TRATAMIENTO Y MARCADORES PRONÓSTICOS DE...
58
TRATA TRATAMIENTO Y MARCADORES PRONÓSTICOS DE LOS ADENOMAS HIPOFISARIOS NO FUNCIONANTES Dra. Paz de Miguel Novoa. Servicio de Endocrinología. HCSC. 11 y 12 deNoviembre de 2011
Transcript of TRATAMIENTO Y MARCADORES PRONÓSTICOS DE...
TRATA
TRATAMIENTO Y MARCADORES
PRONOacuteSTICOS DE LOS
ADENOMAS HIPOFISARIOS NO
FUNCIONANTES
Dra Paz de Miguel Novoa
Servicio de Endocrinologiacutea HCSC
11 y 12 deNoviembre de 2011
Los adenomas hipofisarios son tumores
relativamente frecuentes con una
prevalencia global del 167 (144 en
estudios de autopsia y hasta el 225 en
estudios radioloacutegicos)
Representan el 15 de las neoplasias
intracraneales
Los adenomas no funcionantes tienen una
prevalencia aproximada de 22 casos por
100000 habitantes
INTRODUCCIOacuteN
Shereen Ezzat Cancer 2004101613ndash9
Fernandez A JCEM 2009 72377-382
TIPOS DE ADENOMAS
ADENOMA RECUENCIA
()
INMUNOHISTOQUIacuteMICA HIBRIDACIOacuteN
IN SITU
LACTOTROPOS 27-29 PRL PRL
SOMATOTROacutePOS 10-14 GH GH MIXTOS
LACTOSOMATOTROPOS 9 GHPRL GHPRL
CORTICOTROPOS 12-14 ACTH POMC
TIROTROPOS 1 TSH TSH ALFA-
SUBUNIDAD
PLURIHORMONALES 4-10 GHPRL
GLUCOPROTEINAS
GHPRL
CLINICAMENTE NO
FUNCIONALES 25-33 FSHLH GLUCOPROTEINAS ACTH
FSHLH ALFA-
SUBUNIDAD POMC
ADENOMAS HIPOFISARIOS CLINICAMENTE NO
FUNCIONANTES
GONADOTROPOS 7-15 FSHLH GLUCOPROTEINAs
FSHLH
SUBU-ALFA
NULL CELL
NO ONCOCIacuteTICOS
ONCOCIacuteTICOS
15
6-9 CORTICOTROPINOMAS
SILENTES 3-6 ACTH POMC
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
ldquoINCIDENTALESrdquo
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
SINTOMATOLOGIacuteA DEPENDIENTE DEL ldquoEFECTO MASArdquo Cefalea
Alteraciones visuales
Apoplegia hipofisaria
Afectacioacuten de pares craneales
Atrofia oacuteptica
SIacuteNTOMAS DERIVADOS DEL HIPOPITUITARISMO
Deacuteficit de GH en el 85
Deacuteficit gonadotroacutepico en el 75
Otros deacuteficit en menor grado (ACTH 32 TSH 38)
HISTORIA NATURAL DE LOS AHNF
Fernadez-Balsell et al JCEM 2011 96(4) 905-912
Se incluyen 11 estudios
Media de seguimiento 4 antildeos (3-15 antildeos)
Edad 5 meses- 89 antildeos
Siacutentoma mas frecuente CEFALEA
El deacuteficit hormonal mas frecuente
HIPOGONADISMO
Fernadez-Balsell et al JCEM 2011 96(4) 905-912
HISTORIA NATURAL DE LOS AHNF
O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn
2008
SE PRODUCE UN CRECIMIENTO DEL TUMOR EN
EL 50
A LOS 5 ANtildeOS
LA FRECUENCIA DE APOPLEJIA EN UN PERIODO
DE 5 ANtildeOS
ES DEL 10
TRATAMIENTO
El tratamiento de eleccioacuten es la cirugiacutea transesfenoidal y realizada por un neurocirujano experto
Los objetivos del tratamiento son Mejorar la calidad de vida y supervivencia del
paciente
Neutralizacioacuten del efecto masa
Revertir las alteraciones secretoras
Preservar la normalidad de la funcioacuten hipofisaria
Prevenir la recurrencia
TRATAMIENTO
En pacientes con afectacioacuten visual el
tratamiento quiruacutergico es el uacutenico
que permitiraacute descomprimir el nervio
oacuteptico
La cirugiacutea mejora la funcioacuten visual en
un 80 de los casos Esta mejoriacutea se
observa desde los primeros diacuteas de la
cirugiacutea y se puede prolongar hasta 1
antildeo
TRATAMIENTO
Tanto antes como tras la cirugiacutea el hipopituitarismo esta presente en un porcentaje elevado de pacientes
A diferencia de la mejoriacutea de la funcioacuten visual la funcioacuten hormonal no se normaliza en muchos casos
El deacuteficit de GH existe hasta en el 83
El deacuteficit de LHFSH hasta en un 60
Los deacuteficits de ACTH y TSH en torno al 30
TRATAMIENTO
Cuando no existe alteracioacuten visual el tratamiento es todo un desfiacuteo Hay que evaluar cada caso de forma individual
La edad del paciente
La proximidad del tumor al quiasma
La funcioacuten pituitaria
El deseo de fertilidad
La preferencia del paciente
TRATAMIENTO
La actitud conservadora entrantildea como riesgo la posibilidad de crecimiento con el desarrollo de deacuteficits visuales la apoplegiacutea hipofisaria y el desarrollo de un hipopituitarismo
- INDICACIOacuteN DE CIRUGIacuteA
