Tratamiento de la Anemia en paciente adulto con Insuficiencia Renal Crónica

Miriam NietoJunio 2006

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DEFINICION IRC (K/DOQI)Daño en el riñon de >= 3 meses, que se manifiesta con

daño estructural o anomalia en la funcion del riñon

composicion sangre, composicion orina, pruebas de imagen

FG (< 60 ml/min), proteinuria (>300 mg/dia), microalbuminuria(30-300 mg/dia).

Creatinina solo NO: malnutricion, cirrosi,ancianos

FG< 60 ml/min/1,73 m2 con o sin daño en el riñon

** National Kidney Foundation`s Kidney Dialysis Outcomes And Quality Initiative

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CLASIFICACION DE IRC

Grado 1 Daño renal con FG normal >90 ml/min/1.73m2

Grado 2 Daño renal con FG leve 60-89 ml/min/1.73m2

Grado 3 FG severa 30-59 ml/min/1.73m2

Grado 4 FG moderada 15-29 ml/min/1.73m2

Grado 5 Fallo renal <15 ml/min/1.73m2 (DIALISIS)

** Formula MDRD (medical of diet renal disease)

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Comorblidades y complicaciones• Anemia

• Hipertension

• ECV

• Diabetes

• Osteodistrofia

• Malnutricion,

• Acidosis metabolica

• Dislipemias

• Calidad de vida

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Debemos intervenir para evitar complicaciones…..• ANEMIA – PROBLEMAS ASOCIADOS

– Cardiovasculares

• Aumento del gasto cardiaco

• Hipertrofia ventriculo izquierdo

• angina y otros síntomas isquémicos

– Hipoxia

difusion pulmonar

• Hipoxia de los tejidos

• Alteraciones de la hemostasia

– Disminución de la calidad de vida

• Fatigabilidad-somnolencia

• Falta de concentración

• Disfunción sexual

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Cardio-renal anemia syndrome

• Anemia LVH/ IM

– Aumenta gasto cardiaco

– Limita suministro de O2 a miocardio

resistencia periferica: VD, disminuye viscosisdad sangre

• Mayor riesgo de mortalidad en paciente jovenes (25-35 años)

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Asociación entre anemia y enf. cardiovascular:

1,37Incremento de

15 mm Hg

TA Sistólica

1,32Disminución de

0,5 g/dl

Hemoglobina

RRUnidadParámetro

Levin A y colb, Am J Kidney Disease 1999 Jul; 34 (1): 125-34

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Anemia : Prevalencia

• Health Care Financial Administration Medical Evidence (Kidney Int 2001) 2728 pacientes al inicio de la dialisis

42,1% con Hto 30-33%

51% pacientes Hto<28%

Hto medio de 29,3%

• United States Renal Data System (2003 Anual Data Report)32,4 % pacientes reciben EPO antes de la dialisis

• Registro Europeos- ERIRS- ESAM- PRESAM Valderrabano F, NDT, 2002

La mayoría de los pacientes pre diálisis en Europa están anémicos y el tratamiento se inicia al comenzar hemodiálisis

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Anemia : Prevalencia

• ESTUDIO PAERI . (Curr Med Res Opin 2004)– E. multicentrico. 237 centros. 5222 pacientes.12 meses.

– Sin tto EPO/No dialisis

– Hombres: 2-6 mg/dl Cre s

Mujeres: 1.5-6 mg/dl Cre s

47,7% anemicos (9% Hb <10 g/dl)

RELACIONADO

Según estado de IRC Estadio 3

Diabetico

Mujeres

Hispanos, asiaticos

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Causas de la anemia en la IRC:

1. Déficit en la síntesis de eritropoyetina (90% sintesis)

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Causas de la anemia en la IRC:

• Déficit de Hierro

• Otras

– Acortamiento de la sobrevida del glóbulo rojo (vida media de los eritrocitos disminuye de 120 a dias a 60 dias en CKD5)

– Déficit de folato

– Toxicidad urémica----Sub diálisis

– Hiperparatiroidismo

– Toxicidad por Aluminio

– Hemólisis relacionada a la diálisis

– Estado inflamatorio agudo y crónico

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Caracteristicas

• Crónica

• Normocitica -normocrómica

• Arregenerativa,con disminución del recuento de reticulocitos.

