Tratamiento Del Tabaquismo

INTRODUCCIÓN

La adicción es una enfermedad primaria, que afecta alsistema nervioso central, y está constituida por un con-junto de síntomas y signos característicos. El origen de laadicción es multifactorial, implicándose factores biológi-cos, genéticos, psicológicos y sociales. Adicción es, por lotanto, la necesidad imperiosa o compulsiva de volver a con-sumir una droga para experimentar la recompensa que pro-duce, y droga es toda sustancia natural o sintética que ge-nera adicción1-3. Así, se puede decir que las drogas inducenadicción y refuerzan la conducta asociada a su uso (refor-zador positivo). Cesar o reducir el consumo de la droga in-duce abstinencia, que es el conjunto de molestias emo-cionales y físicas que se caracterizan por un cambiodesadaptativo del comportamiento, con alteraciones fisio-lógicas y cognitivas paralelas3. Evitar la abstinencia es tam-bién otra causa de búsqueda y recaída en la droga (refor-zador negativo).

Dependencia es el conjunto de cambios neurobiológi-cos que subyacen al consumo de la droga y que causan adic-ción, siendo la adicción un grado elevado de dependencia3.La diferencia entre los términos adicción y dependencia esconfusa, considerándolos la clasificación DSM - IV - TR(criterios de la dependencia de sustancias: Tabla I)4 sinó-nimos en lo que se refiere a las drogas adictivas, y defi-

niéndolos como un grupo de tres o más síntomas de los enu-merados en la Tabla I y, que aparecen en cualquier momentodentro de un mismo período de doce meses. Las drogas queproducen un estado intenso de euforia son aquellas que conmayor probabilidad serán consumidas repetidamente (pro-piedades reforzadoras) y aquellas que alcancen niveles ce-rebrales efectivos y, en forma rápida, son también las queofrecen mayor potencial de abuso en la medida en que lacadena de eventos conducentes a una pérdida del controlsobre su consumo es más probable que ocurra.

La nicotina cumple todos los criterios que una sustanciadebe presentar para ser considerada como droga adictiva: el

116 De la neurobiología de la adicción a la nicotina al tratamiento del tabaquismo… J.I. de Granda Orive et al.

REVISIÓN

De la neurobiología de la adicción a la nicotina al tratamiento deltabaquismo. Progresos terapéuticos

J.I. de Granda Orive, S. Solano Reina1, J. Jareño Esteban, A. Pérez Trullén2, M. Barrueco Ferrero3, C.A. Jiménez Ruiz4

Servicio de Neumología, Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla, (Madrid). 1Servicio de Neumología, Hospital UniversitarioGregorio Marañón (Madrid). 2Servicio de Neumología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza). 3Servicio deNeumología, Hospital Clínico Universitario (Salamanca). 4Unidad Especializada de Tabaquismo, Dirección General de SaludPública y Alimentación (Madrid)

Correspondencia: Dr. José Ignacio de Granda Orive. C/ Cavanilles 43, 7º E, 28007 MadridCorreo electrónico: [email protected]

Recibido: Mayo 2006. Aceptado: Junio 2006[Prev Tab 2006; 8(3): 116-128]

1. Tolerancia: que implica la disminución del efecto obtenidocon una dosis constante de la droga, lo que hace que seincremente progresivamente la dosis para obtener el gradode satisfacción deseado

2. Privación: que implica la aparición de un síndrome deabstinencia ante la falta de la droga.

3. Fumar una cantidad mayor, o por un período de tiempomayor que el que se desea.

4. Tener un deseo persistente de fumar e intentos fallidos paradisminuir la cantidad que se fuma.

5. Utilizar considerables períodos de tiempo obteniendo ousando tabaco.

6. Rechazar o despreciar oportunidades sociales y de trabajopor fumar.

7. Continuar fumando aun a sabiendas del daño que ocasionaa la salud.

Modificado de la referencia 4.

TABLA I. Criterios de dependencia a la nicotina propuestos por laclasificación de enfermedades mentales DSM-IV-TR.

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consumo es más prolongado en el tiempo o en mayor can-tidad de lo que inicialmente fue previsto (tolerancia), exis-te el deseo de abandonar el consumo e incluso se ha inten-tado en varias ocasiones el dejarlo previamente, empleo adiario de mucho tiempo en procesos relacionados con el con-sumo de la sustancia, incluso limitando las actividades dia-rias, mantenimiento del consumo aun cuando se conozcanya efectos nocivos por la misma y, el desencadenamientodel síndrome de abstinencia al intentar dejarlo1. Por lo tan-to, la nicotina es una droga psicoactiva, generadora de de-pendencia, con conductas y alteraciones físicas específicas.

En los últimos 25 años se han identificado los recepto-res primarios de casi la mayoría de las drogas de abuso,localizándolas en el cerebro, conociéndose los neurotrans-misores asociados a dichos receptores. Se demostró que laactivación de esas áreas se producía durante la adicción, elsíndrome de abstinencia y los deseos por las drogas; se iden-tificaron los mecanismos íntimos de la conducta de bús-queda y la dependencia física a drogas y se demostró la im-portancia del sistema mesolímbico de la dopamina, en ladisfunción adictiva producida por drogas de abuso. La ni-cotina es capaz de producir gradualmente alteraciones en lafunción cerebral en respuesta a períodos prolongados de ex-posición y, estas alteraciones cerebrales se convierten enconstantes, en consecuencia, los cambios persisten en eltiempo al interrumpir la administración de la sustancia. Tantola tolerancia como la reducción de los efectos de la drogarequieren la administración repetida o el aumento de la do-sis para mantener los mismos daños. Dentro de las accionesneurobiológicas del tabaco se destaca su acción sobre la víamesolímbica, la más relacionada con la adicción nicotínica.Los cuerpos neuronales de esta vía se localizan en el áreategmental ventral y proyectan sus axones hacia el núcleo ac-cumbens, en el que se diferencian dos zonas; la periférica yel núcleo. Esta última está implicada en el proceso de la adic-ción. La nicotina, por lo tanto, liberaría dopamina en elnúcleo central del accumbens, al activar los receptores de lavía1,2. En la fase de abstinencia nicotínica se produce un dé-ficit de dopamina a nivel del núcleo accumbens. Todo lo an-terior habla a favor de la participación del sistema dopa-minérgico en la generación de dependencia. Por otra parte,la vía amigdalina del sistema noradrenérgico también par-ticipa en el proceso de adicción nicotínica. Al activar la ni-cotina la síntesis de noradrenalina, por su efecto directo so-bre el locus coeruleus, aumenta la actividad del ejehipotálamo - hipofisario liberando, así la hormona libera-dora de corticotropina y la hormona adrenocorticotropa. Porotra parte, al dejar de fumar se descarga una gran cantidadde noradrenalina, lo que tiene que ver con situaciones de es-trés y respuesta emocional (síndrome de abstinencia). El sis-

tema glutamatérgico, cuyo mecanismo de acción es por lavía dopaminérgica a través de los aminoácidos excitadores,también desempeña un papel en el proceso de la adicción,al ser activados por la nicotina los receptores NMDA (N -Metil D Aspartamo) manteniendo ésta activación una alar-gada potenciación de las vías aferentes dopaminérgicas (áreategmental ventral y núcleo accumbens). Además, existe unadisminución de la amplitud de la acción del sistema coli-nérgico, sistema que tiene una gran importancia en funcio-nes cognoscitivas y afectivas. Por otro lado, al alcanzar lanicotina a los receptores de acetilcolina del área tegmentalventral, que se expresan mediante el ácido gamma aminobutírico (GABA), aumentan la carga inhibitoria y son de-sensibilizados rápidamente, por lo que disminuye el efectomodulador negativo sobre las neuronas dopaminérgicas au-mentando así el efecto excitatorio de éstas1,2,5.

La nicotina incrementa la actividad dopaminérgica ydel sistema opioide endógeno en el sistema mesolímbico.El sistema opioide endógeno regula la función de las víasnerviosas implicadas en los procesos de refuerzo y moti-vación, pudiendo ser denominado como el sistema opioidede recompensa. La liberación de los precursores del siste-ma opioide, por la acción directa de la nicotina, y su acciónsobre los receptores opioides induce efectos reforzantes yde dependencia física.

