TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CON FRACASO … · IRC: Trasplante renal 1990 VHC crónica...
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TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CON
FRACASO A PRIMER RÉGIMEN DE AAD
CON SELECCIÓN DE RAVS
GABRIEL REINA GONZÁLEZ
SERVICIO MICROBIOLOGÍA
CLÍNICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA
CURSO FORMACIÓN POST-GRADO
SEVILLA, 28 SEPT 2017
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ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA
160 millones VHC crónica en el mundo (muchos desconocen)
Hasta 2011:
Interferón pegilado A (PegIFN) y ribavirina 24 o 48 semanas:
40-50% RVS GT1, 80%RVS GT 2, 3, 5 y 6.
1ªgeneración IP: Telaprevir y Boceprevir + PegIFN y RBV (RRAA)
65-75% RVS GT1
Después 2014:
Sofosbuvir, Simeprevir, Daclatasvir, 3D…
Terapias libres de IFN
60-100% RVS
2
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FÁRMACOS APROBADOS EN EUROPA 2016
3
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TRATAMIENTO AAD LIBRE DE IFN
No Cirrosis / Cirrosis compensada / Cirrosis descompensada
Naive (TN) / Treatment experienced (TE)
Carga Viral basal
RAS basal
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ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA
5
Webster, 2015
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RESISTENCIA A LOS AAD
6
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7
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CASO CLÍNICO
Paciente 66 años
IRC: Trasplante renal 1990
VHC crónica (diagnóstico 1995)
Rechazo crónico. GFR: 14 mL/min
Anemia severa (tto Darbepoetina)
Cirrosis compensada (Rigidez Hepática: 33,3 kPa). Child A9
Evaluación AAD (sept 2015)
Genotipo 1b
Carga viral basal: 3,600,000 UI/mL (6,56 log) 8
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OBJETIVOS Y EVALUACIÓN TRATAMIENTO
OBJETIVO: curar la infección para prevenir cirrosis, descompensación, CHC,
manifestaciones extrahepáticas severas y la muerte (A1)
ARN-VHC indetectable (≤15 UI/ml) a las 12 semanas (RVS12) y 24 semanas
(RVS24) tras tratamiento (A1)
9
Swain MG, et al. Gastroenterology 2010:1593–1601.
EVALUACIÓN PRETERAPÉUTICA Detección/cuantificación ARN VHC
Genosubtipo
Test de Resistencias: discrepancia en las guías
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Sarrazin C. Journal of Hepatology 2016 vol. 64 j 486–504
HCV=HIV?
Factores para conseguir RVS: DAA, virus, huesped
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IMPACTO DEL GENOTIPO/SUBTIPO EN EL
TRATAMIENTO
7 genotipos (67subtipos)
Genotipo: 31-33% diferencias nt
Subtipo: 20-25% diferencias nt
Alta tasa de replicación y alta
tasa de mutación
Mutaciones virales espontáneas:
Presión Sistema Inmune
Presión DAA
Quasiespecies
11
Smith et al. Hepatology, 2014
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IMPORTANTE CONOCER EL
GENO/SUBTIPO INFECTANTE
12
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13
Real Betis Córdoba Atlético Nacional
Betis
Sporting Lisboa
Céltic Glasgow
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TÉCNICAS DE GENO/SUBTIPADO
14
Real Betis Córdoba Atlético Nacional
Sporting Lisboa
Céltic Glasgow
Betis
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15
Real Betis Córdoba Atlético Nacional
Sporting Lisboa
Céltic Glasgow
Betis
TÉCNICAS DE GENO/SUBTIPADO
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16
Real Betis Córdoba Atlético Nacional
Sporting Lisboa
Céltic Glasgow
Betis
TÉCNICAS DE GENO/SUBTIPADO
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FACTORES PREDICTORES
GENOTIPO-SUBTIPO
Caracterización:
Región 5’NTR: GT1, 2, 3, 4, 5 y 6
Regiones CORE/NS5:
Subtipos 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a…
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IMPACTO DEL GENOTIPO/SUBTIPO EN EL
TRATAMIENTO
18
Discordancias totales: 34% 15%
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¿QUÉ ES UNA RESISTANCE ASOCCIATED
SUBSTITUTION (RAS)?