Recomiendan DEacuteFICIT VISUAL
COMPROMISO NEUROLOacuteGICO
LESIOacuteN QUE COMPRIME NERVIO OacutePTICO O QUIASMA
TUMORES HIPERSECRETORES SALVO PROLACTINOMAS
APOPLEGIacuteA CON AFECTACIOacuteN OFTALMOLOacuteGICA
SUGIEREN CIRUGIacuteA EN LA
EVOLUCIOacuteN SI
EXITE CRECIMIENTO SIGNIFICATIVO (gt2
mm)
PEacuteRDIDA DE FUNCIOacuteN ENDOCRINA
LESIOacuteN CERCANA AL QUIASMA OacutePTICO
CON DESEO DE EMBARAZO
CEFALEA NO CONTROLADA
SEGUIMIENTO EN LOS NO QUIRUacuteRGICOS MACROADENOMAS
RM EN 6 MESES Y LUEGO ANUAL DURANTE 3 ANtildeOS SI NO CAMBIOS SEGUIR CON RM MENOS FRECUENTES
MICROADENOMAS RM EN 1 ANtildeO Y ANUALMENTE DURANTE 3 ANtildeOS SI NO HAY
CAMBIOS REPETIRL A CON MENOS FRECUENCIA
ESTUDIO CAMPIMEacuteTRICO SI CRECIMIENTO O COMPROMISO DEL N OacutePTICO
ESTUDIO HORMONAL CADA 6 MESES SI MACRO Y LUEGO ANUAL SI ES MICROADENOMA Y NO CRECE NO ES NECESARIO
SI SE DESARROLLAN SIacuteNTOMAS POTENCIALMENTE RELACIONADOS CON EL ADENOMA O EXISTE CRECIMIENTO EN LA RM VIGILAR CON MAS FRECUENCIA Y VALORAR TTO Q
iquestQueacute ESPERAMOS DE LA
CIRUGIacuteA
En general aunque se acepta
que el tratamiento quiruacutergico es
de eleccioacuten solo se consiguen
curaciones completas en un
35-40
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295 pacientes
7 centros italianos
Se operaon el 98
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras 75 antildeos
584 de recurrencias de
los
no curados sin RT y el
184
con RT
OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR
NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS
Mohammad Hassan Murad1 Clinical Endocrinology
Volume 73 Issue 6 pages 777ndash791 December 2010
Mortalidad 1
Morbilidad lt 5
78 mejoran funcioacuten visual
30 mejoran funcioacuten hipofisaria
Reseccioacuten completa soacutelo se logra en el 20
La cirugiacutea mas RT es mas eficaz en la tasa
de recurrencia del tumor respecto al
tratamiento quiruacutergico soacutelo
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
Los adenomas hipofisarios son tumores
relativamente frecuentes con una
prevalencia global del 167 (144 en
estudios de autopsia y hasta el 225 en
estudios radioloacutegicos)
Representan el 15 de las neoplasias
intracraneales
Los adenomas no funcionantes tienen una
prevalencia aproximada de 22 casos por
100000 habitantes
INTRODUCCIOacuteN
Shereen Ezzat Cancer 2004101613ndash9
Fernandez A JCEM 2009 72377-382
TIPOS DE ADENOMAS
ADENOMA RECUENCIA
()
INMUNOHISTOQUIacuteMICA HIBRIDACIOacuteN
IN SITU
LACTOTROPOS 27-29 PRL PRL
SOMATOTROacutePOS 10-14 GH GH MIXTOS
LACTOSOMATOTROPOS 9 GHPRL GHPRL
CORTICOTROPOS 12-14 ACTH POMC
TIROTROPOS 1 TSH TSH ALFA-
SUBUNIDAD
PLURIHORMONALES 4-10 GHPRL
GLUCOPROTEINAS
GHPRL
CLINICAMENTE NO
FUNCIONALES 25-33 FSHLH GLUCOPROTEINAS ACTH
FSHLH ALFA-
SUBUNIDAD POMC
ADENOMAS HIPOFISARIOS CLINICAMENTE NO
FUNCIONANTES
GONADOTROPOS 7-15 FSHLH GLUCOPROTEINAs
FSHLH
SUBU-ALFA
NULL CELL
NO ONCOCIacuteTICOS
ONCOCIacuteTICOS
15
6-9 CORTICOTROPINOMAS
SILENTES 3-6 ACTH POMC
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
ldquoINCIDENTALESrdquo
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
SINTOMATOLOGIacuteA DEPENDIENTE DEL ldquoEFECTO MASArdquo Cefalea
Alteraciones visuales
Apoplegia hipofisaria
Afectacioacuten de pares craneales
Atrofia oacuteptica
SIacuteNTOMAS DERIVADOS DEL HIPOPITUITARISMO
Deacuteficit de GH en el 85
Deacuteficit gonadotroacutepico en el 75
Otros deacuteficit en menor grado (ACTH 32 TSH 38)
HISTORIA NATURAL DE LOS AHNF
Fernadez-Balsell et al JCEM 2011 96(4) 905-912
Se incluyen 11 estudios
Media de seguimiento 4 antildeos (3-15 antildeos)
Edad 5 meses- 89 antildeos
Siacutentoma mas frecuente CEFALEA
El deacuteficit hormonal mas frecuente
HIPOGONADISMO
Fernadez-Balsell et al JCEM 2011 96(4) 905-912
HISTORIA NATURAL DE LOS AHNF
O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn
2008
SE PRODUCE UN CRECIMIENTO DEL TUMOR EN
EL 50
A LOS 5 ANtildeOS
LA FRECUENCIA DE APOPLEJIA EN UN PERIODO
DE 5 ANtildeOS
ES DEL 10
TRATAMIENTO
El tratamiento de eleccioacuten es la cirugiacutea transesfenoidal y realizada por un neurocirujano experto