Recientemente se ha implicado al sistema endocanna-binoide endógeno en la adicción a la nicotina. Hoy se co-noce, en relación a los cannabinoides, que los receptoresde membrana a los que se une el tetrahidrocannabinol yotros cannabinoides presentes en la Cannabis sativa, lo sonpara una serie de ligandos endógenos que por analogía fun-cional se les ha denominado cannabinoides endógenos oendocannabinoides6. Este sistema endocannabinoide en-dógeno esta formado por al menos dos tipos de receptoresacoplados a proteínas, llamados CB1 (presente principal-mente en el sistema nervioso) y CB2 (presente principal-mente en el sistema inmune), y por los ligandos endógenosque activan estos receptores6 (derivados del ácido araqui-dónico). Desde hace poco tiempo se conoce cómo los en-docannabinoides son sintetizados, liberados, recaptados ydegradados a nivel de las células nerviosas, lo que confir-ma su función como neuromoduladores7. El sistema endo-cannabinoide juega un papel importante a nivel cerebraldonde participa en la regulación de la actividad motora, delaprendizaje, la memoria, la nocicepción así como en el de-sarrollo cerebral. Igualmente tiene importancia en la re-gulación neurovegetativa y neuroendocrina así como car-diovascular. El sistema endocannabinoide formaría partede la red de recompensa cerebral que activan diversos ti-pos de reforzadores, entre ellos la nicotina. Se ha verifi-

117PREVENCIÓN DEL TABAQUISMO vol. 8 nº 3, julio-septiembre 2006


cado recientemente la inducción, por parte del sistema can-nabinoide, de mecanismos de dependencia y tolerancia (loque tiene una base farmacodinámica, es decir, sería comoconsecuencia de una reducción notable de la densidad, afi-nidad y/o eficacia de los receptores CB1) así como la fa-cultad de producir refuerzo positivo identificándose su sín-drome de abstinencia. El sistema actuaría de forma aguday crónica sobre las neuronas del sistema dopaminérgico,modulando la transmisión de los circuitos de recompensaGABA y glutamato (receptores CB1 presinápticos regulanla liberación de glutamato y GABA) además de interactuarcon neuropépticos relevantes en la motivación (péptidosopiodes y factor de liberación corticotropo). Existe, porlo tanto, un sustrato común neurobiológico para los proce-sos a las drogas adictivas con una interacción bidireccio-nal a nivel cerebral, estando el sistema endocannabinoideimplicado en esta vía común8,9. Más recientemente se hapodido demostrar que este sistema participaría en los efec-tos de recompensa primaría a los cannabinoides y opioidesexógenos, nicotina y alcohol a través de la liberación de en-docannabinoides en el área tegmental ventral. Asimismo,los endocannabinoides estarían implicados en la motiva-ción para la búsqueda de las drogas de abuso por un me-canismo independiente de la vía dopaminérgica. Tambiénha sido involucrado en las recaídas secundarias a una con-ducta de búsqueda mediando en los efectos motivaciona-les de los estímulos ambientales debidos a la droga y a sureexposición10.

La nicotina, como droga adictiva que es, actúa sobremecanismos neurofisiológicos comunes y en el estado deconsumo agudo, el que se refiere a los primeros contactoscon la droga, se establecen el conocimiento de sus efectosplacenteros y el aprendizaje tendente a su consumo produ-ciéndose una activación de la vía mesolímbica dopaminér-gica. Esta activación inicial por la nicotina sobre las neu-ronas gabaérgicas del área tegmental ventral produciría unefecto reforzante a través de un sistema gabaérgico depen-diente que proyectaría sobre el núcleo tegmental pedúncu-lo pontino. En este efecto podría estar envuelta la activa-ción de receptores de acetilcolina presinápticos quecontienen la subunidad alfa7, ya que al ser bloqueados seinterfiere con el resultado reforzador de la nicotina dejan-do el efecto aversivo a la nicotina intacto. De todas mane-ras la nicotina también realizaría su efecto motivacional através de una acción directa sobre receptores de acetilcoli-na que contienen la subunidad beta2 localizadas en neu-ronas gabaérgicas y dopaminérgicas, pues al ser bloquea-das estas subunidades (tanto con terapia farmacológicacomo genéticamente) se inhibe tanto el efecto reforzadorcomo el aversivo de la nicotina11. Los efectos de la expo-

sición repetida a un agente con actividad biológica (en es-te caso la nicotina) sobre el sistema nervioso central, con-duce al desarrollo de mecanismos neuronales de adapta-ción que modifican la actividad de las neuronas afectadas,lo cual, a su vez, altera la funcionalidad de los circuitos neu-ronales constituidos por las neuronas en cuestión. El re-sultado final y visible de los cambios mencionados puedeexpresarse a través de comportamientos más o menos com-plejos (dependencia, tolerancia, sensibilización y craving)que caracterizan a los estados de adicción3. Se produce, trasel consumo repetido de la droga, un incremento progresi-vo de sus efectos conductuales y de recompensa que se de-nomina sensibilización conductual seguramente mediadopor el sistema mesolímbico dopaminérgico que nace en elárea tegmental ventral y se dirige a áreas de control motory límbico, como el núcleo accumbens y la amígdala. La ad-ministración aguda de una droga incrementa la liberaciónde dopamina en dichas áreas reforzándose la liberación conel consumo crónico, lo que se denomina sensibilización do-paminérgica, fenómeno paralelo a la sensibilización con-ductual. Esto último representa un hecho crucial de las dro-gas adictivas y diferencial respecto a reforzadores naturales(comida, bebida, sexo, etc.) donde no hay sensibilizacióndopaminérgica3.

Con el consumo crónico de nicotina la señal gabaérgi-ca de recompensa queda desensibilizada, primando en-tonces el efecto de la nicotina en dirección a las neuronasdopaminérgicas. Este cambio es mediado, al menos en par-te, por el incremento de la señal glutamatérgica sobre el sis-tema dopaminérgico. Este cambio en el balance funcionalentre neuronas gabaérgicas y dopaminérgicas del área teg-mental ventral haría que primara una señal dopaminérgi-ca desregulada sobre el área tegmental ventral primandolos efectos aversivos psicológicos del craving y del sín-drome de abstinencia por la nicotina y a su vez se poten-ciaría el efecto estimulador de la nicotina y su uso com-pulsivo (Figura 1)11.

Al cesar el consumo crónico de la droga, los cambioscelulares ya experimentados originarían la sintomatologíade la abstinencia aguda. Se produce un incremento agudode AMPc mesolímbico y amigdalino, siendo responsables,por lo tanto, de la sintomatología somática (conductual yvegetativa) y emocional de la abstinencia3,12. Una vez queel sujeto ha superado la fase aguda de abstinencia, comien-za la fase asintomática de abstinencia a largo plazo. Durantedicha fase el sujeto puede superar definitivamente su dro-gadicción pero tienen lugar fenómenos que pueden oca-sionar la recaída; el craving (ansia de droga) y la abstinen-cia condicionada que tienen un marcado carácter psicológico.El sujeto, en el craving, experimenta deseos vehementes de



consumir la droga y en la abstinencia condicionada apare-cen síntomas de abstinencia. Estos dos fenómenos se dis-paran en situaciones ambientales y emocionales, digamos,propicias como puede ser el estrés, y de la recreación de lu-gares y momentos en los que se fumaba. Estos fenómenosse los ha relacionado con los cambios permanentes que trasel consumo crónico de la droga se producen en los circui-tos mesolímbicos, existiendo una liberación exagerada, quese mantiene en el tiempo, de CRF, ACTH y corticoides su-prarrenales en situaciones de estrés3.

Estudios en animales de laboratorioLos estudios realizados en animales de laboratorio, que

incluyen modelos conductuales, neuroquímicos, neurofi-siológicos y moleculares, han localizado los lugares si-nápticos y mecanismos de transducción que son diana delas drogas en el cerebro y han detallado las adaptacionescrónicas tras el consumo prolongado. En los seres huma-nos resulta difícil comprobar los mismos hallazgos, dadoque no se dispone de métodos inocuos para evaluar neuro-transmisores en regiones concretas del cerebro, y cuandoexisten utilizan técnicas indirectas con baja resolución ana-tómica. A pesar de esto, los estudios disponibles indicanque las áreas cerebrales más sensibles a las drogas son lasmismas que en el animal de laboratorio.

