulinemia, se midió el péptido-C, el

cual es un marcador de resistencia a insulina, que tiene una fuerte asociación con el cáncer

colorrectal, especialmente en hombres. En éste estudio, se llegó a la conclusión de que un

incremento de los niveles de insulina produce un descenso en la síntesis de la proteína de

unión del factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGFBP1), y, además, está asociado al

descenso de IGFBP2 en la sangre. Éste efecto, da como resultado un incremento del IGF1

biodisponible. Así, como ya se explicó, tanto la insulina, como el IGF1, a través del receptor

de insulina y del receptor IGF1, respectivamente, promueven la proliferación celular, así

como la inhibición de la apoptosis en diferentes tipos de tejidos. Éstos procesos pueden

contribuir a la tumorigénesis.

Otro estudio, similar a este, el cual fue retrospectivo tomando datos de 1.3 millones de

coreanos de 10 años, con un rango de edad que iba desde los 30 a los 95 años. En éste estudio

se determinó que los niveles altos de glucemia (140 mg/dl), fueron asociados con altos niveles

de mortalidad debido a cáncer (HR = 1.29; 95% CI, 1.22–1.37 en hombres y HR = 1.23; 95%

CI, 1.09–1.39 en mujeres).

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A prospective Study of C-peptide, Insulin-like Growth Factor-1, Insulin-like Growth

Factor Binding Protein- 1, Risk of Colorectal Cancer in Women (Esther K. Wei, 2005)

Realizado por Wei y colaboradores, se llegó a la conclusión de que existe una asociación

entre el péptido-C (un marcador de la producción de insulina), IGFBP-1 y el cáncer

colorrectal. Se determinó en un estudio prospectivo que altos niveles de insulina hacen que

los niveles de IGFBP-1 disminuyan, lo que hace que hace que los niveles libres de IGF-1

aumenten en los tejidos. Participaron 121701 enfermeras a las cuales se les hacían encuestas

médicas sobre su historial médico y después se les hizo una serie de análisis de sangre en las

que se midieron marcadores como el IGF-1, IGFBPs y péptido-C.

Proinsulin binds with high affinity the insulin receptor isoform A and predominantly

activates the mitogenic pathway (Roberta Malaguarnera, 2012)

Se trata de un estudio realizado por Vigneri y colaboradores en el que se analizó el papel de la

proinsulina en el cáncer. La proinsulina regula el desarrollo del embrión en distintos modelos

animales. En éste estudio se evaluó si la proinsulina se puede unirse tanto a los receptores de

insulina A y B (IR-A e IR-B), debido a que, y como ya se mencionó, el receptor de insulina

de la isoforma A es un receptor poco especifico, que se halla sobre todo en células

cancerígenas, pero, además, se encuentra en células embrionarias, y es capaz de mediar el

efecto de los IGFs. Se observó que la proinsulina estimula la fosforilación del IR-A con una

EC50 de 4.5 ± 0.6 mM y desplazo a la insulina marcada con I125 del IR-A con una EC50

similar. Por otro lado, el valor de EC50 de la proinsulina para provocar el desplazamiento de la

insulina marcada con I125 del receptor IR-B, fue aproximadamente 7 veces mayor. En éste

estudio, además, se llegó a una conclusión algo distinta a los expuesto hasta ahora en éste

trabajo. Mientras que aquí se mencionó que la insulina se une tanto a los receptores IR

propiamente, también se unía a los híbridos IR/IGF, resultantes de la unión de los receptores

de insulina y los de IGFs. En el caso de la proinsulina, ésta solo es capaz de unirse a los

receptores IR, no a los híbridos IR/IGF. Se llegó a la conclusión de que la proinsulina es

capaz de activar la vía mitogénica a través del receptor IR-A, de un modo parecido a la

insulina, aunque de una forma más débil.

