NEUTROPENIA FEBRIL

Mayo 2014

Periodicidad de la revisión:

Bienal

Editores: Iñigo Olazabal Eizaguirre. Servicio de Hematología y Hemoterapia.

Elena Bereciartua Bastarrica. Unidad de Enfermedades Infecciosas.

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Tratamiento

Antimicrobiano

Empírico y Manejo

inicial de la

Neutropenia Febril en

el adulto

septiembre 17

2014

Protocolos de

Actuación

Participantes: Unidad de Enfermedades Infecciosas Servicio de Hematología y Hemoterapia Servicio de Urgencias Servicio de Urología

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1. JUSTIFICACIÓN 1, 6

Las complicaciones infecciosas son la principal causa de morbilidad y de mortalidad en los pacientes

neutropénicos con cáncer, y su número sigue creciendo conforme aumentan los casos tratados con

quimioterapia más intensiva y eficaz.

Otra consecuencia importante de la neutropenia febril es la limitación de la dosis, con reducción o incumplimiento de los esquemas de administración de los agentes antineoplásicos, con la consecuente disminución de su eficacia.

Los pacientes con fiebre y neutropenia son una emergencia médica. Dicha situación ocurre entre el 10

y el 50% de los pacientes con tumores sólidos, y en más del 80% de las neoplasias hematológicas que han

recibido tratamiento quimioterápico.

En cuanto a términos de mortalidad, recientes estudios estiman que ésta se sitúa entre el 4 y el 30%,

elevándose hasta un 70% si no se instaura precozmente el tratamiento antibiótico empírico correcto.

La terapia antibiótica empírica ha reducido espectacularmente la mortalidad en los pacientes

neutropénicos febriles, por lo que la administración precoz de antibióticos de amplio espectro al

comienzo de la fiebre es de vital importancia.

2. OBJETIVO

El objetivo de este protocolo es facilitar a los profesionales que tratan a adultos afectados de

neutropenia febril, el estado actual del conocimiento sobre la dosis y la duración del tratamiento

antibiótico empírico, así como unas medidas basadas en evidencias científicas para que puedan guiar

sus actuaciones terapéuticas.

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3. CONTENIDO 2, 3, 6

Se define fiebre neutropénica como la determinación aislada de temperatura oral >38,3 °C, de 38 °C

mantenidos durante 1 hora o tres determinaciones >38 °C en un periodo de 24 horas, asociada a un

recuento de neutrófilos <500 / μL, o un recuento de neutrófilos que se espera <500 / μL en las siguientes

48 horas.

El riesgo de infección en los pacientes neutropénicos viene

determinado por la intensidad y duración de la neutropenia,

que dependerán del esquema de quimioterapia utilizado y del

tipo de neoplasia tratada. De esta manera, son más graves

aquellas en las que el paciente no recupera cifras adecuadas de

neutrófilos en menos de 7 días.

Existen otros factores añadidos que comprometen el diagnóstico y la evolución favorable: escasa

sintomatología clínica por alteración de la respuesta inflamatoria (puede ser frecuente y característica la

ausencia de pus y aparición de extensa necrosis tisular), amplio abanico de agentes etiológicos, o la rápida

progresión a infecciones graves. Por ello, hay que estar alerta ante los signos de infección grave como son

la hipotensión, la mala perfusión, la hipoventilación y el dolor localizado. En cambio a priori no existe

alteración de los mecanismos de la fiebre, por lo que ésta suele estar presente.

La mortalidad infecciosa precoz se debe principalmente a sepsis fulminante causada por bacterias

gram negativas. Por ello, el inicio precoz de una terapia antibacteriana empírica con antibióticos de

amplio espectro, incluyendo cobertura para Pseudomonas aeruginosa al comienzo de la fiebre, ha

reducido notablemente la morbi-mortalidad infecciosa y se considera la práctica estándar de la

neutropenia febril.

La mayoría de estos pacientes no suelen presentar un foco identificable del origen de la fiebre ni

resultados positivos en los cultivos.

Una vez iniciada la terapia empírica, el paciente debe ser monitorizado para detectar de manera

precoz la ausencia de respuesta, la aparición de sobreinfecciones y los efectos secundarios.

El tratamiento empírico será ajustado en espectro y duración según los resultados

microbiológicos, la evolución clínica y la recuperación de la neutropenia.