Diversos modelos animales de adicción que empleanmetodologías conductuales han ayudado a entender las ba-ses neurobiológicas de esta enfermedad y además han per-mitido predecir algunas estrategias farmacológicas útiles

para el ser humano. Un modelo animal sería un preparadoexperimental desarrollado para el estudio de fenómenos ha-llados en los seres humanos, siendo suficientes para su va-lidación los criterios de confiabilidad y valor predictivo. Losdiseños más utilizados han sido la autoadministración in-travenosa de una sustancia, en la que se somete al animalde experimentación a un esquema de refuerzo de razón fi-ja. A dichos animales se les implanta un catéter intraveno-so y se les entrena para autoadministrarse la droga siguien-do un esquema de refuerzo con una dosis estimulante. Elanimal necesita de un palanqueo para proporcionarse la dro-ga, y se comprueba que si se emplea un antagonista de ladroga aumentará el número de autoadministraciones (de pa-lanqueos) y ello será debido a que la potencia reforzadorade la droga se ha reducido. Para revelar los efectos refor-zantes positivos de las drogas se emplea la autoestimula-ción intracraneal o estimulación cerebral recompensante,este experimento se basa en el hecho de que al estimular unárea concreta del cerebro se produce un estado emocionalplacentero de rápida adquisición (aprendizaje) y de inten-sa ejecución. La autoestimulación activaría los mismos lu-gares en donde actuarían reforzadores fisiológicos y permiteevaluar los efectos de las drogas. El tercer método con-ductual para caracterizar las acciones reforzantes de una dro-ga se denomina preferencia condicionada de sitio; se tratade un condicionamiento clásico o Pavloviano en el cual undistinto ambiente es apareado repetidamente con la admi-nistración de la droga, mientras que un ambiente diferenteal anterior se asocia a un estado sin droga. Un efecto derefuerzo positivo por parte de la droga se reflejará en la pre-ferencia del animal por permanecer más tiempo en el am-biente previamente asociado con la administración de la dro-ga, aunque la situación inversa también puede ocurrir, esdecir, una experiencia aversiva se torna un refuerzo nega-tivo13,14.

Estudios en animales con técnicas de microdiálisis, quemiden la liberación de dopamina en los circuitos meso-limbocorticales, y con técnicas electrofisiológicas; querevelan la actividad eléctrica de las neuronas dopaminér-gicas, han constatado el patrón común de acción de las sus-tancias de abuso. El creciente interés en los receptores deacetilcolina y en las vías implicadas en la adicción a la ni-cotina como dianas farmacológicas está generando una se-rie de nuevos componentes con posibilidades en el futurocomo tratamiento de la deshabituación tabáquica. De for-ma general los fármacos empleados en estos estudios pue-den clasificarse (Tabla II) como agonistas, se define a unagonista como aquella sustancia que es capaz de unirse aun receptor y provocar una respuesta. La acetilcolina sería,en este caso, el agonista fisiológico pero también la nico-


Glutamateinputs

Nucleusaccumbens

Glutamateinputs

Nucleusaccumbens

Acute nicotineaversion signal

Aversivenicotinecraving/

withdrawal

Sensitizedincentivesalience

Acute nicotinereward signal

Desensitization ofacute nicotinereward signal

TPP

VTA

VTA

GABA

GABA

A

B

NMDA receptors

α4β2- containingACh receptors

α7 -containingACh receptors

TPP

Dopamine

Dopamine

FIGURA 1. Modelo integrado del sistema de recompensa por lanicotina en el área tegmental ventral. A. Estado agudo, B. Estadocrónico. (Tomada de Laviolette et al11).


tina lo es y aunque todos los receptores de acetilcolina res-ponden a la nicotina, el efecto de ésta varía dependiendode la concentración de nicotina requerida para la activacióno desensibilización del receptor. De las sustancias estudia-das ninguna presenta una especificidad única por un subti-po determinado de receptor, diferenciándose según su po-tencia15. También se dispone en la actualidad de agonistasparciales, que son sustancias que actúan sobre el receptorpueden y antagonizarlo o pueden activarlo, es decir, pue-den actuar como agonista o como antagonista, y esto de-penderá de la cantidad de agonista (ligando) disponibleen un momento determinado. Por otro lado se dispone deantagonistas que a su vez pueden ser antagonistas com-petitivos que compiten con los agonistas por unirse en lospuntos de anclaje en el receptor y, los antagonistas no com-petitivos que no se adhieren a los puntos de unión del ago-nista sino que actúan ocluyendo el canal iónico del recep-

tor o si se introducen en el receptor su acción será por unmecanismo voltaje dependiente15.

La intención de los modelos comentados más arribaes por un lado esclarecer las vías y los neurotrasmisoresimplicados en la generación de la adicción a la nicotina ypor otro la búsqueda de nuevos fármacos que pudieran enun futuro no muy lejano ser útiles en el tratamiento de di-cha adicción. El mejor conocimiento de los efectos de lanicotina en las funciones cerebrales desembocará en lamejora de las intervenciones para ayudar a dejar de fu-mar.

DE LA NEUROBIOLOGÍA AL TRATAMIENTO:PROGRESO CONTRA LA ADICCIÓN A LANICOTINA

Existen evidencias, según los modelos animales em-pleados, que demuestran que la dopamina liberada en elárea tegmental ventral tiene que ver con las propiedadesreforzadoras de la nicotina. Recientes estudios, en los quese emplea la tomografía por emisión de positrones, com-prueban la veracidad de lo encontrado en los modelos ani-males. Brody et al.16 demuestran que los fumadores libe-ran mayor cantidad de dopamina en la región ventralestriada, concretamente en el caudado ventral izquierdo,núcleo accumbens y putamen ventral izquierdo. El mis-mo autor ha comunicado recientemente17, resumiendo to-dos los trabajos previos existentes sobre el tema, que larespuesta cerebral a la llegada aguda y por primera vez dela nicotina produce una reducción general de la actividadcerebral con activación del córtex prefrontal, tálamo y delsistema de la visión, y un incremento de la concentraciónde dopamina en el núcleo estriado ventral y núcleo ac-cumbens. La respuesta a la exposición crónica se carac-teriza por un descenso de la actividad de la monoamino-oxidasa (MAO) A y B en los ganglios basales y unareducción del subtipo alfa4beta2 de receptores de acetil-colina localizados en el tálamo y putamen. Todo lo ante-rior indica que fumar aumenta la neurotransmisión a tra-vés de los circuitos de los ganglios talámicos córtico -basales, tanto por estimulación de los receptores de ace-tilcolina como indirectamente a través de la liberación dedopamina o inhibición de la MAO, o por la combinaciónde ambos factores anteriores.

Actualmente, al aumentar el conocimiento de la neuro-biología de la adicción a la nicotina se encuentran en fasede investigación numerosas moléculas que podrían, en unfuturo, ser empleadas como tratamiento para ayudar a de-jar de fumar.


Receptores acetilcolina:– Agonistas: acetilcolina y nicotina. Epibatidina, ABT594

Anabasina y su derivado el GTS-21 (DMXB)Colina (alfa7), citisina (varenicline), RJR2403,SIB1508Y, A-85380, Lobelina, SSR591813.

– Antagonistas competitivos: compiten con los agonistasAlfabungarotoxina (alfa7)MLA (alfa7)Dihidrobetaeritroidina (DHbE: alfa4beta2)Alfaconotoxinas

– Antagonistas no competitivos: ocluyen el canal iónicocentral:Mecamilamina (alfa3, alfa4)Clorisondamina, MK 801 y PCP (NMDA).

Vía glutamatérgica:LY354740 (Agonista del receptor)MPEP (antagonista del receptor)

Vía Serotoninérgica:LY426965 (antagonista 5 hidroxitriptamina)

Sistema opioide:Naltrexona y Naloxona

Sistema cannabinoide:SR141716: Rimonabant

Vía GABAérgica:Vigatrin (GVG, inhibidor irrev. de GABA transaminasaBaclofen y CGP44532 (agonistas del receptor GABAB).

TABLA II. Diferentes agonistas y antagonistas utilizados en losestudios neurobiológicos.


VareniclineEl Varenicline es un agonista parcial del receptor ni-

cotínico alfa4beta2. La activación de los receptores al-fa4beta2 por la nicotina incrementa la liberación de dopa-mina en el núcleo accumbens y córtex prefrontal, por lo quela hipótesis inicial de trabajo fue buscar una sustancia quese comportara como un agonista parcial de dichos recep-tores. Con ello, se buscaba favorecer un incremento delos niveles de dopamina a nivel mesolímbico contrarres-tando así el descenso de esos niveles al dejar de fumar. Porotra parte, en el caso de que el paciente fumara, el agonis-ta parcial, al competir por la unión al receptor, protegeríaal paciente del efecto reforzador de la nicotina18.