VARIANTES (RAVs)
SUSTITUCIONES (RAS)
METODOLOGÍA
Secuenciación poblacional/Sanger: 15-25%
Secuenciación masiva (NGS): 0,1-1%
19
x
Pawlotsky, Gastro 2016
RAS vs fitness
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Paritaprevirr/Ombitasvir/Dasabuvir
59
69
98
103
1
2
156
170
16
21
140
151
13
18
143
154
1
1
136
150
p = .05 p = .167 p = .03 p = .015 p = 1.0
PEARL-IV – PrOD without RBV in G1a – RAS by pop’n sequencing
Sarrazin EASL STC 2016
RAS
No RAS
FACTORES RVS: EL EFECTO DE LA RIBAVIRINA
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140
145
268
276
3
3
405
418
56
58
351
362
41
43
366
377
6
7
389
400
Sarrazin EASL STC 2016
RAS No RAS
FACTORES RVS: EL EFECTO DE LA RIBAVIRINA
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100
80
60
40
20
0
SV
R12
(%
)
No Yes
98.595
1310/1329
412/436
NS5A RAS
1%
1765 patients treated with SOF/LDV in Phase 2/3 trials
25%
G1
No Yes
96
185/192
G1b
NS5A RAS
1%
99
525/532
27%
No Yes
93
227/224
G1a
NS5A RAS
1%
99
785/797
23%
No Yes
89
227/224
G1a99
785/797
14%
LDV RAS
1%
No Yes
94
84/89
G1a TN99
497/503
15%
LDV RAS
1%
No Yes
80
44/44
G1a TE98
387/394
12%
LDV RAS
1%
No Yes
91
42/46
G1a TN99
539/546
7.8%
LDV RAS
15%
No Yes
76
22/29
G1a TE
97
409/420
6.5%
LDV RAS
15%
Zeuzem J Hep In Press
We should probably be testing…
Maybe we should test?
No need to test
No need to test
RESISTENCIA BASAL: ¿DEBEMOS ESTUDIARLA?
Courtesy of Jordan Feld, AASLD 2016
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100
80
60
40
20
0
SV
R12 (
%)
All No Yes
96 9886
345/352
74/86
NS5A RAS
99 99 99
24/30
183/184
80/81
20%
G1a G1b
All No Yes
NS5A RAS
58
14/24
Jacobson AASLD 2015
No Yes
EBV RAS
98
405/414
5.8%
10098
219/220
44/45
No Yes
EBV RAS
17%31%
Population sequencing
(15-20%)
419/438
GRAZOPREVIR/ELBASVIR
Grazoprevir (PI) + Elbasvir (NS5A) x 12 wk in TN or PR-relapsers
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SOF + Velpatasvir (GS-5816) (NS5A) x 12 wks vs SOF/RBV x 24 wks in
G3 naïve & treatment-experienced
Foster NEJM 2015
GENOTYPE 3 BASELINE RAS
EFECTO DE RAS basal Y93, especialmente en cirrosis
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8/50 presencia de RAS a AAD (16%)Subtipo n M28V L28M R30Q A30K L31M H58R P58S Y93H
1a 11 9% - - - 0% 9% - 0%
1b 21 - 5% 10% - 5% - 5% 5%
3a 18 - - - 6% 0% - - 0%
Prevalencia de mutaciones de resistencia basales a los inhibidores de NS5A frente al virus
de la hepatitis C en población naïveG. Reina (1), S. Castro (1), L. Armendáriz (1), E. Olmedo (1), J.I. Herrero
(2), B. Sangro (2), M. Fernández-Alonso (1)
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Follow-up Wk 24 Follow-up Wk 48
100
80
60
40
20
0
PTV-Containing
Regimens
Any D168 R155K
46
9
38
77
29
4
100
80
60
40
20
0
OBV-Containing
Regimens
Any M28V/T Q30E/K/R
97 96 97 10093
89100
80
60
40
20
0
DSV-Containing
Regimens
Any S556G
75
90
57
77
n/N = n/N = n/N =31/
67 5/5721/
55 2/53
10/
13 2/7
68/
7032/
33
38/
41
49/
5121/
21
25/
28
33/
4427/
30
20/
3517/
22
RA
Vs (
%)
RA
Vs (
%)
RA
Vs (
%)
PI NS5A NNI
RAS Persistence and fitness:
NS5A>NNI>>PI>>>>NucKrishnan P. EASL 2015. Abstract O057.