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Por último, sería muy interesante hablar, aunque los estudios no sean concluyentes, de los

análogos de insulina utilizados en la diabetes. Los análogos difieren de la insulina humana en

algunas secuencias de aminoácidos, lo que cambia sus características farmacocinéticas y

farmacodinámicas. Sin embargo, esos cambios modifican a nivel molecular como biológico,

su función. Existen dos tipos de insulina. Las de acción rápida, como la lispro o la aspart, las

cuales tienen una rápida acción, pero su efecto es reducido, en comparación de los análogos

de larga duración, como la glargiana o la detemir. Por tanto, dado que son análogos de la

insulina humana, es lógico pensar que puedan tener los mismos efectos como factores de

crecimiento, por tanto, tener un efecto proliferativo a nivel celular. La cuestión en este caso es

saber si el hecho de que tengan una estructura distinta a la insulina humana, pueda

incrementar incluso su efecto mitógenico. Según un artículo de revisión de Vigneri y

colaboradores, los análogos de insulina de corta duración tienen los mismos efectos

mitogénicos que la insulina humana, al igual que las de acción larga. Sin embargo, existe un

matiz, ya que, en estudios in vitro, se demostró que las insulinas de acción corta, tienen los

mismos efectos moleculares que la humana, o incluso menor, ya que, permanecen menos

tiempo unidas a los receptores IGF1R, al contrario que las insulinas de larga duración, que,

aunque tengan menos afinidad por los receptores de insulina respecto a las de corta duración,

si tienen mayor afinidad por los receptores IGF-1R. Su composición aminoacídica distinta

puede ser la razón del porque tienen incluso más efecto mitogénico que la insulina humana.

(Laura Sciacca, 2012)

Sin embargo, estos estudios no son concluyentes, debido a muchas condiciones (como el

empleo de dosis suprafisiológicas en los ensayos, o el uso de células cancerígenas, las cuales

expresan más el receptor IR-A) y limitaciones (como la falta de randomización o la falta de

estudios prospectivos). (Laura Sciacca, 2012)

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CONCLUSIÓN

En conclusión, se ha encontrado una relación entre la hiperinsulinemia y el cáncer, sin embargo,

con una sola medida de la glucemia, no fue suficiente para determinar esa relación, como

ocurrió en varios estudios. Sin embargo, la relación no es lo suficientemente clara como para

afirmar que inequívocamente la diabetes puede causar cáncer.

Muchos resultados sugieren que la secreción de insulina y sus secuelas incrementan el riesgo

de cáncer, si a eso le sumamos el estilo de vida cada vez más occidental. Como ocurren el caso

del estudio realizado en Japón, así como también el estilo de vida más sedentario.

Los niveles de IGF-1 y IGF-1/IGFBP-3 tambien fueron asociados con el aumento de algunos

tipos de cáncer, como los de colon o el de estómago, así como el de mama, mientras hay otros

tipos de cáncer como el de vejiga o el de próstata, en los cuales, los pacientes diabéticos no son

tan propensos a sufrirlos.

El aumento, se podría decir casi epidémico, de la obesidad, sugiere que la hiperinsulinemia está

cada vez más presente en la sociedad de hoy en día tan occidentalizada, y éste marcador de

diabetes, y, por tanto, de cáncer, está cada vez más presente en la población. Aunque la

modificación de los niveles de IGF-1 y de IGFBP-3 no es muy práctico, siempre ayudara mucho

más el estilo de vida saludable, en el que se incluye la dieta sana, así como el ejercicio físico,

pueden reducir la hiperinsulinemia, y por tanto reducir las probabilidades de sufrir cáncer.

Por último, se ha podido ver el complejo mecanismo entre la hiperinsulinemia y el cáncer,

pasando por la vía de los IGFs, así como las vías de señalización mitogénicas y metabólicas de

la insulina, lo que hace que todavía se deba seguir investigando sobre estas vías metabólicas y

su implicación en el cáncer.

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