El programa se inició eligiendo la citisina, producto na-tural que se encuentra en diferentes plantas, y que era co-nocido por su actividad agonista parcial sobre el receptor al-fa4beta2 de la acetilcolina19. Los resultados de estos estudiosprevios sugerían que la combinación de un agonista y un an-tagonista, en esencia, la creación de un agonista parcial, po-dría tener utilidad en pacientes que realicen un serio inten-to para dejar de fumar18. Por lo tanto, sobre la base de lacitisina se generó una nueva sustancia potente y eficaz, el va-renicline, que demostró una alta y selectiva afinidad porlos receptores alfa4beta2 de la acetilcolina, pero que tambiénse comportaba como un antagonista de la nicotina, bloque-ando a la nicotina al fumar se ayuda a mitigar los efectos re-forzadores y de recompensa. Recientemente se han comu-nicado las rutas de excreción del varenicline y sus metabolitostanto en humanos como en animales de experimentación. Elvarenicline, con una vida media de 17 a 30 horas, es alta-mente absorbido tras ingestión oral y escasamente metabo-lizado (menos del 10%) con una biodisponibilidad práctica-mente del 100%, no se une a proteínas por lo que es excretadosin cambios por la orina20,21.

Cinco ensayos han sido publicados empleando vareni-cline para ayudar a dejar de fumar22. Los dos primeros fue-ron realizados buscando la dosis apropiada con los meno-res efectos secundarios posibles y en uno de ellos elvarenicline fue comparado con el bupropión23,24. En el pri-mer estudio la tasa continua de abstinencia en las últimascuatro semanas de tratamiento previas fue muy superiorcon varenicline [varenicline 1 mg; 45% (p < 0,001), vare-nicline 2 mg; 51% (p < 0,001) y placebo del 12%]23, en elsegundo también fueron mejores los resultados con vare-nicline [varenicline 1 mg; 31%, varenicline 2 mg; 41%, va-renicline 3 mg; 25%, bupropion 29% y placebo 14% (va-renicline 2 mg vs placebo p < 0,001, varenicline 2 mg vsbupropion p < 0,05)].

Dos estudios en fase III25, con un diseño idéntico, com-paran la eficacia del varenicline de 2 mg con placebo y bu-

propion 150 mg dos veces al día. Todos los participantesen dichos trabajos fumaban más de 10 cigarrillos al día, te-nían entre 18 y 75 años de edad y las tasas de abstinenciafueron definidas como abstinencia total entre la semana 9y la 52 después de dejarlo. Los resultados tanto en el es-tudio 1 [varenicline 22,1%, bupropion 16,4% y placebo8,4% (varenicline vs placebo; p < 0,001, varenicline vs bu-propión; p < 0,07, Bupropión vs placebo p < 0,001)] comoen el estudio 2 [varenicline 23%, bupropion 15% y place-bo 10,3% (verenicline vs placebo; p < 0,001, varenicline vsbupropion; p < 0,01, bupropion vs placebo; p < 0,001) fue-ron favorables al varenicline, ya que la eficacia fue ma-yor que el placebo en 2,4 veces e incluso mejor que los re-sultados obtenidos con bupropion.

Los efectos secundarios más frecuentemente citadoscon el empleo de varenicline han sido las naúseas (28%),la cefalea, y las pesadillas o malos sueños pero no se ha en-contrado que los pacientes dejen los ensayos en una mayorproporción debido a dichos efectos adversos22.

RimonabantComo ya hemos comentado más arriba, recientes estu-

dios han demostrado que el sistema endocannabinoide seencuentra implicado en los mecanismos comunes de desa-rrollo de la adicción al consumo de drogas de abuso. Estesistema participa en los efectos de recompensa primariosdel cannabis, la nicotina, el alcohol y los opiáceos, a tra-vés de la liberación de endocannabinoides en el área teg-mental ventral. Los endocannabinoides también se han vis-to implicados en la motivación de búsqueda de una droga através de mecanismos dopamina independiente, asimismotambién participa en los mecanismos relacionados con labúsqueda de la droga debido a condicionamientos media-dos por estímulos ambientales y de exposición a la misma10.

Fue en 1994 cuando se caracterizó el primer antagonistade los receptores cannabinoides, el SR141716 (llamado des-pués rimonabant). El rimonabant se une selectivamente alos receptores CB1. Como ya hemos indicado más arribalos receptores CB1 se encuentran preferentemente con-centrados en las terminaciones presinápticas del sistemanervioso central aunque también están presentes en ter-minaciones nerviosas que inervan órganos periféricos co-mo el tracto gastrointestinal26. Al bloquear los receptoresCB1 se produce una disminución de la motivación para pa-ladear comida (núcleo accumbens), un efecto anorexígeno(hipotálamo), una estimulación de la señal de saciedad uni-da a receptores CB1 de terminales sensoriales del tractogastrointestinal, un incremento de la producción de adipo-nectina, una inhibición de la lipogénesis (tejido adiposo ehígado) y un incremento en la incorporación de glucosa a



los músculos26. Se ha observado, en animales de experi-mentación, que el rimonabant reduce la ingesta de comi-da haciendo perder peso alterando el metabolismo del teji-do adiposo induciendo la expresión del gen de laadiponectina27. Recientemente se ha podido demostrar queel rimonabant facilita la pérdida de peso también por unmecanismo independiente de los niveles de adiponectinaen pacientes obesos con dislipemia, los cambios en la adi-ponectina se correlacionaban con cambios en los HDL co-lesterol y apolipoproteína AI28.

Estudios en Fase III han demostrado la utilidad del ri-monabant en el tratamiento de la obesidad, la dislipemiay la diabetes asociada a obesidad, en la prevención de laganancia de peso asociada a la abstinencia tabáquica y, po-siblemente, para ayudar a dejar de fumar26. Como ya seha comentado la transmisión dopaminérgica en el núcleoaccumbens es el sustrato primordial en el proceso de ad-quisición y mantenimiento de la adicción a una droga deabuso, incluyendo la nicotina. En el consumo crónico denicotina se observa una mayor activación del sistema en-docannabinoide, encontrándose un aumento de los nivelesde anandamida en el núcleo accumbens. Al bloquear el sis-tema con un antagonista de los receptores cannabinoides,se produce la inhibición de la estimulación mesolímbicadopaminérgica mediada por la nicotina y la recompensaasociada a su uso29. Rimonabant reduce la respuesta a la ni-cotina en ratas abstinentes30.

Ensayos en Fase II han demostrado que el empleo derimonabant prolonga la abstinencia al dejar de fumar31. Enun ensayo posterior en Fase III, aleatorizado y controlado(STRATUS - US)32, 787 pacientes fumadores, que queríandejar de fumar, fueron aleatorizados a placebo, o a rimo-nabant de 5 mg al día o de 20 mg al día, con un seguimientode 42 semanas. Los resultados de abstinencia en las últi-mas 4 semanas de seguimiento de los pacientes fueron fa-vorables a los que tomaron 20 mg de rimonabant con unatasa de cesación del 28% versus 16% con rimonabant de5 mg y placebo. Al mismo tiempo se realizó, con el mismodiseño, el estudio en Europa (STRATUS Europe) sobre 789pacientes fumadores pero no se encontraron diferencias sig-nificativas entre tomar rimonabant y el placebo26 en las ta-sas finales de abstinencia. Finalmente, 5.055 pacientesfumadores de Australia, Canadá y de Estados Unidos(STRATUS WORLDWIDE33, estudio supranacional, mul-ticéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con pla-cebo y con 5 brazos de estudio paralelo y un seguimientode 2 años) fueron incluidos en un estudio durante 10 se-manas valorando los efectos de rimonabant de 5 mg al díay rimonabant de 20 mg comparados con placebo, a partirde aquí los 1.672 pacientes que dejaron de fumar fueron

re - aleatorizando de nuevo a placebo o rimonabant 5 mg(para los que ya recibían 5 mg previamente) o 5 mg o 20mg (para los que ya recibían 20 mg), el tratamiento activose realizó durante 42 semanas y el seguimiento posteriordurante 50 semanas más. El primer punto a evaluar, cuan-do el trabajo este acabado, será valorar la eficacia del ri-monabant en mantener la abstinencia a los 6 meses de lanueva aleatorización, y el segundo valorar los resultadossobre el peso, craving, calidad de vida, seguridad y tolera-bilidad del fármaco.

Aunque por ahora la eficacia de rimonabant para ayu-dar a dejar de fumar, no ha sido demostrada concluyente-mente, no siendo mejor las tasas de abstinencia que con losfármacos ya disponibles, probablemente si será más efec-tivo en algunos subgrupos determinados de pacientes; obe-sos y diabéticos22,26,34.