Los objetivos del tratamiento son Mejorar la calidad de vida y supervivencia del
paciente
Neutralizacioacuten del efecto masa
Revertir las alteraciones secretoras
Preservar la normalidad de la funcioacuten hipofisaria
Prevenir la recurrencia
TRATAMIENTO
En pacientes con afectacioacuten visual el
tratamiento quiruacutergico es el uacutenico
que permitiraacute descomprimir el nervio
oacuteptico
La cirugiacutea mejora la funcioacuten visual en
un 80 de los casos Esta mejoriacutea se
observa desde los primeros diacuteas de la
cirugiacutea y se puede prolongar hasta 1
antildeo
TRATAMIENTO
Tanto antes como tras la cirugiacutea el hipopituitarismo esta presente en un porcentaje elevado de pacientes
A diferencia de la mejoriacutea de la funcioacuten visual la funcioacuten hormonal no se normaliza en muchos casos
El deacuteficit de GH existe hasta en el 83
El deacuteficit de LHFSH hasta en un 60
Los deacuteficits de ACTH y TSH en torno al 30
TRATAMIENTO
Cuando no existe alteracioacuten visual el tratamiento es todo un desfiacuteo Hay que evaluar cada caso de forma individual
La edad del paciente
La proximidad del tumor al quiasma
La funcioacuten pituitaria
El deseo de fertilidad
La preferencia del paciente
TRATAMIENTO
La actitud conservadora entrantildea como riesgo la posibilidad de crecimiento con el desarrollo de deacuteficits visuales la apoplegiacutea hipofisaria y el desarrollo de un hipopituitarismo
- INDICACIOacuteN DE CIRUGIacuteA
Recomiendan DEacuteFICIT VISUAL
COMPROMISO NEUROLOacuteGICO
LESIOacuteN QUE COMPRIME NERVIO OacutePTICO O QUIASMA
TUMORES HIPERSECRETORES SALVO PROLACTINOMAS
APOPLEGIacuteA CON AFECTACIOacuteN OFTALMOLOacuteGICA
SUGIEREN CIRUGIacuteA EN LA
EVOLUCIOacuteN SI
EXITE CRECIMIENTO SIGNIFICATIVO (gt2
mm)
PEacuteRDIDA DE FUNCIOacuteN ENDOCRINA
LESIOacuteN CERCANA AL QUIASMA OacutePTICO
CON DESEO DE EMBARAZO
CEFALEA NO CONTROLADA
SEGUIMIENTO EN LOS NO QUIRUacuteRGICOS MACROADENOMAS
RM EN 6 MESES Y LUEGO ANUAL DURANTE 3 ANtildeOS SI NO CAMBIOS SEGUIR CON RM MENOS FRECUENTES
MICROADENOMAS RM EN 1 ANtildeO Y ANUALMENTE DURANTE 3 ANtildeOS SI NO HAY
CAMBIOS REPETIRL A CON MENOS FRECUENCIA
ESTUDIO CAMPIMEacuteTRICO SI CRECIMIENTO O COMPROMISO DEL N OacutePTICO
ESTUDIO HORMONAL CADA 6 MESES SI MACRO Y LUEGO ANUAL SI ES MICROADENOMA Y NO CRECE NO ES NECESARIO
SI SE DESARROLLAN SIacuteNTOMAS POTENCIALMENTE RELACIONADOS CON EL ADENOMA O EXISTE CRECIMIENTO EN LA RM VIGILAR CON MAS FRECUENCIA Y VALORAR TTO Q
iquestQueacute ESPERAMOS DE LA
CIRUGIacuteA
En general aunque se acepta
que el tratamiento quiruacutergico es
de eleccioacuten solo se consiguen
curaciones completas en un
35-40
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295 pacientes
7 centros italianos
Se operaon el 98
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras 75 antildeos
584 de recurrencias de
los
no curados sin RT y el
184
con RT
OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR
NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS
Mohammad Hassan Murad1 Clinical Endocrinology
Volume 73 Issue 6 pages 777ndash791 December 2010
Mortalidad 1
Morbilidad lt 5
78 mejoran funcioacuten visual
30 mejoran funcioacuten hipofisaria
Reseccioacuten completa soacutelo se logra en el 20
La cirugiacutea mas RT es mas eficaz en la tasa
de recurrencia del tumor respecto al
tratamiento quiruacutergico soacutelo
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
TIPOS DE ADENOMAS
ADENOMA RECUENCIA
()
INMUNOHISTOQUIacuteMICA HIBRIDACIOacuteN
IN SITU
LACTOTROPOS 27-29 PRL PRL
SOMATOTROacutePOS 10-14 GH GH MIXTOS
LACTOSOMATOTROPOS 9 GHPRL GHPRL
CORTICOTROPOS 12-14 ACTH POMC
TIROTROPOS 1 TSH TSH ALFA-
SUBUNIDAD
PLURIHORMONALES 4-10 GHPRL
GLUCOPROTEINAS
GHPRL
CLINICAMENTE NO
FUNCIONALES 25-33 FSHLH GLUCOPROTEINAS ACTH
FSHLH ALFA-
SUBUNIDAD POMC
ADENOMAS HIPOFISARIOS CLINICAMENTE NO
FUNCIONANTES
GONADOTROPOS 7-15 FSHLH GLUCOPROTEINAs
FSHLH
SUBU-ALFA
NULL CELL
NO ONCOCIacuteTICOS
ONCOCIacuteTICOS
15
6-9 CORTICOTROPINOMAS
SILENTES 3-6 ACTH POMC