La fiebre neutropénica es

una emergencia médica

que precisa de un

tratamiento empírico

enérgico y precoz

Es de vital importancia la obtención de muestras para

cultivo: hemocultivos y muestras de otras localizaciones

según las manifestaciones clínicas o la sospecha del origen

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ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO

Existen índices de puntuación para valorar el riesgo de complicaciones infecciosas en pacientes

neutropénicos, que permiten clasificarlos en pacientes de bajo riesgo y de alto riesgo. En base a esta

clasificación se decidirá el tipo de tratamiento antibiótico, su dosificación, frecuencia y vía de

administración, así como el lugar de administración (domicilio u hospital) y la duración del tratamiento.

El índice MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) se basa en una serie de

ítems que suman 26 puntos. Una puntuación >21 predice un riesgo <5% para complicaciones infecciosas

graves y una muy baja mortalidad (<1%) en pacientes neutropénicos febriles.

Tabla 1. Grupos de riesgo: características del paciente 1, 3, 4, 5

ALTO RIESGO

Neutropenia grave <100 / μL o neutropenia esperada >7 días

Trasplante de progenitores hematopoyéticos

Mal estado general o comorbilidad (diabetes, insuficiencia renal, hepatopatía

crónica)

Otras causas de inmunodepresión: esplenectomía, corticoterapia...

Presentación con shock o infección compleja (meningitis, neumonía, infección

asociada a catéter implantado…)

Edad > 60 años

BAJO RIESGO

Neutropenia de corta duración (<7 días)

Tumor sólido tratado con quimioterapia convencional

Neoplasia no progresiva

No ingresos previos por neutropenia febril

No mucositis grado 3-4

Sin comorbilidad (diabetes, insuficiencia renal, hepatopatía crónica)

Estabilidad clínica y hemodinámica

Fiebre de foco desconocido o infección simple (infección urinaria, celulitis

simple...)

Joven, con buen apoyo social y fácil acceso a hospital

Tabla 2. Sistema de puntuación MASCC (*No se suman los dos valores, máximo 26 puntos en total) 1, 2, 4, 5

Característica Valor Dolencias del enfermo*

- Sin síntomas o con síntomas leves

- Síntomas moderados

5

3

Ausencias de hipotensión (PA sistólica >90 mmHg) 5

Sin EPOC 4

Tumor sólido o ausencia de infección por hongos previa en

tumor hematológico 4

Paciente ambulatorio (no ingresado en ese momento) 3

Sin deshidratación 3

Edad <60 años 2

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Una vez evaluado minuciosamente el paciente y tomadas las muestras adecuadas para estudio

microbiológico, se iniciará el tratamiento antibiótico empírico según las siguientes recomendaciones:

OTRAS MEDIDAS

• Se solicitará ingreso en una habitación de planta de hospitalización individual y se aplicarán las

medidas de precaución estándar en los cuidados del paciente, además del uso de mascarilla en el

personal de enfermería, médicos y visitantes.7, 8

• Sólo en el caso de pacientes sometidos a trasplante de progenitores hematopoyéticos o afectados

de leucemias agudas, deberán ser ingresados en habitaciones deberán ser ingresados en

habitaciones de presión positiva con medidas de aislamiento protector.

Paciente de bajo riesgo (Tabla1)

e índice MASCC >21

Buen soporte social y fácil acceso al hospital

Administrar una primera dosis de antibiótico, observar

estado general y de la fiebre durante 4 h y comprobar

tolerancia oral

Paciente de alto riesgo (Tabla 1)

o índice MASCC ≤21

Antibioterapia oral, tratamiento

ambulatorio y reevaluar al paciente

en 48 h

Ingreso hospitalario

Tratamiento antibiótico IV

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… y valorar el uso de G-CSF (factor

estimulante de colonias de granulocitos)

Tabla 3. Tratamiento antimicrobiano empírico en la neutropenia febril

RIESGO ELECCIÓN ALTERNATIVA

Alergia a ββββ-lactámicos1

PERSISTENCIA FEBRIL 48-72 horas

AFEBRIL 48-72 horas

BAJO RIESGO (manejo ambulatorio)

Amoxicilina-Clavulánico 875 mg / 8h VO

+

Ciprofloxacino

750 mg / 12h VO

Clindamicina 300 mg / 6h VO

+

Ciprofloxacino 750 mg / 12h VO

Ingreso hospitalario y

tratamiento IV. Pasa a ALTO RIESGO

Sin focalidad: Seguir misma

pauta

Con focalidad: Tratamiento

según localización

ALTO RIESGO (ingreso hospitalario)