• No relacionado con los niveles de EPO

– Deficit de hierro Microcitica

– Deficit vitamina B12 Macrocitica

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Evaluación de la anemia

• IDENTIFICACION DE PACIENTE Y EVALUACION INICIAL

– Todos los enfermos con IRC (ESTADIO 3, Diabeticos)

– Controlada anualmente (screening)

– Diagnostico de anemia (p5)

• Hombres < 13.5 g/dl

• Mujeres < 12 g/dl

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Evaluación de la anemia

• Hemograma: Hb, Hto, GR, Leucocitos, Plaquetas, VCM, HCM

• Recuento absoluto de reticulocitos

– 40000- 50000 cel/µL

• Indice produccion de reticulocitos (relacionado con pº maduracion en MO). Aun no validado

• (Reticulocitos esperados/valorados)/ tº maduracion (segun valor Hb)

• > 3 respuesta normal de maduracion a la anemia

• <2 respuesta hipoproliferativa

• Ferritina

• Saturacion de tranferrina/Contenido de hemoglobina en los reticulocitos

• Evaluar tambien otras posibles causas: Test Guaiac

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¿Cómo determinamos anemia?

Hematocrito / HemoglobinaHEMATOCRITO (VCM x NºGR):

Influenciado por el estado de hidratación

Fluctuaciones más frecuentes

Variaciones de alrededor de un 5% de valores pre y post diàlisis

Variaciones relacionadas a la demora en el traslado de la muestra

Medición no estandarizada

HEMOGLOBINA: menos variabilidad Muestra inmediata a la punción prediálisis

Mitad de semana Lípidos altos, leucocitosis y macroglobulinemia

elevación falsa de HbMétodo: Meta cian hemoglobina

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Evaluación depositos de Hierro en IRC

• FERRITINA:– Medida de los depósitos tisulares de hierro y el modo de control de aportes de

hierroAumenta con inflamación crónica.

Pueden Mostrar un nivel de depósito de hierro Y de saturación mayor que el real.

– Mas relacionado con valores de hb en pacientes nd (relacionado en concentraciones muy bajas 25 ng/mcl –11 ng7mcl)

– En pacientes en dialisis menos relacion

TRASFERRINA:• Moviliza el hierro de los depósitos a la médula• La transferrina disminuye en desnutrición e inflamación, ambas frecuentes

en hemodiálisis

• Relacion lineal entre la saturacion y la Hb (16-20%)

• Limitacion del uso

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Evaluación depósitos de Hierro en IRC

• % GLOBULOS ROJOS HIPOCROMOS:

– Examen simple, automatizado, mide concentración de Hb

– Normal < 2.5%, ferropenia > 7-10%.

• CONTENIDO DE Hb EN LOS RETICULOCITOS:

– Automatizado

– Ferropenia si < 26 pg (sensibilidad 100%, especificidad 80%)

¿Cuáles son los objetivos a alcanzaren el tratamiento de la anemia en IRC?

NFK/DOQI Mayo 2006

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20

NFK/DOQI Mayo 2006

• Hb ≥ 11 g/dl STRONG RECOMENDATION (22 EECC --HD)

– Hb altas (incluidas ≥ 12 g/dl) mejoria en resultados : disminucion de mortalidad, disminucion en hospitalizaciones, menor severidad de LVH.

– Calidad de vida: relacion lineal (6-16 g/dl). El efecto apreciado es menor en pacientes ND que en PD o HD.

• No existe suficiente evidencia para recomendar como target concentraciones de Hb ≥ 13 g/dl en pacientes tratados con EPO

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No > 13 g/dL

• Randomizados a Hb 13g/dl no muestran mejoria supervivencia, nº hospitalizaciones, LVH vs randomizados a Hb < 13g/dl. En cambio los efectos adversos fueros mayores.

