Método científicoLa ciencia, como la conocemos hoy en día, es fruto de una serie de descubrimientos y, sus protagonistas tienen una forma de llevar a cabo sus estudios. Hoy en día, diferentes campos de la investigación utilizan el llamado “método científico,” una forma de investigar y producir conocimientos, que se rige por un protocolo que pretende obtener resultados confiables mediante el seguimiento de ciertos pasos, con rigurosidad y objetividad.

Etapas:

¿Qué es galectina-1? Galectina = lectina + galactosa Es una proteína que se une a azúcares en la superficie de las células. Esa

unión entre la proteína y los azúcares decodifica la información que da una cascada de señales a las células, participa en diversos procesos normales y patológicos ,como la evolución del cáncer, y tiene muchas implicancias en la respuesta inmune

Cumple un rol clave en los mecanismos inflamatorios, en patologías como cáncer y esclerosis múltiple. (Sarcoma de Kaposi, melanoma, cáncer de próstata, mamas y ovario).

Usada por los tumores para poder eliminar los linfocitos T, los glóbulos blancos, y para poder generar vasos sanguíneos que son los que les llevan oxígeno a los tumores para poder crecer muchísimo más y hacer metástasis.Lo interesante es que la Gal-1 va aumentando a medida que el tumor se vuelve más agresivo.

Impide la reacción del sistema inmune frente a las células tumorales.El bloqueo de Galectina-1 contribuye a incrementar la respuesta inmunológica en el tumor. Es decir, bloquear Galectina-1 mejora la vasculatura, mejora el ingreso de células del sistema inmune al tumor y mejora la capacidad de esas células de combatir al tumor.

Este hallazgo, tiene dos posibles implicancias en la clínica, por un lado a nivel diagnóstico, es decir poder predecir qué tumor va a ser resistente a la terapia, y a nivel terapéutico, poder utilizar el bloqueante de Galectina-1 en terapias combinadas.

Podría actuar como escudo inmunológico contra la respuesta inmunitaria del linfocito T y ofrecer una ventaja para la supervivencia. Se conoce la expresión de la galectina-1 en diversos tumores malignos, incluido el carcinoma tiroideo.

Gabriel Rabinovich Nació en Córdoba, Argentina el 11 de enero de [1969] en el barrio cordobés

de Villa Cabrera. Desde que comenzó sus estudios de bioquímica en la Universidad

Nacional de Córdoba, fue un alumno destacado. Y hoy con sus 46 años y una amplia trayectoria, Gabriel Rabinovich es un científico consagrado, uno de los más reconocidos y queridos de la Argentina y admirado en el mundo entero.

Esto empezó en el año 1992, cuando rendía su tesis en la facultad. Años más tarde, realizó su doctorado y posdoctorado pudo identificar y caracterizar la proteína Galectina–1 que permitió explicar las enfermedades autoinmunes y garantizó la proliferación de cientos de investigaciones en todo el mundo, ya que es la misma proteína producida en grandes cantidades por los tumores para eliminar defensas, crecer y propagarse.

Es investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) y director del laboratorio de Inmunopatología del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME). También se desempeña como profesor de Inmunoquímica en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA, y es profesor visitante de las universidades de Harvard y Maryland.

Cuenta con ocho patentes de investigaciones y más de 100 publicaciones en las revistas especializadas. Recibió la beca Guggenheim, los premios Houssay, los premios Bunge y Born en la categoría Medicina Experimental, esta distinción científica es el máximo galardón a la ciencia y a la investigación de América Latina , fue galardonado también como el mejor científico en investigación médica por la UNESCO, y el premio Konex de Platino en Ciencias Biomédicas Básicas.

El 13 de febrero de 2014, Rabinovich y su equipo del laboratorio IBYME, del que es director, presentó uno de los avances más importantes de las últimas décadas para la lucha contra el cáncer. El mecanismo que lograron detectar y explicar demuestra por qué algunos tumores son resistentes a las terapias existentes. Este descubrimiento fue tapa de la prestigiosa revista de biología molecular Cell.

Gracias a su hallazgo científico se han abierto nuevas posibilidades en el diseño de estrategias terapéuticas innovadoras, para alteraciones inflamatorias, inmunológicas y cáncer. Para esto hace tiempo que coloca todo su talento científico en comprender la lógica de las proteínas y qué es lo que tienen los tumores que les permiten evadir y contraatacar al sistema inmunológico.

