Tratamiento del cáncer de cérvix 2016

Amalia Gómez Bernal

Complejo Asistencial Universitario de Salamanca

Las tasas de cáncer de cérvix han disminuido en países desarrollados debido Los cribados y los tests de Virus del Papiloma

Debido a la vacuna se espera un descenso progresivo

Datos estadísticos

• INCIDENCIA

Es el 3º tumor más frecuente en las mujeres en el mundo y el 7º del total

El 85% aparecen en lo países en desarrollo. Es el tumor más frecuente en África

• MORTALIDAD

El 7.5 % de muertes de todos los tumores en mujeres

En las regiones en desarrollo fallecerán 9 de cada 10 casos

Tratamiento estándar

Los estadios localizados (I-IIA) se tratan con Cirugía y Radioterapia con altas tasas de curación.

Los estadios localmente avanzados (IIb-IVa) se tratan con Radioterapia y Quimioterapia concomitante con tasas moderadas de curación.

Los estadios recurrentes o metastásicos necesitan formas sistémicas de tratamiento, con un 25% de respuestas y una SV media de 12 meses

1. Quimioterapia

2. Antiangiogénicos

1. Bevacizumab

2. Cediranic

3. Pazopanib

4. Sunitinib

3. Anti EGFR

1. Cetuximab

2. Erlotinib

3. Gefitinib

4. Lapatinib

4. Inhinidores m-TOR

5. Inmunoterapia

Índice

1. Quimioterapia

2. Antiangiogénicos

1. Bevacizumab

2. Cediranic

3. Pazopanib

4. Sunitinib

3. Anti EGFR

1. Cetuximab

2. Erlotinib

3. Gefitinib

4. Lapatinib

4. Inhinidores m-TOR

5. Inmunoterapia

Índice

La combinación es superior a cisplatino en monoterapia respecto a Respuestas, ILP y calidad de vida

No hay mejoría en la supervivencia

1º estudio que demuestra aumento de SV con combinación

Activo en tratados y no tratados previamente

No existe diferencia en las respuestas entre los 4 grupos Cisplatino + Gemcitabina es el más tóxico El más recomendado es el Cisplatino + Paclitaxel

1. Quimioterapia

2. Antiangiogénicos

1. Bevacizumab

2. Cediranic

3. Pazopanib

4. Sunitinib

3. Anti EGFR

1. Cetuximab

2. Erlotinib

3. Gefitinib

4. Lapatinib

4. Inhinidores m-TOR

5. Inmunoterapia

Índice

Toussaint-Smith E Oncogene 2004;23(17):2988

Bachtiari B Clin Cancer Res 2003;9(6):2234

Cáncer de cérvix

HPV Hipoxia aumentada

VEGF aumentado

Oncoproteína E6 HIF-1α

• Los niveles de proteínas intratumorales de VEGF están incrementados en los pacientes con cáncer de cérvix comparados con el tejido normal de cérvix (1)

• Niveles intratumorales de VEGF aumentados están correlacionados con (1): – Estadio mayor – Mayor riesgo de Invasión Vásculo-Linfática – Riesgo aumentado de ganglios metastásicos

• La expresión elevada de VEGF es un factor pronóstico independiente para peor SVLP y SVG (2)

(1) Cheng et al. Obstet Gynecol 2000;96:721-6 (2) Loncaster et al. Br J Cancer 2000;83(5):620-5

VEGF en cáncer de cérvix

BEVACIZUMAB

Antiangiogénicos: Bevacizumab

• Antiduerpo monoclonal recombinante humanizado frente a VEGF

• Reconoce todas las isoformas

• Vida media estimada de 20 días (11-50 días)

• Actividad en cáncer de colon, mama, pulmón y ovario

Presta L. Cancer Res 1997;57:4593-4599

• 6 pacientes con cáncer de cérvix recurrente

• Todos habían recibido QT previas en recaída (2-4 líneas)

Combinación de FU + Bevacizumab 5 pacientes Capecitabina + Bevacizumab 1 paciente

4 escamosos

1 adenocarcinoma

1 Indiferenciado

RC RP EE B. Clínico

1 (17%) 1 (17%) 2 (33%) 67% TTP m 4.3 meses

SV m 5 meses

Toxicidad aceptable

1º estudio con Bevacizumab

Bevacizumab 15 mg/kg c 21 días, monoterapia

• 46 pacientes con cáncer de cérvix persistente/recurrente

• (83% con RT previa y 1-2 lineas de QT)

• Toxicidad moderada: HTA 15.2%, TVP 5 y TEP 1 , gastrointestinal 4, 1 fístula, GU en 4.