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
ldquoINCIDENTALESrdquo
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
SINTOMATOLOGIacuteA DEPENDIENTE DEL ldquoEFECTO MASArdquo Cefalea
Alteraciones visuales
Apoplegia hipofisaria
Afectacioacuten de pares craneales
Atrofia oacuteptica
SIacuteNTOMAS DERIVADOS DEL HIPOPITUITARISMO
Deacuteficit de GH en el 85
Deacuteficit gonadotroacutepico en el 75
Otros deacuteficit en menor grado (ACTH 32 TSH 38)
HISTORIA NATURAL DE LOS AHNF
Fernadez-Balsell et al JCEM 2011 96(4) 905-912
Se incluyen 11 estudios
Media de seguimiento 4 antildeos (3-15 antildeos)
Edad 5 meses- 89 antildeos
Siacutentoma mas frecuente CEFALEA
El deacuteficit hormonal mas frecuente
HIPOGONADISMO
Fernadez-Balsell et al JCEM 2011 96(4) 905-912
HISTORIA NATURAL DE LOS AHNF
O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn
2008
SE PRODUCE UN CRECIMIENTO DEL TUMOR EN
EL 50
A LOS 5 ANtildeOS
LA FRECUENCIA DE APOPLEJIA EN UN PERIODO
DE 5 ANtildeOS
ES DEL 10
TRATAMIENTO
El tratamiento de eleccioacuten es la cirugiacutea transesfenoidal y realizada por un neurocirujano experto
Los objetivos del tratamiento son Mejorar la calidad de vida y supervivencia del
paciente
Neutralizacioacuten del efecto masa
Revertir las alteraciones secretoras
Preservar la normalidad de la funcioacuten hipofisaria
Prevenir la recurrencia
TRATAMIENTO
En pacientes con afectacioacuten visual el
tratamiento quiruacutergico es el uacutenico
que permitiraacute descomprimir el nervio
oacuteptico
La cirugiacutea mejora la funcioacuten visual en
un 80 de los casos Esta mejoriacutea se
observa desde los primeros diacuteas de la
cirugiacutea y se puede prolongar hasta 1
antildeo
TRATAMIENTO
Tanto antes como tras la cirugiacutea el hipopituitarismo esta presente en un porcentaje elevado de pacientes
A diferencia de la mejoriacutea de la funcioacuten visual la funcioacuten hormonal no se normaliza en muchos casos
El deacuteficit de GH existe hasta en el 83
El deacuteficit de LHFSH hasta en un 60
Los deacuteficits de ACTH y TSH en torno al 30
TRATAMIENTO
Cuando no existe alteracioacuten visual el tratamiento es todo un desfiacuteo Hay que evaluar cada caso de forma individual
La edad del paciente
La proximidad del tumor al quiasma
La funcioacuten pituitaria
El deseo de fertilidad
La preferencia del paciente
TRATAMIENTO
La actitud conservadora entrantildea como riesgo la posibilidad de crecimiento con el desarrollo de deacuteficits visuales la apoplegiacutea hipofisaria y el desarrollo de un hipopituitarismo
- INDICACIOacuteN DE CIRUGIacuteA
Recomiendan DEacuteFICIT VISUAL
COMPROMISO NEUROLOacuteGICO
LESIOacuteN QUE COMPRIME NERVIO OacutePTICO O QUIASMA
TUMORES HIPERSECRETORES SALVO PROLACTINOMAS
APOPLEGIacuteA CON AFECTACIOacuteN OFTALMOLOacuteGICA
SUGIEREN CIRUGIacuteA EN LA
EVOLUCIOacuteN SI
EXITE CRECIMIENTO SIGNIFICATIVO (gt2
mm)
PEacuteRDIDA DE FUNCIOacuteN ENDOCRINA
LESIOacuteN CERCANA AL QUIASMA OacutePTICO
CON DESEO DE EMBARAZO
CEFALEA NO CONTROLADA
SEGUIMIENTO EN LOS NO QUIRUacuteRGICOS MACROADENOMAS
RM EN 6 MESES Y LUEGO ANUAL DURANTE 3 ANtildeOS SI NO CAMBIOS SEGUIR CON RM MENOS FRECUENTES
MICROADENOMAS RM EN 1 ANtildeO Y ANUALMENTE DURANTE 3 ANtildeOS SI NO HAY
CAMBIOS REPETIRL A CON MENOS FRECUENCIA
ESTUDIO CAMPIMEacuteTRICO SI CRECIMIENTO O COMPROMISO DEL N OacutePTICO
ESTUDIO HORMONAL CADA 6 MESES SI MACRO Y LUEGO ANUAL SI ES MICROADENOMA Y NO CRECE NO ES NECESARIO
SI SE DESARROLLAN SIacuteNTOMAS POTENCIALMENTE RELACIONADOS CON EL ADENOMA O EXISTE CRECIMIENTO EN LA RM VIGILAR CON MAS FRECUENCIA Y VALORAR TTO Q
iquestQueacute ESPERAMOS DE LA
CIRUGIacuteA
En general aunque se acepta
que el tratamiento quiruacutergico es
de eleccioacuten solo se consiguen
curaciones completas en un
35-40
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295 pacientes
7 centros italianos
Se operaon el 98
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras 75 antildeos
584 de recurrencias de
los
no curados sin RT y el
184
con RT
OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR
NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS
Mohammad Hassan Murad1 Clinical Endocrinology
Volume 73 Issue 6 pages 777ndash791 December 2010
Mortalidad 1
Morbilidad lt 5
78 mejoran funcioacuten visual
30 mejoran funcioacuten hipofisaria
Reseccioacuten completa soacutelo se logra en el 20
La cirugiacutea mas RT es mas eficaz en la tasa
de recurrencia del tumor respecto al
tratamiento quiruacutergico soacutelo
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
ADENOMAS HIPOFISARIOS CLINICAMENTE NO
FUNCIONANTES
GONADOTROPOS 7-15 FSHLH GLUCOPROTEINAs
FSHLH
SUBU-ALFA
NULL CELL
NO ONCOCIacuteTICOS
ONCOCIacuteTICOS
15
6-9 CORTICOTROPINOMAS
SILENTES 3-6 ACTH POMC
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
ldquoINCIDENTALESrdquo
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
SINTOMATOLOGIacuteA DEPENDIENTE DEL ldquoEFECTO MASArdquo Cefalea
Alteraciones visuales
Apoplegia hipofisaria
Afectacioacuten de pares craneales
Atrofia oacuteptica
SIacuteNTOMAS DERIVADOS DEL HIPOPITUITARISMO
Deacuteficit de GH en el 85
Deacuteficit gonadotroacutepico en el 75
Otros deacuteficit en menor grado (ACTH 32 TSH 38)
HISTORIA NATURAL DE LOS AHNF
Fernadez-Balsell et al JCEM 2011 96(4) 905-912
Se incluyen 11 estudios
Media de seguimiento 4 antildeos (3-15 antildeos)
Edad 5 meses- 89 antildeos
Siacutentoma mas frecuente CEFALEA
El deacuteficit hormonal mas frecuente
HIPOGONADISMO
Fernadez-Balsell et al JCEM 2011 96(4) 905-912
HISTORIA NATURAL DE LOS AHNF
O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn
2008
SE PRODUCE UN CRECIMIENTO DEL TUMOR EN
EL 50
A LOS 5 ANtildeOS
LA FRECUENCIA DE APOPLEJIA EN UN PERIODO
DE 5 ANtildeOS
ES DEL 10
TRATAMIENTO
El tratamiento de eleccioacuten es la cirugiacutea transesfenoidal y realizada por un neurocirujano experto
Los objetivos del tratamiento son Mejorar la calidad de vida y supervivencia del
paciente
Neutralizacioacuten del efecto masa
Revertir las alteraciones secretoras
Preservar la normalidad de la funcioacuten hipofisaria
Prevenir la recurrencia
TRATAMIENTO
En pacientes con afectacioacuten visual el
tratamiento quiruacutergico es el uacutenico
que permitiraacute descomprimir el nervio
oacuteptico
La cirugiacutea mejora la funcioacuten visual en
un 80 de los casos Esta mejoriacutea se
observa desde los primeros diacuteas de la
cirugiacutea y se puede prolongar hasta 1
antildeo
TRATAMIENTO
Tanto antes como tras la cirugiacutea el hipopituitarismo esta presente en un porcentaje elevado de pacientes
A diferencia de la mejoriacutea de la funcioacuten visual la funcioacuten hormonal no se normaliza en muchos casos
El deacuteficit de GH existe hasta en el 83
El deacuteficit de LHFSH hasta en un 60
Los deacuteficits de ACTH y TSH en torno al 30
TRATAMIENTO
Cuando no existe alteracioacuten visual el tratamiento es todo un desfiacuteo Hay que evaluar cada caso de forma individual
La edad del paciente
La proximidad del tumor al quiasma
La funcioacuten pituitaria
El deseo de fertilidad
La preferencia del paciente
TRATAMIENTO
La actitud conservadora entrantildea como riesgo la posibilidad de crecimiento con el desarrollo de deacuteficits visuales la apoplegiacutea hipofisaria y el desarrollo de un hipopituitarismo
- INDICACIOacuteN DE CIRUGIacuteA
Recomiendan DEacuteFICIT VISUAL
COMPROMISO NEUROLOacuteGICO
LESIOacuteN QUE COMPRIME NERVIO OacutePTICO O QUIASMA
TUMORES HIPERSECRETORES SALVO PROLACTINOMAS
APOPLEGIacuteA CON AFECTACIOacuteN OFTALMOLOacuteGICA
SUGIEREN CIRUGIacuteA EN LA
EVOLUCIOacuteN SI
EXITE CRECIMIENTO SIGNIFICATIVO (gt2
mm)
PEacuteRDIDA DE FUNCIOacuteN ENDOCRINA
LESIOacuteN CERCANA AL QUIASMA OacutePTICO
CON DESEO DE EMBARAZO
CEFALEA NO CONTROLADA
SEGUIMIENTO EN LOS NO QUIRUacuteRGICOS MACROADENOMAS
RM EN 6 MESES Y LUEGO ANUAL DURANTE 3 ANtildeOS SI NO CAMBIOS SEGUIR CON RM MENOS FRECUENTES
MICROADENOMAS RM EN 1 ANtildeO Y ANUALMENTE DURANTE 3 ANtildeOS SI NO HAY
CAMBIOS REPETIRL A CON MENOS FRECUENCIA
ESTUDIO CAMPIMEacuteTRICO SI CRECIMIENTO O COMPROMISO DEL N OacutePTICO