GENETIC BARRIER & PERSISTANCE
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• En el momento actual no se puede hacer una recomendación general para
estudiar resistencias basales
• Sin embargo, en pacientes con genotipo 1a con cirrosis, es necesario
determinar el polimorfismo Q80K para el inicio o rescate de pautas basadas
en Simeprevir (A1),
• y para emplear la combinación Grazoprevir/Elbasvir sin ribavirina y
durante 12 semanas, en cirróticos con genotipo 1a previamente
respondedores nulos es necesario descartar la presencia de RAVs
asociadas a resistencia a Elbasvir (A1)
Guías AEEH/SEIMC de
manejo de la Hepatitis C
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September, 2017
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September, 2017
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■ Systematic testing for HCV resistance prior to treatment isNOT recommended. Indeed, this obligation would seriouslylimit access to care and treatment regimens can be optimizedwithout this information.
■ If easy access: NS5A resistance
■ Population sequencing or deep sequencing (15%)
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis 2016
September, 2016
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HCV Resistance Testing Prior to Treatment
Not available
Optimized therapy to avoidtreatment failure
▪ SOF/LDV, SOF/DCVadd RBV in G1a-4-5-6 TE▪ GZR/EBR: use 16 weeks
with RBV in GT1a.
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis 2016
September, 2016
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HCV Resistance Testing Prior to Treatment
Not available
Optimized therapy to avoidtreatment failure
▪ SOF/LDV, SOF/DCVadd RBV in G1a-4-5-6 TE▪ GZR/EBR: use 16 weeks
with RBV in GT1a.
Available*
Presence of NS5As RASs conferringhigh-level resistance (pop-seq >15%)
Add ribavirin and/or increasetreatment duration in patients with
NS5A RASs
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis 2016
September, 2016
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HCV Resistance Testing Prior to Retreatment
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis 2016
September, 2016
• The utility of HCV resistance testing prior toretreatment in patients who failed on any of the DAA-containing treatment regimens is unknown. If reliableresistance testing is performed, retreatment can beguided by probabilities of response according tothe resistance team (B2).
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CASO CLÍNICO
Paciente 66 años
IRC: Trasplante renal 1990
VHC crónica (diagnóstico 1995)
Rechazo crónico. GFR: 14 mL/min
Anemia severa (tto Darbepoetina)
Cirrosis compensada (Rigidez Hepática: 33,3 kPa). Child A9
Evaluación AAD (sept 2015)
Genotipo 1b (NS5B seq)
Carga viral basal: 3,600,000 UI/mL (6,56 log) 35
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¿CON QUÉ COMBINACIÓN DE AAD COMENTAR
TRATAMIENTO?
1. Sofosbuvir + Ledipasvir +/- RBV
2. Sofosbuvir + Daclatasvir +/- RBV
3. Sofosbuvir + Simeprevir +/- RBV
4. 3D + RBV
5. Otra combinación
36
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TRATAMIENTO AAD LIBRE DE IFN
EASL guidelines 2015
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12-2
4 SE
MA
NA
S
SIN/C
ON
RIB
AV
IRIN
A
(RA
S)
38
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TRATAMIENTO AAD LIBRE DE IFN
ESTUDIO DE RAS BASALES (NS3)
39
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TRATAMIENTO AAD LIBRE DE IFN
ESTUDIO DE RAS BASALES (NS5A)
40
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CASO CLÍNICO
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
Simeprevir (150 mg/day) +
Daclatasvir (60 mg/day)
Tolerancia excelente
Tratamiento completo
(24 semanas)
41
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CASO CLÍNICO
TRATAMIENTO ANTIVIRAL SEGUIMIENTO
Final de tratamiento (EOT): carga viral indetectable
RVS12
Hemodiálisis (2 semanas tras EOT)
Trasplante renal (7 semanas tras EOT)
42
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43
RVS12 y RVS24
¿RVS48?
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CASO CLÍNICO
TRATAMIENTO ANTIVIRAL SEGUIMIENTO
44
Semana 39: 54500 UI/mL (4,74 log)
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CASO CLÍNICO
¿GT CORRECTO, RECIDIVA, REINFECCIÓN?
Datos donante Tx renal: Acs/ARN negativo
Secuenciación: Core (100%), NS3 (99,5%), NS5A (99,3%), NS5B (99,7%)
45Árbol Filogénético ML region NS5A (692nt)
Árbol Filogénético ML region NS3 (571nt)
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HCVREsp cohort. # 1471. AB Pérez et al
REPETIR GENOTIPADO tras fracaso
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¿DESARROLLO DE RESISTENCIA?