• HD con CVD. Target Hb 14 g/dl vs. 10 g/dl Hb 14g/dl:

– Mayor riesgo de muerte e infarto de miocardio (RR 1,3 IC95% 0,9 -1,9). Se suspendio.

• HD no CVD. Target Hb 13,5-14,5 g/dl vs. 9,5-11 g/dl

Mayor nº de eventos cerebrovasculares (p= 0.045)

• Otros efectos adversos relacionados con nivel de Hb: Hipertension

• Hospitalizaciones, convulsiones, No relacionado Hb

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Hemoglobina Objetivo

• ENFERMOS PREDIALISIS …Invertigacion

– CREATE

– CHOIR (suspendido por comité de seguridad)

• INVESTIGAR si existen pacientes pueden beneficiar de target mas altos,

– Enfermos pumonar, Altitud, Trabajador activo, dialisis noctuna/diurna

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NORMAS DOQI ERITROPOYETINA

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Inicio de tto con EPO• Asegurar depósitos de hierro con suplementos si es necesario

• Iniciar si Hb< 11 g/dl

DIALISIS

• 80 – 120 UI/kg/sem SC

• 120-180 UI/Kg/sem IV

PREDIALISIS

50-100 UI/Kg/semana

Controles cada 2 semanas hasta estabilice nivel de Hb (tº mínimo)

Posteriormente controles mensuales.

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IV/SC

DIALISIS

IV por comodidad y seguridad. Menor eficacia

Todos los pacientes con EPO SC mantienen Hb objetivo durante 26 semanas con un 27% de dosis menor que IV.

Se necesita mas dosis de EPO – (15-50% para conseguir dosis objetivo).

NO DIALISIS/PERITONEAL

Subcutanea Semanal preferible

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Frecuencia de administracion• Dialisis peritoneal

– Semanal SC

Dialisis

- No SC semanal

- Prefiere IV postdialisis, aunque mas dosis

*Para conseguir Hb objetivo

IV a SC 58%pacientes menos dosis

23% pacientes mas dosis

SC a IV 28% pacientes menos dosis

49% pacientes mas dosis

No es universal en todos los pacientes.

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Eritropoyesis

Day 0

Adapted from: Uehlinger DE, et al. Clin Pharmacol Ther. 1992;51:76-89.

Hem

oglo

bin

(g/d

L) NKF-K/DOQI™ Target Range12

11

8

7

9

10

Time

CellProduction

CellDeath

NewSteady State

Accumulation

Steady State

Epoetin alfaInitiated

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Evalucion respuesta. Titulacion dosis

• > 1g/dl en 4 semanas > 4% Hto en 4 semanas

• > 2g/dl en 8 semanas

(EC aumento 0,7-2,5 g/dl en 4 semanas)

• REDUCCION 25% DOSIS

– Hb ≥ 12 g/dl

– > 1 g/dl / Hto > 4 % en 2 semanas

– > 2-3 g/dl / Hto > 6-8% en 4 semanas

• AUMENTAR DOSIS 50%

Hb < 1g/dl

Hto < 2 -3% en 4 semanas

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EFECTOS ADVERSOS:MAS FRECUENTES (> 10%):• Hipertensión arterial

– Rapidez ascenso Hb– Al inicio del tto– Monitorizar en todos pacientes. – Suspender cnd refractariedad a tto AntiHT

• Cefalea, nauseas, artralgia• Síndrome tipo influenza (vía endovenosa)• Reacciones locales

EVENTOS TROMBOEMBOLICOS

CONVULSIONES

APLASIA CELULAR

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APLASIA CELULAR

Sospecha Ac

• Tras tto 4 semanas con EPO

repentino de Hb 0,5-1g/dl/semana

– Necesidad de transfusion 1-2 CH/sem

– Recuento plaquetay leucos normal

– Reticulocitos < 10000/µL

• Relacionado con administracion SC de Epo alfa por polisorbato 80 y material del envase.