ESTUDIO HORMONAL CADA 6 MESES SI MACRO Y LUEGO ANUAL SI ES MICROADENOMA Y NO CRECE NO ES NECESARIO
SI SE DESARROLLAN SIacuteNTOMAS POTENCIALMENTE RELACIONADOS CON EL ADENOMA O EXISTE CRECIMIENTO EN LA RM VIGILAR CON MAS FRECUENCIA Y VALORAR TTO Q
iquestQueacute ESPERAMOS DE LA
CIRUGIacuteA
En general aunque se acepta
que el tratamiento quiruacutergico es
de eleccioacuten solo se consiguen
curaciones completas en un
35-40
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295 pacientes
7 centros italianos
Se operaon el 98
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras 75 antildeos
584 de recurrencias de
los
no curados sin RT y el
184
con RT
OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR
NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS
Mohammad Hassan Murad1 Clinical Endocrinology
Volume 73 Issue 6 pages 777ndash791 December 2010
Mortalidad 1
Morbilidad lt 5
78 mejoran funcioacuten visual
30 mejoran funcioacuten hipofisaria
Reseccioacuten completa soacutelo se logra en el 20
La cirugiacutea mas RT es mas eficaz en la tasa
de recurrencia del tumor respecto al
tratamiento quiruacutergico soacutelo
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
ldquoINCIDENTALESrdquo
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
SINTOMATOLOGIacuteA DEPENDIENTE DEL ldquoEFECTO MASArdquo Cefalea
Alteraciones visuales
Apoplegia hipofisaria
Afectacioacuten de pares craneales
Atrofia oacuteptica
SIacuteNTOMAS DERIVADOS DEL HIPOPITUITARISMO
Deacuteficit de GH en el 85
Deacuteficit gonadotroacutepico en el 75
Otros deacuteficit en menor grado (ACTH 32 TSH 38)
HISTORIA NATURAL DE LOS AHNF
Fernadez-Balsell et al JCEM 2011 96(4) 905-912
Se incluyen 11 estudios
Media de seguimiento 4 antildeos (3-15 antildeos)
Edad 5 meses- 89 antildeos
Siacutentoma mas frecuente CEFALEA
El deacuteficit hormonal mas frecuente
HIPOGONADISMO
Fernadez-Balsell et al JCEM 2011 96(4) 905-912
HISTORIA NATURAL DE LOS AHNF
O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn
2008
SE PRODUCE UN CRECIMIENTO DEL TUMOR EN
EL 50
A LOS 5 ANtildeOS
LA FRECUENCIA DE APOPLEJIA EN UN PERIODO
DE 5 ANtildeOS
ES DEL 10
TRATAMIENTO
El tratamiento de eleccioacuten es la cirugiacutea transesfenoidal y realizada por un neurocirujano experto
Los objetivos del tratamiento son Mejorar la calidad de vida y supervivencia del
paciente
Neutralizacioacuten del efecto masa
Revertir las alteraciones secretoras
Preservar la normalidad de la funcioacuten hipofisaria
Prevenir la recurrencia
TRATAMIENTO
En pacientes con afectacioacuten visual el
tratamiento quiruacutergico es el uacutenico
que permitiraacute descomprimir el nervio
oacuteptico
La cirugiacutea mejora la funcioacuten visual en
un 80 de los casos Esta mejoriacutea se
observa desde los primeros diacuteas de la
cirugiacutea y se puede prolongar hasta 1
antildeo
TRATAMIENTO
Tanto antes como tras la cirugiacutea el hipopituitarismo esta presente en un porcentaje elevado de pacientes
A diferencia de la mejoriacutea de la funcioacuten visual la funcioacuten hormonal no se normaliza en muchos casos
El deacuteficit de GH existe hasta en el 83
El deacuteficit de LHFSH hasta en un 60
Los deacuteficits de ACTH y TSH en torno al 30
TRATAMIENTO
Cuando no existe alteracioacuten visual el tratamiento es todo un desfiacuteo Hay que evaluar cada caso de forma individual
La edad del paciente
La proximidad del tumor al quiasma
La funcioacuten pituitaria
El deseo de fertilidad
La preferencia del paciente
TRATAMIENTO
La actitud conservadora entrantildea como riesgo la posibilidad de crecimiento con el desarrollo de deacuteficits visuales la apoplegiacutea hipofisaria y el desarrollo de un hipopituitarismo
- INDICACIOacuteN DE CIRUGIacuteA
Recomiendan DEacuteFICIT VISUAL
COMPROMISO NEUROLOacuteGICO
LESIOacuteN QUE COMPRIME NERVIO OacutePTICO O QUIASMA
TUMORES HIPERSECRETORES SALVO PROLACTINOMAS
APOPLEGIacuteA CON AFECTACIOacuteN OFTALMOLOacuteGICA
SUGIEREN CIRUGIacuteA EN LA
EVOLUCIOacuteN SI
EXITE CRECIMIENTO SIGNIFICATIVO (gt2
mm)
PEacuteRDIDA DE FUNCIOacuteN ENDOCRINA