Cefepime2

2gr / 8h IV

o Piperacilina

Tazobactam3

4 gr – 500 mg / 6h IV

o Meropenem4

2 gr / 8h IV

Asociar AB contra

cocos G+5

Sepsis grave / shock séptico:

triple terapia6

Aztreonam 2gr / 8h IV

+

Vancomicina 15 mg / Kg / 12h IV

o

Si alergia anafiláctica a

β−lactámicos: Tigeciclina

100 mg + 50 mg / 12h IV

+ Amikacina

15 mg / Kg / 12h IV

+

Vancomicina7

15 mg / Kg / 12h IV

+

Anfotericina B lip. 3-5 mg / Kg / 24h IV

Alternativa: Caspofungina

70 mg de carga y continuar con 50 mg / 24h IV

Sin focalidad: Seguir misma

pauta

Con focalidad: Tratamiento

según localización

Valorar paso a

VO

1Antecedente de reacción alérgica a β−lactámicos: debido a la mayor efectividad y seguridad de la pauta de elección, es importante asegurar el antecedente de alergia y realizar estudio de confirmación (Servicio de Alergias).

2Sin focalidad o con focalidad respiratoria. 3Focalidad abdominal o sospecha de anaerobios (Mucositis necrotizante, Sinusitis, Absceso periodontal, Absceso /

celulitis perirectal, Infección intraabdominal o pélvica, Enterocolitis neutropénica (tiflitis)). 4Sepsis grave / shock séptico / Factores de riesgo para gram- productores de BLEE (ver Anexo 5). 5Asociar un antibiótico con cobertura para cocos gram+ sólo si (Sospecha clínica de infección de catéter (administrar a través del catéter), Mucositis severa, Infección grave de la piel, Antecedente de infección o colonización por SAMR, Sepsis grave /shock séptico:

Tratamiento indicado: Vancomicina 15 mg / Kg / 12h IV Alternativas: - Daptomicina 6 mg / Kg / 24h IV si el paciente presenta insuficiencia renal o antecedentes de SAMR con CMI >1

ug/ml (E- test) para Vancomicina (salvo neumonía). - Linezolid 600 mg / 12h IV o VO si focalidad respiratoria y sospecha de infección por gérmenes Gram+.

6Si sepsis grave o shock séptico…

Triple terapia: β−β−β−β−lactámico, Vancomicina (o alternativa) y Amikacina

7Retirar Vancomicina o alternativas si los hemocultivos no identifican cocos Gram+ a las 48-72h.

PERSISTENCIA FEBRIL 5º - 7º día + paciente de alto riesgo de Infección

Fúngica Invasiva

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DURACION DEL TRATAMIENTO ANTIBIOTICO (para los pacientes hospitalizados)

La selección y duración del tratamiento antibiótico debe llevarse a cabo según la localización y el

aislamiento microbiológico. De lo contrario se realizará empíricamente:

Neutrófilos >500 / µL, tras 3 días afebril, sin foco ni identificación de germen

Suspender antibioterapia

Neutrófilos <500 / µL, tras 5 días afebril, sin complicaciones clínicas:

A. Bajo riesgo: suspender antibioterapia

B. Alto riesgo: mantener antibioterapia hasta desaparecer todos los signos y síntomas de

infección y neutrófilos >500 / µL

Si persistencia febril:

A. Neutrófilos >500 / µL a los 5 días: reevaluar al paciente, considerar causa no infecciosa y

valorar suspender antibioterapia

B. Neutrófilos <500 / µL a los 5 días: continuar 1 semana más y reevaluar

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4. BIBLIOGRAFÍA

1. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, Raad II, Rolston KV, Young JA, Wingard JR. Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011; 52(4): e56-93.

2. Marti F, Cullen MH, Roila F et al. Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Recommendations. Ann Oncol 2009; 20-4: iv 166-iv 169.

3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Prevention and treatment of cancer-related infections. Version 1. 2013.

4. Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ, Karten C, Gleason C, Hawley DK, Kuderer NM, Langston AA, Marr KA, Rolston KV, Ramsey SD. Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2013; 31(6):794-810. doi: 10.1200/JCO.2012.45.8661.Epub 2013 Jan 14.

5. Vidal L, Ben Dor I, Paul M, Eliakim-Raz N, Pokroy E, Soares-Weiser K, Leibovici L. Oral versus intravenous antibiotic treatment for febrile neutropenia in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Oct 9;10:CD003992. doi: 10.1002/14651858.CD003992.pub3.

6. Robbins et al. Fever in the neutropenic adult patient with cancer. 2012 UpToDate. www.uptodate.com.

7. Stoll P et al. Effectiveness of a protective environment implementation for cancer patients with chemotherapy-induced neutropenia on fever and mortality incidence. Am J Infec Control 2013; 41: 357-9.