47
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TRATAMIENTO AAD LIBRE DE IFN
ESTUDIO DE RAS POST-FRACASO (NS3)
48
Muestra basal 2015
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TRATAMIENTO AAD LIBRE DE IFN
ESTUDIO DE RAS POST-FRACASO (NS5A)
49Muestra basal 2015
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TRATAMIENTO AAD LIBRE DE IFN
ESTUDIO DE RAS POST-FRACASO (NS5A)
50
Lontok et al. Hepatology, 2015
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TRATAMIENTO AAD LIBRE DE IFN
ESTUDIO DE RAS POST-FRACASO (NS5A)
51
Pawlotsky. Gastroenterology, 2016
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52
September, 2017
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53
OPCIONES DE
RETRATAMIENTO
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September, 2016
“Difficult-to-Retreat Patients”
(NS5A inhibitor-containing regimen failures)
Genotype 1 or 4:
Sofosbuvir + 2D/3D + RBV
Sofosbuvir + Grazoprevir/Elbasvir+ RBV
Sofosbuvir + Daclatasvir + Simeprevir + RBV
Genotype 2, 3, 5 or 6
Sofosbuvir + Velpatasvir + RBV, 24 semanas
Treatment duration should be 12 or 24 w (24 w always in F3-F4)
Alternatively, wait until alternative therapeutic options become
available
Close monitoring (safety) is required as these regimens are off-label
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis 2016
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56
September, 2017
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Guías AEEH/SEIMC de
manejo de la Hepatitis C
• Las pruebas de resistencia se deben utilizar para guiar el cambio de
tratamiento en aquellos pacientes que no puedan esperar a la llegada de
nuevos regímenes de tratamiento. Si no existe una necesidad urgente de
retratamiento, la mejor estrategia es diferirlo hasta que las nuevas
combinaciones estén disponibles (A1)
• Si no se dispone de una prueba de resistencias, las estrategias de
retratamiento han de incluir necesariamente fármacos sin resistencia
cruzada y esquemas con ribavirina y de mayor duración (A2)
Marzo, 2017
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58Marzo, 2017
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CASO CLÍNICO
RETRATAMIENTO
RAS NS5A (L31F, Y93H)
Paciente trasplantado renal (GFR: 45 mL/min)
Sofosbuvir + Simeprevir + RBV 24 semanas
Actualmente EOT
Pendiente seguimiento 12 y 24 semanas.
59
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NUEVOS FÁRMACOS
Pangenotípicos y Alta potencia:
Voxilaprevir (VOX)
Glecaprevir (GLE)
Pibrentasvir (PIB)
Ruzasvir (RZR)
Uprifosbuvir (MK-3682)
60
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RECOMENDACIONES FINALES
Éxito del tratamiento con AAD depende de factores
asociados con el virus, los fármacos y el huésped.
Determinar el genotipo sin cometer errores.
En el tratamiento de infecciones por genotipos 1a y 3 las
RAS en NS5A tienen impacto en determinados grupos.
Estudio de RAS basal permite optimizar tratamiento de
forma personalizada (duración, con/sin ribavirina).
61
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RECOMENDACIONES FINALES
La primera opción de retratamiento es diferirlo si
el paciente puede esperar.
En caso de requerir retratamiento:
Repetir genotipado para valorar reinfección o recaída.
Realizar estudio de resistencia para guiar re-tratamiento.
Aumentar duración + Ribavirina.
Cambiar familia AAD
Utilizar SOF combinado con 2-3 fármacos.
NUEVOS FÁRMACOS PANGENOTÍCOS62
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BIBLIOGRAFÍA
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Pawlotsky JM. Hepatitis C Virus Resistance to Direct-Acting Antiviral Drugs in Interferon-Free Regimens. Gastroenterology. 2016 Jul;151(1):70-86.
63
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AGRADECIMIENTOS
M. Fernández Alonso
M. Rúa
P. Sanz
E. Olmedo
S. Castro
J.I. Herrero
B. Sangro
M. Iñarrairaegui
J. Quiroga
N. García
GEHEP/SEIMC
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TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CON
FRACASO A PRIMER RÉGIMEN DE AAD
CON SELECCIÓN DE RAVS
GABRIEL REINA GONZÁLEZ
SERVICIO MICROBIOLOGÍA
CLÍNICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA
CURSO FORMACIÓN POST-GRADO
SEVILLA, 28 SEPT 2017