LESIOacuteN CERCANA AL QUIASMA OacutePTICO
CON DESEO DE EMBARAZO
CEFALEA NO CONTROLADA
SEGUIMIENTO EN LOS NO QUIRUacuteRGICOS MACROADENOMAS
RM EN 6 MESES Y LUEGO ANUAL DURANTE 3 ANtildeOS SI NO CAMBIOS SEGUIR CON RM MENOS FRECUENTES
MICROADENOMAS RM EN 1 ANtildeO Y ANUALMENTE DURANTE 3 ANtildeOS SI NO HAY
CAMBIOS REPETIRL A CON MENOS FRECUENCIA
ESTUDIO CAMPIMEacuteTRICO SI CRECIMIENTO O COMPROMISO DEL N OacutePTICO
ESTUDIO HORMONAL CADA 6 MESES SI MACRO Y LUEGO ANUAL SI ES MICROADENOMA Y NO CRECE NO ES NECESARIO
SI SE DESARROLLAN SIacuteNTOMAS POTENCIALMENTE RELACIONADOS CON EL ADENOMA O EXISTE CRECIMIENTO EN LA RM VIGILAR CON MAS FRECUENCIA Y VALORAR TTO Q
iquestQueacute ESPERAMOS DE LA
CIRUGIacuteA
En general aunque se acepta
que el tratamiento quiruacutergico es
de eleccioacuten solo se consiguen
curaciones completas en un
35-40
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295 pacientes
7 centros italianos
Se operaon el 98
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras 75 antildeos
584 de recurrencias de
los
no curados sin RT y el
184
con RT
OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR
NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS
Mohammad Hassan Murad1 Clinical Endocrinology
Volume 73 Issue 6 pages 777ndash791 December 2010
Mortalidad 1
Morbilidad lt 5
78 mejoran funcioacuten visual
30 mejoran funcioacuten hipofisaria
Reseccioacuten completa soacutelo se logra en el 20
La cirugiacutea mas RT es mas eficaz en la tasa
de recurrencia del tumor respecto al
tratamiento quiruacutergico soacutelo
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
SINTOMATOLOGIacuteA DEPENDIENTE DEL ldquoEFECTO MASArdquo Cefalea
Alteraciones visuales
Apoplegia hipofisaria
Afectacioacuten de pares craneales
Atrofia oacuteptica
SIacuteNTOMAS DERIVADOS DEL HIPOPITUITARISMO
Deacuteficit de GH en el 85
Deacuteficit gonadotroacutepico en el 75
Otros deacuteficit en menor grado (ACTH 32 TSH 38)
HISTORIA NATURAL DE LOS AHNF
Fernadez-Balsell et al JCEM 2011 96(4) 905-912
Se incluyen 11 estudios
Media de seguimiento 4 antildeos (3-15 antildeos)
Edad 5 meses- 89 antildeos
Siacutentoma mas frecuente CEFALEA
El deacuteficit hormonal mas frecuente
HIPOGONADISMO
Fernadez-Balsell et al JCEM 2011 96(4) 905-912
HISTORIA NATURAL DE LOS AHNF
O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn
2008
SE PRODUCE UN CRECIMIENTO DEL TUMOR EN
EL 50
A LOS 5 ANtildeOS
LA FRECUENCIA DE APOPLEJIA EN UN PERIODO
DE 5 ANtildeOS
ES DEL 10
TRATAMIENTO
El tratamiento de eleccioacuten es la cirugiacutea transesfenoidal y realizada por un neurocirujano experto
Los objetivos del tratamiento son Mejorar la calidad de vida y supervivencia del
paciente
Neutralizacioacuten del efecto masa
Revertir las alteraciones secretoras
Preservar la normalidad de la funcioacuten hipofisaria
Prevenir la recurrencia
TRATAMIENTO
En pacientes con afectacioacuten visual el
tratamiento quiruacutergico es el uacutenico
que permitiraacute descomprimir el nervio
oacuteptico
La cirugiacutea mejora la funcioacuten visual en
un 80 de los casos Esta mejoriacutea se
observa desde los primeros diacuteas de la
cirugiacutea y se puede prolongar hasta 1
antildeo
TRATAMIENTO
Tanto antes como tras la cirugiacutea el hipopituitarismo esta presente en un porcentaje elevado de pacientes
A diferencia de la mejoriacutea de la funcioacuten visual la funcioacuten hormonal no se normaliza en muchos casos
El deacuteficit de GH existe hasta en el 83
El deacuteficit de LHFSH hasta en un 60
Los deacuteficits de ACTH y TSH en torno al 30
TRATAMIENTO
Cuando no existe alteracioacuten visual el tratamiento es todo un desfiacuteo Hay que evaluar cada caso de forma individual
La edad del paciente
La proximidad del tumor al quiasma
La funcioacuten pituitaria
El deseo de fertilidad
La preferencia del paciente
TRATAMIENTO
La actitud conservadora entrantildea como riesgo la posibilidad de crecimiento con el desarrollo de deacuteficits visuales la apoplegiacutea hipofisaria y el desarrollo de un hipopituitarismo