Otro aspecto interesante, en el momento actual, ha si-do valorar la utilidad del rimonabant en modelos anima-les sobre los efectos subjetivos y de recompensa de la ni-cotina. En este sentido, Le Foll y Goldberg35, observaronque el rimonabant reducía selectivamente la influencia delos estímulos externos condicionados que mantienen la con-ducta de fumar, sin afectar la respuesta subjetiva a la nico-tina.

Fármacos en desarrollo preclínico• SSR591813: se trata de un agonista parcial y selectivo

del receptor nicotínico alfa4beta2 que aumentaría la li-beración de dopamina en el núcleo accumbens, por loque pre - tratando al paciente con él reduciría la libera-ción de dopamina y sus efectos mediados por la nicoti-na. Por ello prevendría el síndrome de abstinencia (quees precipitado al utilizar mecamylamina en ratas de-pendientes de nicotina) y parcialmente su señal condi-cionada. En modelos animales se ha podido observarque reduce la autoadministración de nicotina, y anta-goniza la sensibilización conductual inducida por la ni-cotina. Por todo lo anterior, el SSR591813 podría tenerun uso potencial en el manejo del paciente fumador quequiere dejar de fumar36.

• BP 807 y ST 198: el BP 807 es un agonista parcial delD3R (receptor de la dopamina), siendo el ST 198 un an-tagonista de dicho receptor. Es conocido que estímulosexternos, como por ejemplo oler humo del tabaco, con-dicionan el craving en fumadores abstinentes, por loque reducir los efectos asociados a estos estímulos po-drían tener utilidad para ayudar a dejar de fumar man-teniendo la abstinencia. Le Foll et al.37,38 observaron queen ratas a las que se les inyectaba repetidamente nico-tina en un ambiente determinado, desarrollaban una res-



puesta locomotora condicionada, produciéndose un in-cremento de la expresión, en el núcleo accumbens, delreceptor D3 de la dopamina. Esta conducta condicio-nada es inhibida por el BP 807 o por un antagonista se-lectivo de dicho receptor por lo que se sugiere que an-tagonizar el efecto de la dopamina en el receptorinterrumpiría los efectos condicionados a la nicotina,por lo que podría ser de utilidad en el tratamiento dela cesación tabáquica37. En efecto, se sugiere que los li-gandos D3R reducirían los estímulos motivacionales dela nicotina por un mecanismo distinto al bupropión ya la terapia sustitutiva con nicotina38.

• Análogos del 2´- fluoro - 3´ descloroepibatidina: pre-sentan una alta afinidad por los receptores alfa4beta2de la acetilcolina, pero no por el subtipo alfa7 compor-tándose como un potente antagonista de la antinoci-cepción inducida por la nicotina39. Estos compuestospodrían ser útiles para identificar que subtipos especí-ficos de receptores estarían implicados en los efectosfarmacológicos de la nicotina para poder ser empleadosen el tratamiento de la cesación tabáquica.

• Anabasina, nornicotina, anatabina: la anabasina, la nor-nicotina y la anatabina son alcaloides procedentes de laplanta Nicotiana tabacum y es conocido que presentanactividad como agonistas de los receptores nicotínicosal igual que la nicotina, pero con una menor potencia.Actualmente se desarrollan estudios para conseguir me-jorar estos derivados con la intención de que pudieranser empleados en el futuro en el tratamiento del taba-quismo40.

• Análogos carbonados de la citisina41, y 3,5 Bicyclic arylpiperidinas42: se trata de agonistas parciales del subti-po alfa4beta2 del receptor de la acetilcolina. Ambos handemostrado eficacia in vivo como agentes agonistas par-ciales en el sistema mesolímbico dopaminérgico, abrién-dose así importantes expectativas para el empleo en lacesación tabáquica.

• Lobelina: la lobelina es un agonista parcial de la nico-tina que ha sido ya empleado para ayudar a dejar de fu-mar. Stead y Hughes, en una revisión Cochrane43 en laque quisieron evaluar la eficacia de la lobelina paraayudar a dejar de fumar, concluyen que no existe nin-guna evidencia de que ésta sea útil para el tratamientode la cesación tabáquica.

• Mecamilamina: la mecamilamina es un antagonistanicotínico, siendo empleado para ayudar a dejar de fu-mar ya que podría bloquear la recompensa secundariaal consumo de tabaco. Lancaster y Stead44, en una re-visión Cochrane, evaluaron la eficacia del empleo dela mecamilamina en promover la cesación tabáquica,

tanto sola o combinada con terapia sustitutiva. Sugiereque la combinación de nicotina y mecamilamina pre-senta una mayor eficacia que la nicotina sola en pro-mover la cesación del consumo, aunque se precisanmás estudios. Recientemente, McClernon et al45, hansugerido que la mecamilamina podría moderar la res-puesta emocional unida al deseo de fumar en una si-tuación condicionada

• Naltrexona y naloxona (antagonistas opiodes): ya he-mos comentado más arriba que la nicotina incrementala actividad del sistema opiode endógeno en el sistemamesolímbico, por lo que el interés en estos antagonis-tas opioides se centra en la posibilidad de que consiganatenuar el efecto de recompensa obtenido con el con-sumo de cigarrillos. Aunque basándose en una expe-riencia limitada con la naltrexona (dos trabajos) y nin-guna con la naloxona, Lancaster y Stead46, en unarevisión Cochrane, concluyen que no es posible con-firmar ni refutar la utilidad de la naltrexona para ayu-dar a dejar de fumar, el intervalo de confianza fue com-patible tanto para la posibilidad del beneficio enpromover la abstinencia como para lo contrario.Krishnan et al47, en un estudio preliminar con escasonúmero de pacientes y en el que valoraban la eficaciade 50 mg de naltrexona combinada con terapia sustitu-tiva, y lo comparaban con placebo concluían que dichacombinación resultaría beneficiosa para ayudar a dejarde fumar. Epstein et al48, en un estudio en el que eva-luaban la utilidad de la naltrexona para atenuar sensa-ciones subjetivas (abstinencia, craving, afectos) y laconducta de fumar observaron que la naltrexona au-mentaba efectos como la sedación, los afectos totalespero disminuía los afectos positivos una hora despuésde fumar un cigarrillo. Por el contrario, la naltrexonano afectaba a los síntomas del síndrome de abstinenciani la urgencia por fumar. Los autores concluyen, que sinconocer exactamente el mecanismo implicado la nal-trexona produciría una atenuación de la conducta de fu-mar. En cambio, Roozen et al.49, en un estudio que va-loraba la eficacia, en términos de craving y abstinencia,de la combinación de naltrexona con terapia sustituti-va y una intervención comunitaria psicosocial, encon-traron una mayor efectividad con el tratamiento psico-social que con el farmacológico.

• Glicina - glutamina (inhibidor opioide): sintetizado des-de la beta endorfina, la glicina glutamina (Gli - Glu) esun inhibidor opioide. Se había observado previamenteque la Gli - Glu inhibía el reflejo condicionado, la to-lerancia, la dependencia y el síndrome de abstinenciadebido al consumo de morfina. Por ello, se estudió si la



Gli - Glu también pudiera ser eficaz en el consumo denicotina, observándose que disminuía el efecto de re-compensa a la nicotina y atenuaba el síndrome de abs-tinencia en ratas dependientes de la nicotina50.

• Manipulación en las vías glutamatérgicas y gabaérgi-cas: como ya hemos indicado, tanto el ácido gammaamino butírico (GABA) como el glutamato tienen unpapel en los efectos reforzadores de las drogas de abu-so. Markou et al.51 investigaban, en un trabajo recien-te, las consecuencias que tiene manipular las vías glu-tamatérgicas y gabaérgicas sobre los efectos reforzadoresde la nicotina. En él emplearon el gamma - vinyl- GA-BA (Vigabatrin o GVG), inhibidor irreversible de laGABA transaminasa, el baclofen y la CGP44532, ago-nistas del receptor del GABA - B, y el MPEP, antago-nista del receptor 5 glutamatérgico (mGluR5). Los au-tores observaron que el GVG, el CGP44532 y elbaclofen, de forma dosis dependiente, disminuían la au-to administración de nicotina en las ratas del modeloanimal, pero también se reducía la respuesta a la nece-sidad de comida. El MPEP, en cambio, también de for-ma dosis dependiente, disminuía la auto administraciónde nicotina sin disminuir la necesidad de comida. Estosresultados demuestran que tanto la activación de los re-ceptores GABA B o el bloqueo del receptor glutama-térgico mGluR5 disminuyen la auto administración denicotina en ratas de laboratorio. Por lo tanto, tanto aque-llos componentes que incrementen la neurotransmisióngabaérgica como aquellos que antagonicen los recep-tores mGluR5 glutamatérgicos tienen un potencial in-discutible como posibles medicaciones para ayudar adejar de fumar.Hace ya algunos años, Helton et al52, estudiaron la po-

sibilidad de emplear agonistas de los receptores gluta-matérgicos con la intención de aliviar los síntomas delsíndrome abstinencia por la nicotina. Para ello utilizaronel LY354740, análogo del glutamato y con una alta se-lectividad y actividad agonista por el receptor del gluta-mato mGluRs. Los autores concluyen que los datos en-contrados soportan el papel funcional de los agonistas delos receptores mGluRs en el síndrome de abstinencia porla nicotina e indican que el LY354740 es eficaz para re-ducir los síntomas asociados a la falta de nicotina al de-jar de fumar.• Antagonistas de la 5 Hidroxitriptamina: el LY426965

es un antagonista de la 5 Hidroxitriptamina (5 - HT),receptor de la serotonina, observándose que puede re-vertir efectos del síndrome de abstinencia por la nico-tina, por lo que podría tener cierto interés como farma-cológico para ayudar a dejar de fumar53.