T hematologica G3 en 8

RP EE > 6 m SLP m SG m DR m

10.9% 23.9% 3.4 m 7.9 m 6.21 m

GOG 227

Objetivo 1º SVLP > 6 m, EA Objetivo 2º SV, TR

Estudio GOG 240

Objetivo primario: Supervivencia y Efectos Adversos Objetivos secundarios: SV Libre de Progresión, Tasa de Respuesta

Tewari KS et al. N Engl J Med 2014;370(8):734-743

Resultados según tipo de quimioterapia

SLP m HR SV m HR

Platino-Taxol ± BVZ 7.6 m 1.39

15 m 1.18 Topotecan-Taxol ± BVZ 5.7 m 12.5 m

PFS SV

QT + BVZ versus QT sola

RO SLP m HR SV m HR

QT + BVZ 48% 8.2 m 0.67 17 m 0.71

QT 36% 5.9 m 13.3 m

SV m HR

16.8 m 0.765

13.3 m

ESMO 2014

Platino Topotecan

RO SV m HR

Platino QT + BVZ 50% 17.5 m 0.68

QT 45% 14.3 m

Topotecan QT + BVZ 47% 16.2 m 0.74

QT 27% 12.7 m

Análisis por subgrupos

Efectos adversos

GOG 240

Criterios de MOORE Performance Status Enfermedad pélvica Raza Africana/Americana Intervalo libre de enfermedad < 1 año Tratamiento previo con platino

Bajo Riesgo R Intermedio Allto Riesgo

0-1 factor 2-3 factores 4-5 factores

Cáncer de cérvix avanzado

•La asociación de BVZ mejora la supervivencia global (Objetivo principal)

•La combinación de Topotecan-Paclitaxel no supera a la combinación de platino •Los efectos adversos son similares a otros tumores

Conclusiones

CEDIRANIB

Fase II, Randomizado, doble ciego

PFS

8.1 m

6.7 m

HR 0.58

PAZOPANIB

Pazopanib Lapatinib HR

SLP m 18.1 sem 17.1 sem 0.66

SG m 50.7 sem 39.1 sem 0.67

Análisis Interino de dos ramas

Objetivo Primario: Supervivencia Libre de Progresión Objetivos Secundarios: Supervivencia global, Beneficio clínico, Tasa de Respuestas, Duración de respuestas, Seguridad y efectos adversos

228 pacientes evaluables

SG m 49.7 sem 44.1 sem 0.96

SUNITINIB

Antiangiogénicos ITKinasa: Sunitinib

Estudio Fase II, multicéntrico en 19 mujeres, en 2º línea Tratadas previamente con QT y RT

50 mg /día durante 4 semanas con 2 semanas de descanso

N Estabilización DR m

TTP m

19 84% 4.4 m 3.5 m

Toxicidad habitual la mayoría grado 1-2

Destaca 9 pacientes con fístula

No efectivo en monoterapia

1. Quimioterapia

2. Antiangiogénicos

1. Bevacizumab

2. Cediranic

3. Pazopanib

4. Sunitinib

3. Anti EGFR

1. Cetuximab

2. Erlotinib

3. Gefitinib

4. Lapatinib

4. Inhinidores m-TOR

5. Inmunoterapia

Índice

CETUXIMAB

Actividad en cáncer de cérvix

Estudios:

Monoterapia

Con cisplatino

Con Cisplatino+Topotecan

Anti EGFR: Cetuximab

• Objetivo Primario: PFS a 6 meses

• Objetivos secundarios: OS, Duración de Respuesta, Toxicidad

GOG 277E

Estudio Fase II

En monoterapia semanal 250 mg/m2 IV (1º dosis 400 mg/m2)

35 pacientes

SLP > 6 m: 14%

SLPm SV m

1.97 m 6.7 m

Buena tolerancia pero limitada actividad

Cetuximab: 250 mg/m2 semanal, 1º, 8º, 15º Cisplatino: 30 mg/m2, 1º y 8º IV Cada 21 días

69 pac EGFR expresado en el 98% de los analizados

Cetuximab + Platino

RR SLP m SV m

16% 3.91 m 8.77 m

Resultados similares a Cisplatino en monoterapia

Buena tolerancia pero limitada actividad

Cetuximab 400 mg/m2 IV 1º sem, seguido de 250 mg/m2 semanal Cisplatino 50 mg/m2 día 1 cada 21 días Topotecan 0.75 mg/m2 IV 1º, 2º y 3º día cada 21 días

RP EE

6 (32%) 6 (32%)