Primer paso del tratamiento

SATURAR DEPÓSITOS DE HIERRO

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NORMAS K/DOQI Hierro

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Target• FERRITINA

– HD ≥ 200 ng/

– NO-HD ≥ 100 ng

Nunca > 500 ng/

SATURACION TRANSFERRINA

> 20%

Con adecuados niveles de saturaion y deposito se logran Hb objetivo con un 30% menos de dosis de EPO.

CHr ≥ 29 pg/cell

Menos IV Fe

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Valoracion Ferritina/transferrina

Ferritina/ o normal Hb

– Perdidas de FE externas (sangrado, perdidas en dialisis)

– SUPLEMENTOS FE

Ferritina/ Hb

– Lo esperado cuando existe respuesta a la EPO.

– MANTENER SUPLEMENTOS

Ferritina / TSAT / Hb Inflamacion.

– SUPLEMENTOS???

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Déficit funcional de Hierro:

• El Hierro no es capaz de ser entregado a la velocidad necesaria para mantener la eritropoyesis aunque exista suficiente Fe en los depósitos.

• TSat < 20%

• Ferritina Normal o aumentada

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Criterio de eficacia

FERRITINAS < 100 ng/ml Y TSAT< 20%

100 – 125 MG IV 8 -10 SESIONES (800-1200 MG)

Esta dosis de carga puede darse en un plazo de hasta 3 meses

Repetir la carga si Ferritina y TSat no han subido

FERRITINA ( 100-800 ng/ml) Y TSAT 20-50%

Dosis mantenimiento 25-125 MG IV SEMANAL (EECC: 22-65 MG/KG)

FERRITINAS > 800 ng/ml TSAT > 50%

SUSPENDER POR 3 MESES Y CONTROLAR

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Evaluacion de resultadosFERRITINA Y TRANSFERRINA

Pacientes sin suplementos Mensual

• Pacientes inician tratamiento:

– Dosis de reposicion aguda 1 semana

– Dosis de reposicion paulatina 2 semana

• Paciente con dosis de mantenimiento con EPO 3 meses

• Paciente con dosis de mantenimiento SIN EPO 3-6 meses

• Determinadas situaciones clinicas monitorizar: inflamacion, cirugia,sangrados, hospitalizacion….

TOMA DE MUESTRA SEPARADA AL MENOS 1-2 SEMANAS DE ULTIMA DOSIS DE Fe IV O TRANSFUSION.

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Fe oral• Malbsorcion: 20% de lo administrado

• Aumentada por ferropenia (no en paciente renal)

• Influida por el ph y quelantes. Quelantes del fósforo, quinolonas, bloqueadores H2, bloqueadores de la bomba de H+,

• Mala adherencia por los efectos adversos: irritación gastrica y constipación.

• Adm asociado Ascorbico: no dosis necesaria, formacion de oxalatos.

INDICADO

Enfermos sin acceso

Enfermos con hemodialisis peritoneal, mantenimiento

HD con fenómenos de hipersensibilidad Fe IV

HD con Hb 12g/dl, sin req de EPO y deficiencia de Fe

DOSIS

200 mg Fe elemental ( repartidos en 2-3 dosis dia)

Fe Oral

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Fe intravenosa

• MEJORA LA RESPUESTA

• REDUCE DOSIS DE EPO

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Compuestos de Fe disponibles:

Fe Dextráno Fe GluconatoFe Sacarosa

Alta estabilidad

Disponibilidad: lenta

Riesgo reacción anafilàctica (RA)

Sin daño tisular

Estabilidad menor

Disponibilidad inmediata

RA: poco frecuente

Necrosis hepática: posible

Fe libre: alto

Estabilidad media

Disponibilidad : media

RA: poco frecuente

Necrosis hepática: NO

Fe libre: escaso

1ml= 20mg Fe5ml= 100mg Fe

5ml= 62.5 mg Fe

1ml= 50mg Fe5ml= 100mg Fe

Fe intravenoso

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Fe sacarosa

INDICADO

Reposicion aguda(< 11g/dl)

No es capaz de mantener los depósitos en hemodiálisis

Fe oral no ha demostrado mas eficacia que placebo

Si eficacia con/sin EPO (aumenta Hb (7.8 a 11 g/dl) )