Descubrimientos:

1. Método científico: Rabinovich en la facultad tenía que elegir un laboratorio para hacer una pasantía y el único disponible era el de química biológica en el cual trabajaba en glicoconjugados que son azucares y lectinas (proteínas que se unen a azucares) de la retina del pollo. Su tarea era aislar esas fracciones y generar anticuerpos contra determinadas moléculas como por ejemplo lectinas.

Guardó en un tubito los anticuerpos que había creado en la heladera de su madre.

Luego de unos años quiso comprobar si esos anticuerpos reconocían alguna estructura en el sistema inmunológico. (Observación)

Un día en un ensayo de un gel pudo ver una proteína bien limpia que había reconocido uno de los anticuerpos que habían generado. Es un gel que estaba cuando el sistema inmunológico se activaba mucho ante una infección. Entonces tenían que identificar de qué proteína se trataba. En esa época las galectinas no tenían ese nombre. Resulto ser una proteína de unión azucares, luego de unos años supieron que era galectina 1(gal: galactosa, se une particularmente a la galactosa) son proteínas que circulan en nuestro organismo que identifican y reconocen azucares.

Las lectinas identifican azucares y mandan señales a las células. Cuando la lectina se une a los azucares de las células estas se pueden dividir, proliferar o morir. La información de los azucares le indican a la célula que tienen que hacer.

Luego de identificarla pensaron que pasaría si aíslan esta proteína y se la agregan a las células que se ocupan de defendernos, que son los linfocitos T.

Cuando realizo los ensayos apareció la apoptosis que es la muerte celular, al ver que las células se morían, pensó que realizaba mal los experimentos o que era toxico lo que estaba poniendo. Luego de probar varias veces se dio cuenta que lo que hacia esta proteína era que cuando se unía a los azucares mataba los linfocitos. (Resultado).

2. Método científico

Observación: Al observar que la galectina-1 mataba los linfocitos T, se preguntaron en que momento sería importante matar linfocitos.

Hipótesis: En el caso de la artritis reumatoidea se registra una cascada inflamatoria iniciada por un linfocito T activado que migra hacia la sinovia (Sustancia viscosa y transparente, compuesta de mucina y una pequeña cantidad de sales minerales, que se encuentra en las articulaciones de los huesos y sirve para lubricarlas). Pensaron que ya que la gal1 mataba linfocitos, que si llevaban el gen de la galectina-1 y lo insertaban en las células de unos ratoncitos para que haya en la articulación mucha gal1, esta mataría a los linfocitos t que causan la enfermedad.

Experimentación: Le inyectaron colágeno a un ratoncito y a los 20 a 23 días obtuvimos una artritis muy parecida a la humana. Entonces desarrollaron una línea de fibroblastos (células de los tejidos conjuntivos) que migraban a la sinovia y sobre expresaban (producían mucha) Gal-1.

Resultado: Se pudo demostrar que al llevar gal1 al sitio de inflamación en la sinovia artrítica en ratoncitos con artritis podían suprimir la enfermedad matando los linfocitos T.

Los tumores malignos, como todos los tejidos del organismo, necesitan los nutrientes y el oxígeno que aporta la sangre; en realidad, el tumor, para sostener su crecimiento enloquecido, requiere grandes cantidades de oxígeno. Pero, para obtener su ración de sangre, debe convencer al organismo de que extienda su aparato circulatorio para nutrirlo, a él, que se dispone a matarlo. Con este fin, el tumor emite una sustancia llamada “factor de crecimiento endotelial vascular” (VEGF). Cuando esa sustancia entra en contacto con las células de la pared interna de los vasos sanguíneos, éstas se ven

estimuladas a proliferar, ramificarse y formar así una red vascular, caótica y aberrante como el tumor mismo, que cumple en nutrirlo.

La existencia de esa arma de los tumores, el VEGF, fue descubierta en 1989, y eso permitió desarrollar terapias para contrarrestar su efecto: anticuerpos monoclonales que “secuestran” esa sustancia, de modo que el tumor pierde la posibilidad de ordenarle al organismo que le fabrique vasos sanguíneos. Si bien hay tumores sensibles al tratamiento anti-VEGF, otros no responden a este tratamiento, y otros responden primero, pero luego se hacen resistentes.