19 mujeres de 44 planeadas Fase II abierto

Toxicidad excesiva a pesar de la actividad

ERLOTINIB

N RO EE EE > 6 m ILP m SV m

28 0% 16% 4% 1.87 m 4.96 m

Erlotinib 150 mg día, oral

Inactivo en monoterapia

Toxicidad aceptable

Anti EGFR: Erlotinib

GEFITINIB

Gefitinib 500 mg, oral Pacientes en 2º-3º línea de recurrentes o metastásicos

N RO EE TTP m SV m

30 0% 20% 37 días 107 días

Alta EGFR

86.7%

No existe correlación entre la expresión de EGFR y las respuestas

AntiEGFR: Gefitinib

No activo en monoterapia

LAPATINIB

Anti Her2: Lapatinib

Inactivo en monoterapia

1. Quimioterapia

2. Antiangiogénicos

1. Bevacizumab

2. Cediranic

3. Pazopanib

4. Sunitinib

3. Anti EGFR

1. Cetuximab

2. Erlotinib

3. Gefitinib

4. Lapatinib

4. Inhinidores m-TOR

5. Inmunoterapia

Índice

Inhibidor M-TOR Temsirolimus

38 pacientes con cáncer de cérvix recurrente, localmente avanzado o metastásico

Temsirolimus 25 mg IV, semanal x 12 semanas

N RC RP EE

33 0 1 (3%)

19 (57.6%) (DRm 6.5 m)

Presenta actividad modesta Nuevos estudios necesarios

PFS m 3.52 m

1. Quimioterapia

2. Antiangiogénicos

1. Bevacizumab

2. Cediranic

3. Pazopanib

4. Sunitinib

3. Anti EGFR

1. Cetuximab

2. Erlotinib

3. Gefitinib

4. Lapatinib

4. Inhinidores m-TOR

5. Inmunoterapia

Índice

Inmunoterapia

• Vacunas Terapéuticas

• Terapia con células TIL

• Inhibición Puntos de Control

Virus Papiloma Humano

Eskander RN et al. Clinical therapeutics 2015;37(1):

INMUNOTERAPIA: VACUNAS TERAPÉUTICAS

ADXS-11-001 inmunotherapy targeting HPV-E7

Estudio Fase II en 110 pacientes indias con cáncer de cérvix recurrente o refractario tratados previamente con QT, RT o ambos

ADXS11 1x109 CFU 3 – 4 dosis con o sin cisplatino

SV 12 m 36% SV 18 m 22%

Efectos adversos G 1-2 46% Efectos adversos G 3 2%

Petit RG. JCO 2013;31 (Suppl) Abst 5529 Basu P. JCO 2014;32(Suppl) Abst 5610

ASCO 2013

ASCO 2014

SV 12 m 36% SV 18 m 28%

Resp global 11%: 6 RC y 6 RP EE > 3 meses: 35 pacientes Beneficio clínico: 43% DR m: 10.5 m

A phase 2 study of live-attenuatted listeria monocytogenes cancer inmunotherapy (AXDS11-001) in persistent or recurrent cervical cancer

Huh WK JCO 2014;32 (Suppl 5). Abst TPS 5617

GOG 0265 Objetivo 1º: Tolerabilidad y seguridad

Objetivo 2ª: PFS, OS y tasa de respuestas

En marcha

Nivel 1: 26 pacientes

3 dosis 69% 2 dosis 15.5% 1 dosis 15.5%

ADXS11-001 1x109 CFU día 1º cada 28 días x 3 dosis

Todos Con 3 dosis

PFS m 3.1 m

OS m 7.7 m 12.1 m

Nivel 2: 65 pacientes

J Clin Oncol 33:1543-1550

Tratamiento

Quimioterapia de acondicionamiento: Ciclofosfamida: 60 mg/m2 IV x 2 días Fludarabina 25 mg/m2 IV x 5 días Infusión de HPV-TIL en única dosis Aldesleukina 720.000 UI/kg IV en bolo, cada 8 h hasta tolerancia (15 dosis máximo)

Inhibidores de puntos de control inmune

Ongoing Phase II trial study (NCT01693783), ipilimumab’s safety and efficacy are being tested in patients with metastatic or recurrent cervical cancer.

Objetivo 1º: Efectos de dosis limitante Objetivo 2º: RR, PFS, OS, Efectos adversos

Cisplatino IV, 1º, 8º, 15º, 22º, 29º y 36º Radioterapia 5 días/sem x 6 sem seguido de BQT x 2 sem Ipilimumab IV 1 dosis cada 3 semanas x 4 dosis

En fase de reclutamiento

La inmunoterapia representa la 5º opción terapéutica tras cirugía, radioterapia, quimioterapia, y antiangiogénicos

No está claro aún si , a pesar de que el virus HP es la causa del cáncer de cérvix,

la terapia inmune beneficie a este tumor Tras los primeros resultados prometedores con esta terapia, en la actualidad hay

varios estudios en marcha de inmunoterapia en cáncer de cérvix

Conclusiones de Inmunoterapia

Tratamiento del cáncer de cérvix 2016

Amalia Gómez Bernal

Complejo Asistencial Universitario de Salamanca