Farmacogenética y farmacogenómica: trabajos deinvestigación

La farmacogenética estudia las diferencias interindivi-duales en la respuesta a fármacos y las interacciones gené-tico-ambientales, mientras que la farmacogenómica estu-dia las bases genético-moleculares de las enfermedades paradefinir nuevas dianas terapéuticas. Los estudios farmaco-genéticos permiten identificar posibles causas genéticas pa-ra la diferencia en la respuesta de los individuos a un fár-maco. Este tipo de estudios investiga la asociación entre elgrado de respuesta al fármaco y las variantes o polimorfis-mos de genes del paciente implicados en la respuesta y elmetabolismo del fármaco.

Farmacogenética y bupropionEs conocido que los fumadores con una disminuida ac-

tividad del CYP2B6 [metabolizadores lentos; familia deenzimas metabolizadoras del citocromo P450 (CYP) gen2B6] tienen más craving una vez que dejan el consumode tabaco, por lo que presentan habitualmente más proba-bilidades de recaer54-56. En un trabajo54 realizado sobre 426fumadores y que recibieron durante 10 semanas bupropiono placebo más terapia conductual, se observó cómo los fu-madores con una actividad CYP2B6 disminuida (metabo-lizadores lentos) presentaban un mayor deseo de fumar (cra-ving) después del día “D”, y tasas de recaída mayores deforma significativa. Este efecto se modificó por una inter-acción genotipo sexual de tratamiento sugiriendo que el bu-propion atenuaría el efecto genotípico en mujeres fumado-ras. El hallazgo de una asociación entre el genotipo CYP2B6con la cesación tabáquica en el grupo placebo y la ausen-cia de una asociación genotípica con los efectos secunda-rios del bupropión sugieren que los efectos genotípicosen el desarrollo del tratamiento no pueden ser atribuidos ala farmacocinética del bupropion57. Por lo tanto, la mayortasa de recaídas en los metabolizadores lentos sería atri-buible a una acción más larga de la nicotina en el sistemanervioso central (por falta de conversión en cotinina) concambios neuroadaptativos que facilitarían la dependenciay el craving57. Lerman et al58, en un trabajo que completa-ba el anterior examinaban las variaciones genéticas de lasvías dopaminérgicas, basándose en la premisa de que losefectos del bupropión son atribuidos, al menos en parte, ala inhibición de la recaptación de la dopamina. El análisisgenético se fijaba en los polimorfismos comunes del gendel transportador (DAT1) y del receptor (DRD2) de la do-pamina, que ya previamente habían sido asociados a la con-ducta de fumar57. Aunque no se sostiene la hipótesis de lamodulación genética como respuesta al bupropión los re-sultados revelaron que los fumadores con el genotipo DRD2



A2A2 (quienes portan el alelo DAT1 9) tienen mayores ta-sas de abstinencia (53 vs 39%) y mayores latencias parala recaída. En cambio, con el alelo DRD2 A1 no se en-contró una asociación significativa. Swan et al59 en un es-tudio aleatorizado en el que investigaban la asociacióndel polimorfismo Taq1A con la cesación tabáquica siguiendoa fumadores con un tratamiento con bupropion y terapiapsicológica observaron que las mujeres portadoras de almenos un alelo A1 del receptor de la dopamina tenían másposibilidades de dejar de tomar el bupropión debido a susefectos secundarios, y de seguir fumando al año del segui-miento. No se observó lo anterior en hombres. Es decir quepresentar el alelo A1 aumentaría las posibilidades de re-caídas tras tratamientos con bupropión. Asimismo, los in-dividuos con el genotipo DRD2 A2/A2 y al menos un ale-lo DAT1 10 repetido tendrían mayores puntuaciones en elTest de Fagerström comparado con aquellos que no pre-sentan dicho alelo.

Otros estudios han venido a demostrar lo anterior, Davidet al.60 estudiaron la asociación existente entre el polimor-fismo DRD2 del receptor de la dopamina con los efectosdel bupropión sobre diversos síntomas del síndrome de abs-tinencia. Los autores concluyen que el bupropión atenúalos síntomas del síndrome de abstinencia en los sujetos conel genotipo DRD2 Taq1 A2A2. (Concretamente craving,irritabilidad y ansiedad). En el grupo con el genotipo DRD2A1A1 y en el A1A2 no se produjo alivio en los síntomas.En otro estudio61 los fumadores portadores del alelo DRD2A1 presentan un incremento de la señal de recompensa ala comida indicando una influencia genética en la ganan-cia de peso secundaria a la abstinencia a la nicotina.

Farmacogenética y terapia sustitutiva con nicotinaEn un ensayo realizado en el Reino Unido, y que en-

globó a más de 1.500 fumadores, con un diseño controladocon placebo, y que a 755 de ellos se les extrajo sangre paraanálisis genético62,63, fueron estudiados el polimorfismo TaqA1del gen D2 (DRD2) del receptor de la dopamina. Los auto-res encontraron cómo el tratamiento con parches de nicoti-na fue más efectivo que en el grupo placebo en los porta-dores del alelo A1 del gen DRD2 del receptor de la dopamina,pero no en aquellos homocigóticos para el alelo A262. Las di-ferencias en odds ratio para el efecto del tratamiento en elgrupo del genotipo fueron estadísticamente significativasdespués de la primera semana del mismo pero no al final deltratamiento. Se comprobó que el parche fue más efectivo(OR 3,6 parche vs placebo) en aquellos fumadores con el ale-lo DRD2 A1 y el DBH A [polimorfismo del gen de la do-pamina beta hidroxilasa (DBH) que codifica la enzima en-vuelta en la conversión de dopamina en norepinefrina. Por

lo que bajos niveles de DBH aumentan los niveles endóge-nos de dopamina] y menos efectivo en los portadores de otrosgenotipos. Esta asociación genética con el tratamiento fuesignificativa tanto en la primera como a las 12 semanas detratamiento sugiriendo que la eficacia a corto plazo del par-che de nicotina podría estar modulada por los alelos DRD2y DBH. Un estudio a más largo plazo del ensayo anterior63

soporta el hecho de la asociación de la variante del aleloDRD2 con la abstinencia a los 6 y 12 meses de seguimien-to, aunque esta asociación sólo fue observada en mujeres yno con el alelo DBH.

En otro estudio farmacogenético64, realizado con par-ches de nicotina y espray nasal y en el que se examinaba elpapel del gen del receptor μ opioide (OPRM1), que comoes conocido, es el punto de anclaje de la betaendorfina pa-ra su efecto de recompensa, siendo liberada al administrarnicotina. El exon 1 del receptor OPRM1 incluye elAsn40Asp, la variante Asp40 incrementa la afinidad deunión de la beta endorfina por el receptor, prácticamente latriplica con respecto a la variante Asn40. Los Asp40 tienenmayores posibilidades de estar abstinentes al final del tra-tamiento para dejar de fumar, y estas diferencias son ma-yores si reciben parches (52 vs 33% para Asp40 y Asn40;OR 2,4), pero esto no se observó para espray de nicotina,placebo o bupropión. Además se pudo observar una rela-ción dosis respuesta, a saber, a mayor concentración de ni-cotina en el parche mejor respuesta con la variante Asp40.