El equipo del Conicet encontró una respuesta a esa pregunta y fue “gracias a un hallazgo casual, que nos encontró trabajando. El hallazgo casual fue que en esas células de los vasos sanguíneos, en los mismos receptores, los mismos lugarcitos de la membrana celular donde se engancha el VEGF para obligarlas a ser esclavas del tumor, allí mismo puede engancharse otra sustancia, una proteína llamada Galectina-1 (Gal1), que puede ser tan dañina como el VEGF.

3. Método científico

En la artritis, haría falta más Gal-1 para combatir el exceso de linfocitos que atacan los propios tejidos. Pero, como Rabinovich siempre había estado interesado en el cáncer, empezó a preguntarse si, dado que esta proteína inmovilizaba al sistema inmune, no la usarían los tumores para organizar su contraataque.

Hipótesis:

Posteriormente postularon la hipótesis que los tumores utilizan galectina 1 para poder escapar de la respuesta inmunológica.

Experimentación:

El doctor José Mordoh, del Instituto Leloir, les proporcionó, al grupo de investigación de Rabinovich, tumores congelados y pudieron comprobar que el melanoma no sólo la producía, sino que -más importante aún- Demostraron que los melanomas producían altísimos niveles de galectina 1, y cuando más agresivos eran más gal1 producían, la liberaban al medio extracelular, interaccionaban con linfocitos T y solos morían los activados, es decir, aquellos que reconocían al tumor.

A continuación, pudieron comprobar in vitro que, si bloqueaban el medio de cultivo,

desaparecía la capacidad inmunosupresora del tumor. "En melanomas, que son los

tumores de piel más agresivos, cuando le colocábamos el medio de cultivo de los

tumores a linfocitos T activados, obteníamos más de un 90% de supresión -explica

Rabinovich-. Pero cuando excluíamos la Gal-1, esa supresión descendía a alrededor del

30 por ciento."

El tercer paso fue preparar melanomas clonados: algunos expresaban G-1 en muy baja

cantidad, algunos nada, algunos intermedia y otros alta. "Al inyectárselos a los animales,

el 95% de los tumores que tenían poca expresión de G-1 no creció", afirma el científico.

Y para finalizar, los investigadores midieron la proliferación y activación de linfocitos en los ganglios cercanos al tumor.

Resultado:

Pudieron comprobar que, en aquellos con baja expresión de Gal-1, había una respuesta inmune potenciada. Es más, verificaron que en los animales que rechazaban el tumor, si más tarde se les volvía a insertar otro con mucha Gal-1, crecía más lentamente de lo esperado. "Al parecer, habían desarrollado una memoria inmunológica que les permitía hacer más lento el desarrollo tumoral".

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Luego de estas investigaciones comenzaron a pensar estrategias para bloquea la gal1, primero pensaron usar carbohidratos sintéticos y construir azucares grandes en forma polimérica para poder inhibir, la desventaja de ese método es que bloqueaba otras galectinas (hay 15 galectinas).

Entonces generaron anticuerpos monoclonales, encontraron un anticuerpo que se une a la gal1 e impide su función, estimulan las defensas bloquea la estimulación de vasos sanguíneos.

Investigaron los mecanismos por el cual mataba los linfocitos T. Cuando hay un tumor, las células dendríticas toman un pedacito de ese tumor y lo llevan al ganglio y se lo presentan a los linfocitos t, esos linfocitos al dividirse se van cubriendo de diferentes azucares a los cuales se unen gal 1.

Para concluir nuestro trabajo podemos decir que el estudio científico argentino revela la naturaleza de uno de los mecanismos de resistencia tumoral de ciertos tipos de cáncer y cómo revertirla. 

Gabriel Rabinovich describe con precisión el mecanismo del hallazgo: "En

tumores sensibles a estos fármacos, el anticuerpo que captura al VEGF

tiene efectos positivos. Pero en aquellos que son resistentes a estas

drogas, al poco tiempo de administrarlas entra en escena un mecanismo

compensatorio que dispara nuevamente la creación de vasos". Además

explica que los tumores emplean varias estrategias para hacer metástasis.

Una de las que descubrimos nosotros y estudiamos durante muchos años

es la evasión de la respuesta inmune. Otra muy importante es formar

nuevos vasos sanguíneos [angiogénesis]." La clave reside en la relación

entre dos proteínas: el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF,

por su sigla en inglés) y la Galectina -1 (Gal-1); esta última, foco de trabajo

de diversas investigaciones de Rabinovich y del IBYME.