Mala adherencia, mala tolerancia (a > tolerancia, < biodisponibilidad), interacciones múltiples y bloqueo intestinal

• Diluye en 100 cc SSF

• Atraviesa la placenta

• Suspender Fe oral 24 antes

• No necesita dosis de carga

• Existen estudios con ritmos de infusion mas cortos

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Fe iv /Fe oral Dialisis

• DIALISIS

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Fe iv/Fe oral No dialisis

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Fe oral/Placebo Dialisis

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• Mas frecuentes: hipotension, disnea, dolor de cabeza artralgia, sincope,….Mas frecuentes: hipotension, disnea, dolor de cabeza artralgia, sincope,….

• Sobresaturación secundaria a Hierro libre, mayor con Fe-sacaratoSobresaturación secundaria a Hierro libre, mayor con Fe-sacarato

- Generación de radicales libres

- Dosis mayores de 100 mg iv semanales de fe- sacarato no son recomendables

• Anafilaxia (IgE preformada contra dextrán). Anafilaxia (IgE preformada contra dextrán).

•

Efectos adversos hierro IV

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• Daño parenquimatoso:

Aumento de depósitos pero no fibrosis, no produce daño en forma aislada.

• Enfermedad coronaria:

No existe asociación (stres oxidativo).

• Infecciones:

El Hierro disminuye la fagocitosis in vitro, algunos trabajos muestran aumento de la infección en presencia de sobrecarga de Fe.

Hierro intravenosoSOBRECARGA CRÓNICA:

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Resistencia al tratamiento

• Necesidad de un aumento de dosis signitiva de Epo para ALCANZAr Hb OBJETIVO O MANTENER Hb NIVEL ESTABLE

• Fallo para aumentat Hb >11 g/dl a pesar de dosis de Epo> 500 UI/kg/semana

• Suplementos Fe SI

– TTO EPO DOSIS PLENAS

• 450 UI/kg/semana IV

• 300 UI/Kg/semana SC

– 4-6 MESES DE TTO.

30000 UI/Kg/semana

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CAUSAS DE RESISTENCIA A LA EPO:

Déficit de Hierro (PRINCIPAL CAUSA)

Inflamación

Citoquinas

disminuye utilizacion fe (inh A. y la liberacion macrofagos)

inh crecmto eritroblastos

Malignidad

Hiperparatiroidismo severo

Diálisis inadecuada

Perdida sanguinea cronica

Desnutrición

Hemólisis

Anticuerpos contra la eritropoyetina

IECA

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Medidas para disminuir el estímulo inflamatorio:

Membranas biocompatibles

Calidad de agua de diálisis y de reprocesamiento de dializadores

Profesionalizar el reprocesamiento de dializadores

Búsqueda de infecciones clínicas no evidentes

Suplementos de vitaminas A, E, y C para disminuir el estrés oxidativo

Futuras investigaciones: agentes que neutralicen las moléculas proinflamatorias o vasoactivas.

Membranas biocompatibles

Calidad de agua de diálisis y de reprocesamiento de dializadores

Profesionalizar el reprocesamiento de dializadores

Búsqueda de infecciones clínicas no evidentes

Suplementos de vitaminas A, E, y C para disminuir el estrés oxidativo

Futuras investigaciones: agentes que neutralicen las moléculas proinflamatorias o vasoactivas.

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Otras terapias para la anemia:

- L- CARNITINA ( FALTAN MAS ESTUDIOS)

- ANDRÓGENOS ( EFECTIVIDAD PARCIAL )

( EFECTOS COLATERALES)

¿ ES LA EPO DEL POBRE ?

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Transplantes• Susceptible de tto >70% estadio 3

• Gran variabilidad en la FG entre pacientes y en el tº

• Factores: Funcion renal del injerto , deficiencia de Fe, inmunosuresores, infecciones e inflamacion

• Controversia:

Acelera daño renal

Hipertension

• Necesitan dosis mas altas EPO

• Poca evidencia de su uso, No EAC, pocos pacientes. Tendencia a mejorar la CV