Para confirmar lo anterior, Lerman et al65 analizando elpapel de dos variantes genéticas del gen del receptor DRD2de la dopamina en relación a la respuesta al tratamiento pa-ra dejar de fumar en dos ensayos aleatorizados con un segui-miento de 6 meses (doble ciego y controlado con placebo)empleando bupropión, y un ensayo abierto comparando par-ches y espray de nicotina, observaron que al final del estudioexistió una interacción significativa entre el genotipo DRD2- 141C Ins/Del y el tratamiento, y además, en los pacientestratados con bupropión, una mejor respuesta en los homoci-góticos que portaban el alelo Ins C que en los que portabanel Del C. Por el contrario, los portadores del alelo Del C te-nían mejores tasas de abstinencia al ser tratados con terapiasustitutiva independientemente del dispositivo de liberaciónde ésta. También la variante C957T se asoció a la abstinen-cia en los tratados con terapia sustitutiva.

A MODO DE CONCLUSIÓN

En el año 1991, el chicle de nicotina era el único tra-tamiento farmacológico aprobado por la FDA de losEstados Unidos para el tratamiento de la dependencia ni-



cotínica. Se ha avanzado considerablemente, disponiendohoy como primera línea de tratamiento, de chicles, par-ches, pastillas para chupar de nicotina, a diferentes dosisy en una amplia variedad de sabores además del bupro-pión. Como hemos repasado más arriba, mucha medica-ción, basada en estudios neurobiológicos, se encuentra enla actualidad en diferentes fases de estudio, con la espe-ranza que en el futuro estén disponibles varios fármacospara ayudar a dejar de fumar. El futuro del tratamientode la adicción al tabaco será probablemente más indivi-dualizado, empleando la combinación de varios fárma-cos nicotínicos o no que actúen en diferentes lugares a ni-vel cerebral y finalmente profundizando en el conocimientoque actualmente se tiene de la farmacogenética y la far-macogenómica aplicada a los fármacos empleados para lacesación tabáquica.

BIBLIOGRAFÍA

1. Granda Orive JI. Dependencia por el tabaco. El tabaquismo co-mo enfermedad adictiva crónica. En: CA Jiménez Ruiz y S SolanoReina editores. Tabaquismo. Monografías NEUMOMADRIDVol VII. Ediciones ERGON Madrid 2004; 53-69.

2. Granda Orive JI. El tabaquismo como enfermedad adictiva cró-nica. En: CA Jiménez Ruiz y K Fagerström, eds. Tratado deTabaquismo. Grupo Aula Médica, Madrid 2004. p. 89-106.

3. Fernández Espejo E. Bases neurobiológicas de la drogadicción.Rev Neurol 2002; 34: 659-64.

4. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical ma-nual of mental disorders, 4th ed., text revision: DSM - IV - TR.Washington, D.C.: American Psychiatric Association, 2000.

5. Pérez Trullén A, Herrero I, Clemente ML, Pérez Trullén JM,Sánchez Agudo L. Bases neurobiológicas de la adicción a la ni-cotina: el por qué de un nuevo tratamiento para dejar de fumar.Arch Bronconeumol 2002; 38 (Supl 7): 30-5.

6. Martin BR, Mechoulam R, Razdan RK. Discovery and charac-terization of endogenous cannabinoids. Life Sci 1999; 65: 573-95.

7. DiMarco V, Melck D, Bisogno T, De Petrocellis L. Endocanna-binoids: endogenous cananbinoid receptor ligands with neuro-moduladory action. Trends Neurosci 1998; 21: 521-28.

8. Maldonado R. The neurobiology of addiction. J Neural TransmSuppl 2003; (66): 1-14.

9. Maldonado R, Rodríguez de Fonseca F. Cannabinoid addiction:behavioral models and neural correlates. J Neurosci 2002; 22:3326-31.

10. Maldonado R, Valverde O, Berrendero F. Involvement of the en-docannabinoid system in drug addiction. Trends Neurosci 2006;29: 225-32.

11. Laviolette SR, Van der Kooy D. The neurobiology of nicotinaaddiction: bringing the gap from molecules to behaviour. NatureRev Neurosci 2004; 5: 55-65.

12. Nestler EJ. From neurobiology to treatment: progress againstaddiction. Nature Neurosci Supplement 2002; 5: 1076-79.

13. Koob GF. Animal models of drug addiction. En: Psycho-pharmacology: the fourth generation of progress. Bloom FE yKupfer DJ Editores. Raven Press New York 1995, 759-72.

14. Pineda-Ortiz J, Torrecilla-Sesma M. Mecanismos neurobioló-gicos de la adicción a drogas. Trastornos Adictivos 1999; 1:13-21.

15. Nicotine addiction in Britain. Physical and pharmacological ef-fects of nicotine. Disponible en URL (Consultada el 15 de di-ciembre de 2005): http://www.rcplondon.ac.uk/pubs/books/ni-cotine/2-physical.htm

16. Brody AL, Olmstead RE, London ED, Karachi J, Meyer JH,Grossman P, et al. Smoking - induced ventral striatum dopami-ne release. Am J Psychiatry 2004; 161: 1211-8.

17. Brody AL. Functional brain imaging of tobacco use and depen-dence. J Psychiatr Res [abstract] 2005. doi: 10.1016/j-jpsychi-res.2005.04.012.

18. Coe JW, Brooks PR, Vetelino MG, Wirtz MC, Arnold EP, HuangJ, et al. Varenicline: an alfa4beta2 nicotinic receptor partial ago-nist for smoking cessation. J Med Chem 2005; 48: 3474-77.

19. Papke RL, Heinemann SF. Partial agonist properties of cytisineon neuronal nicotinic receptors containing the beta2 subunit.Mol Pharmacol 1994; 45: 142-9.

20. Obach RS, Reed-Hagen AE, Krueger SS, Obach BJ, O’ConnellTN, Zandi KS, et al. Metabolism and deposition of varenicli-ne, a selective alfa4beta2 acetylcholine receptor partial agonist,in vivo and in vitro. Drug Metab Dispos 2006; 34: 121-30.

21. Foulds J, Steinberg MB, Williams JM, Ziedonis DM. Deve-lopments in pharmacotherapy for tobacco dependence: past, pre-sent and future. Drug Alcohol Reviews 2006; 25: 59-71.

22. Fagerström KO, Balfour DJK. Neuropharmacology and poten-cial efficacy of new treatments for tobacco dependence. ExpertOpin Investing Drugs 2005; 15: 107-16.

23. Oncken C, Wastsky E, Reeves K, Anziano R. Proceedings of the11 Annual Meeting of the Society for Research on Nicotine andTobacco, Praga, República Checa 2005.

24. Oncken C, Wastsky E, Reeves K, Anziano R. Varenicline is ef-ficacious and well tolerated in promoting smoking cessation: re-sults from 7 - week, randomized, placebo and bupropion con-trolled trial. Proceedings of the 11 Annual Meeting of the Societyfor Research on Nicotine and Tobacco, Praga, República Checa2005.

25. Tonstad S, Hays JT, Jorenby DE, Reeves K, Billing CB, GongJ, et al. Smoking cessation efficacy and safety of an alfa4beta2nicotinic receptor partial agonist. Results from varenicline incessation therapy. Annual Meeting of the American HeartAssociation, Chicago, USA (November 15) 2005.

26. Tonstad S. Rimonabant: A cannabinoid receptor blocker for thetreatment of metabolic and cardiovascular risk factor. Nutr MetabCardiovasc Dis 2006; 16: 156-62.

27. Bensaid M, Gary-Bobo M, Esclangon A, Maffrand JP, Le FurG, Oury-Donat F, et al. The cannabinoid CB1 receptor antago-nist SR141716 increases Acrp30 mRNA expression in adiposetissue of obese fa/fa rats and in cultured adipocyte cells. MolPharmacol 2003; 63: 908-14.



28. Desprès JP, Golay A, Sjöström L, for the RIO - Lipids study group.Effect of rimonabant on body weight and the metabolic syndro-me in overweight patients. N Engl J Med 2005; 353: 2121-34.

29. Cohen C, Perrault G, Voltz C, Steinberg R, Soubrie P. SR141716,a central cannabinoid (CB1) receptor antagonist, blocks the mo-tivational and dopamine - releasing effects of nicotine in rats.Behav Pharmacol 2002; 13: 451-63.

30. Cohen C, Perrault G, Griebel G, Soubrie P. Nicotine -associatedcues maintain nicotine - seeking behavior in rats several weeksalter nicotine withdrawal: reversal by the cannabinoid (CB1) re-ceptor antagonist, rimonabant (SR 141716). Neuropsycho-pharmacology 2005; 30: 145-55.

31. Fernández JR, Allison DB. Rimonabant Sanofi - Synthelabo.Curr Opin Investig Drugs 2004; 5: 430-5.

32. Anthenelli R, Dale L. Rimonabant helps cigarette smokers stopsmoking and prevents post cessation weight gain: results fromthe STRATUS - US trial. En: Abstracts of 6th Annual Conferenceof the SRNT Europe; Tübingen, Germany; 2004. p 35.