8. Schlesinger A, Paul M, Gafter-Gvili A, Rubinovitch B, Leibovici L. Infection-control interventions for cancer patients after chemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2009; 9: 97–107.

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5. ANEXOS

ANEXO 1. Método de RECOGIDA y ANÁLISIS de datos

Se realizara un estudio prospectivo de los pacientes atendidos en los Servicios de …. y con fiebre……….

Fuente de Información: En el anexo 2, figura la hoja de registro de variables a analizar y que se incluirán en una Base de datos específica NeutropeniaFebril.accdb, creada para la valoración de la adhesión al protocolo.

El grupo de trabajo realizará un análisis a los XXX meses de la implantación del protocolo. El informe de conclusiones y propuesta de áreas de mejora se remitirá a los Servicios implicados y a la Comisión de Infecciones.

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ANEXO 2. FORMULARIO con las variables de estudio.

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ANEXO 3. Sistema de COMUNICACIÓN de la elaboración/revisión del documento a los destinatarios.

• Se remitirá el protocolo a los servicios implicados por CORREO ELECTRONICO.

• Se realizarán dos sesiones informativas a los Servicios implicados:

o En la primera se informará de la puesta en marcha del protocolo o En una segunda se expondrán las conclusiones del informe obtenido tras el análisis de los

resultados del trabajo

SERVICIO CONTENIDO FECHA

Un. de Enfermedades Infecciosas Servicio de Urgencias Servicio de Urología Servicio de Hematología Servicio de Oncología Médica

Descripción del protocolo y Solicitud de colaboración

Hematología: 15 de abril Enf. Infecciosas: 12 de mayo Urología: 28 de mayo Urgencias (a R1): 13 de junio

Un. de Enfermedades Infecciosas Servicio de Urgencias Servicio de Urología Servicio de Hematología Servicio de Oncología Médica

Análisis de conclusiones y áreas de mejora

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ANEXO 4. TABLA en la que figura el coste farmacológico del tratamiento.

ANTIBIÓTICO DOSIS €/día

AMOXICILINA-CLAVULÁNICO 875 mg / 8h VO 0,4

CLINDAMICINA 300 mg / 6h VO 0,6

CIPROFLOXACINO 750 mg / 12h VO 0,4

CEFEPIMA 2 gr / 8h IV 14

PIPERACILINA/TAZOBACTAM 4 gr / 6h IV 6,9

MEROPENEM 2 gr / 8h IV 23,7

VANCOMICINA 15 mg /kg / 12h IV 70 kg: 3,1

DAPTOMICINA 6 mg / kg / 24h IV 70 kg: 96,2

LINEZOLID 600 mg / 12h IV 114,7

AZTREONAM 2 gr / 8h IV 50,4

TIGECICLINA 50 mg / 12h IV 88,5

AMIKACINA 15 mg / Kg / 24h IV 70 kg: 4,2

ANFOTERICINA B LIPOSOMAL 3-5 mg/ kg / 24h IV 70 kg: 341,5-597,6

CASPOFUNGINA 50 mg / 24h IV 323,8

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ANEXO 5. FACTORES DE RIESGO para SAMR y BLEE

FACTORES DE RIESGO PARA INFECCION POR ESTAFILOCOCO AUREUS METICILIN RESISTENTE

• Antecedentes de infección o colonización previa por Staphylococcus aureus resistente a meticilina

(SAMR)

• Paciente procedente de hospital de crónicos, residencia o institución sociosanitaria

• Ingreso hospitalario en los últimos 3 meses

• Haber recibido tratamiento antibiótico en los últimos 3 meses

• Paciente en tratamiento con hemodiálisis portador de catéter durante más de 3 meses

Bibliografía:

1. www.uptodate.com

2. Clinical Infectious Diseases. 2005; 41: 159-66.

3. J Mensa, J M Gatell et al. Guías de terapia antimicrobiana 2013.

FACTORES DE RIESGO PARA INFECCION POR BACTERIAS RESISTENTES A B-LACTAMICOS

• Colonización o infección previa por bacterias productoras de β-lactamasas de espectro extendido

(BLEE)

• Paciente procedente de hospital de crónicos, residencia o institución sociosanitaria.

• Ingreso hospitalario en los últimos 3 meses

• Haber recibido tratamiento antibiótico en los últimos 3 meses

• Edad > 65 años + Portador de sonda uretral + Infección tracto urinario de repetición (tres / año)

Bibliografia:

1. Clinical Infectious diseases. 2009; 49(5): 682-690.

2. International Journal of Infectious Diseases. 2012; 16(5): e371-374.

3. European Journal of Internal Medicine. 2012; 23(2): 192-195.