33. Niaura R. Long - term treatment with rimonabant for smokingcessation and the maintenance of abstinence: results from STRA-TUS - WORLDWIDE trial. En: Abstracts of the 11th AnnualMeeting and 7th Annual SRNT European Conference: Prague,Czech Republic; 2005.

34. Jonsson KO, Holt S, Fowler CJ. The endocannabinoid system:current pharmacological research and therapeutic possibilities.Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 98: 124-34.

35. Le Foll B, Goldberg SR, Rimonabant, a CB1 antagonist, blocksnicotine - conditioned place preferences. Neuroreport 2004; 15:2139-43.

36. Cohen C, Bergis OE, Galli F, Lochead AW, Jegham S, BitonB, et al. SSR591813 a novel selective and partial alfa4beta2nicotinic receptor agonist with potentialas an aid to smoking ces-sation. J Pharmacol ExpTher 2003; 306: 407-20.

37. Le Foll B, Schwartz JC, Sokoloff P. Disruption of nicotine con-ditioning by dopamine D(3) receptor ligands. Mol Psychiatry2003; 8: 225-30.

38. Le Foll B, Sokoloff P, Stark H, Goldberg SR. Dopamine D3receptor ligands block nicotine - induced conditioned place pre-ferente through a mechanism that does not involve discrimina-tive - stimulus or antidepressant - like effects. Neuropsycho-pharmacology 2005; 30: 720-30.

39. Carrol FI, Ware R, Brieaddy LE, Navarro HA, Damaj MI, MartinBR. Syntesis, nicotinic acetylcholine receptor binding, and an-tinociceptive properties of 2´fluoro 3´(substituted phenyl) desch-loroepibatidine analogues. Novel nicotinic antagonist. J MedChem 2004; 47: 4588-94.

40. Ayers JT, Xu R, Dwoskin LP, Crooks PA. A general procedurefor enantioselective syntesis of the minor tobacco alkaloids nor-nicotine, anabasine, and anatabine. AAPS 2005; 7: E752 - 8.

41. Coe JW, Vetelino MG, Bashore CG, Wirtz MC, Brooks PR,Arnold EP, et al. In pursuit of alpha4beta2 nicotinic receptor par-tial agonist for smoking cessation: carbon analogs of (-) - cyti-sine. Bioorg Med Chem Lett 2005; 15: 2974-9.

42. Coe JW, Brooks PR, Wirtz MC, Bashore CG, Bianco KE,Vetelino MG, et al. 3,5 - Bicyclic aryl piperidines: a novel class

of alpha4beta2 neuronal nicotinic receptor partial agonists forsmoking cessation. Bioorg Med Chem Lett 2005; 15: 4889-97.

43. Stead LF, Hughes JR. Lobelina para dejar de fumar (RevisiónCochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número2, 2006. Oxford, Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com.

44. Lancaster T, Stead LF. Mecamilamina (antagonista de la nicoti-na) para el abandono del hábito de fumar (Revisión Cochranetraducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 2, 2006.Oxford, Update Software Ltd. Disponible en: http://www.upda-te-software.com.

45. McClernon FJ, Rose JE. Mecamylamine moderates cue- indu-ced emotional responses in smokers. Addict Behav 2005; 30:741-53.

46. David S, Lancaster T, Stead LF. Antagonistas opiáceos para de-jar de fumar (Revisión Cochrane traducida). En: La BibliotecaCochrane Plus, número 2, 2006. Oxford, Update Software Ltd.Disponible en: http://www.update-software.com.

47. Krishnan-Sarin S, Meandzija B, O´Malley S. Naltrexone and ni-cotine match smoking cessation: a preliminary study. NicotineTob Res 2003; 5: 851-7.

48. Epstein AM, King AC. Naltrexone attenuates acute cigarettesmoking behavior. Pharmacol Biochem Behav 2004; 77: 29-37.

49. Roozen HG, Van Beers SE, Weevers HJ, Breteler MH, WillemsenMC, Postmus PE, et al. Effects on smoking cessation: naltrexo-ne combined with a cognitive behavioural treatment based onthe community reinforcement approach. Subst Use Misuse 2006;41: 45-60.

50. Goktalay G, Cavun S, Levendusky MC, Hamilton JR,MillingtonWR. Glycyl - glutamina inhibits nicotine conditioned placepreference and withdrawal. Eur J Pharmacol 2006; 530: 95-102.

51. Markou A, Paterson NE, Semenova S. Role of gamma - amino-butyric acid (GABA) and metabotropic glutamate receptors innicotine reinforcement: potencial pharmacotherapies for smo-king cessation. Ann N Y Acad Sci 2004; 1025: 491-503.

52. Helton DR, Tizziano JP, Monn JA, Schoepp DD, Kallman MJ.LY354740: a metabotropic glutamate receptor agonist whichameliorates symptoms of nicotine withdrawal in rats. Neuro-pharmacology 1997; 36: 1511-6.

53. Rassmussen K, Calligaro DO, Czachura F, Dreschfield - AhmadLJ, Evans DC, Hemrick - Luecke SK, et al. The novel 5 -Hidroxytriptamine1A antagonist LY426965: Effects on nicoti-ne withdrawal and interactions with fluoxetine. J Pharmacol ExpTher 2000; 294: 688-700.

54. Lerman C, Shields P, Wileyto Audrain J, Pinto A, Hawk L, et al.Pharmacogenetics investigation of smoking cessation treatment.Pharmacogenetics 2002; 12: 627-34.

55. Kirchheiner J, Klein C, Meineke I, Sasse J, Zanger UM, MurtderTE et al. Bupropion and 4-OH- bupropion pharmacokineticsin relation to genetic polimorphisms in CYP2B6. Pharm-acogenetics 2003; 13: 619-26.

56. Miksys S, Lerman C, Shields PG, Mash DC, Tyndale RF.Smoking, alcoholism and genetic polymorphism alter CYP2B6levels in human brain. Neuropharmacology 2003; 45: 122-32.




57. Munafo M, Shields AE, Berrettini WH, Patterson F, LermanC. Pharmacogenetics and nicotine addiction treatment.Pharmacogenomics 2005; 6: 211-23.

58. Lerman C, Shields PG, Wileyto EP, Audrain J, Hawk LH, PintoA, et al. Effects of dopamine transporter and receptor poly-morphism on smoking cessation in a bupropion clinical trial.Health Psychol 2003; 22: 541-48.

59. Swan GE, Valdes AM, Ring HZ, Khroyan TV, Jack LM, TonCC, et al. Dopamine receptor DRD2 genotype and smoking ces-sation outcome following treatment with bupropion SR.Pharmacogenomics J 2005; 5: 21-9.

60. Davis SP, Niaura R, Papandonatos GD, Schadel WG, BurkholderGJ, Britt DM, et al. Does the DRD2-Taq1 A polymorphism in-fluence treatment response to bupropion hydrochloride for re-duction of the nicotine withdrawal syndrome? Nicotine Tob Res2003; 5: 935-42.

61. Lerman C, Berrettini W, Pinto A, Patterson F, Crystal - MansourS, Wyleito EP, et al. Changes in food reward following smokingcessation: a pharmacogenetic investigation. Psychopharmacology(Berl) 2004; 174: 571-7.

62. Johnstone EC, Yudkin PL, Hey K, Roberts SJ, Welch SJ, MurphyMF, et al. Genetic variation in dopaminergic pathways and short-term effectiveness of the nicotine patch. Pharmacogenetics 2004;14: 83-90.

63. Yudkin PL, Munafo M, Hey K, Roberts S, Welch S, JohnstoneE, et al. Effectiveness of nicotine patches in relation to genoty-pe in women versus men: randomised controlled trial. BMJ 2004;328: 989-90.

64. Lerman C, Wileyto EP, Patterson F, Rukstalis M, Audrain -McGovern J, Restine, et al. The functional mu opioid receptor(OPRM1) Asn40Asp variant predicts short- term response to ni-cotine replacement therapy in a clinical trial. PharmacogenomJ 2004; 4: 184-92.

65. Lerman C, Jepson C, Wileyto EP, Epstein LH, Rukstalis M,Patterson F, et al. Role of functional genetic variation in the do-pamine D2 receptor (DRD2) in response to bupropion and ni-cotine replacement therapy for tobacco dependence: results oftwo randomized clinical trials. Neuropsychopharmacology 2006;31: 231-42.


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