- INDICACIOacuteN DE CIRUGIacuteA
Recomiendan DEacuteFICIT VISUAL
COMPROMISO NEUROLOacuteGICO
LESIOacuteN QUE COMPRIME NERVIO OacutePTICO O QUIASMA
TUMORES HIPERSECRETORES SALVO PROLACTINOMAS
APOPLEGIacuteA CON AFECTACIOacuteN OFTALMOLOacuteGICA
SUGIEREN CIRUGIacuteA EN LA
EVOLUCIOacuteN SI
EXITE CRECIMIENTO SIGNIFICATIVO (gt2
mm)
PEacuteRDIDA DE FUNCIOacuteN ENDOCRINA
LESIOacuteN CERCANA AL QUIASMA OacutePTICO
CON DESEO DE EMBARAZO
CEFALEA NO CONTROLADA
SEGUIMIENTO EN LOS NO QUIRUacuteRGICOS MACROADENOMAS
RM EN 6 MESES Y LUEGO ANUAL DURANTE 3 ANtildeOS SI NO CAMBIOS SEGUIR CON RM MENOS FRECUENTES
MICROADENOMAS RM EN 1 ANtildeO Y ANUALMENTE DURANTE 3 ANtildeOS SI NO HAY
CAMBIOS REPETIRL A CON MENOS FRECUENCIA
ESTUDIO CAMPIMEacuteTRICO SI CRECIMIENTO O COMPROMISO DEL N OacutePTICO
ESTUDIO HORMONAL CADA 6 MESES SI MACRO Y LUEGO ANUAL SI ES MICROADENOMA Y NO CRECE NO ES NECESARIO
SI SE DESARROLLAN SIacuteNTOMAS POTENCIALMENTE RELACIONADOS CON EL ADENOMA O EXISTE CRECIMIENTO EN LA RM VIGILAR CON MAS FRECUENCIA Y VALORAR TTO Q
iquestQueacute ESPERAMOS DE LA
CIRUGIacuteA
En general aunque se acepta
que el tratamiento quiruacutergico es
de eleccioacuten solo se consiguen
curaciones completas en un
35-40
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295 pacientes
7 centros italianos
Se operaon el 98
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras 75 antildeos
584 de recurrencias de
los
no curados sin RT y el
184
con RT
OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR
NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS
Mohammad Hassan Murad1 Clinical Endocrinology
Volume 73 Issue 6 pages 777ndash791 December 2010
Mortalidad 1
Morbilidad lt 5
78 mejoran funcioacuten visual
30 mejoran funcioacuten hipofisaria
Reseccioacuten completa soacutelo se logra en el 20
La cirugiacutea mas RT es mas eficaz en la tasa
de recurrencia del tumor respecto al
tratamiento quiruacutergico soacutelo
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
HISTORIA NATURAL DE LOS AHNF
Fernadez-Balsell et al JCEM 2011 96(4) 905-912
Se incluyen 11 estudios
Media de seguimiento 4 antildeos (3-15 antildeos)
Edad 5 meses- 89 antildeos
Siacutentoma mas frecuente CEFALEA
El deacuteficit hormonal mas frecuente
HIPOGONADISMO
Fernadez-Balsell et al JCEM 2011 96(4) 905-912
HISTORIA NATURAL DE LOS AHNF
O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn
2008
SE PRODUCE UN CRECIMIENTO DEL TUMOR EN
EL 50
A LOS 5 ANtildeOS
LA FRECUENCIA DE APOPLEJIA EN UN PERIODO
DE 5 ANtildeOS
ES DEL 10
TRATAMIENTO
El tratamiento de eleccioacuten es la cirugiacutea transesfenoidal y realizada por un neurocirujano experto
Los objetivos del tratamiento son Mejorar la calidad de vida y supervivencia del
paciente
Neutralizacioacuten del efecto masa
Revertir las alteraciones secretoras
Preservar la normalidad de la funcioacuten hipofisaria
Prevenir la recurrencia
TRATAMIENTO
En pacientes con afectacioacuten visual el
tratamiento quiruacutergico es el uacutenico
que permitiraacute descomprimir el nervio
oacuteptico
La cirugiacutea mejora la funcioacuten visual en
un 80 de los casos Esta mejoriacutea se
observa desde los primeros diacuteas de la
cirugiacutea y se puede prolongar hasta 1
antildeo
TRATAMIENTO
Tanto antes como tras la cirugiacutea el hipopituitarismo esta presente en un porcentaje elevado de pacientes
A diferencia de la mejoriacutea de la funcioacuten visual la funcioacuten hormonal no se normaliza en muchos casos
El deacuteficit de GH existe hasta en el 83
El deacuteficit de LHFSH hasta en un 60
Los deacuteficits de ACTH y TSH en torno al 30
TRATAMIENTO
Cuando no existe alteracioacuten visual el tratamiento es todo un desfiacuteo Hay que evaluar cada caso de forma individual
La edad del paciente
La proximidad del tumor al quiasma
La funcioacuten pituitaria
El deseo de fertilidad
La preferencia del paciente
TRATAMIENTO
La actitud conservadora entrantildea como riesgo la posibilidad de crecimiento con el desarrollo de deacuteficits visuales la apoplegiacutea hipofisaria y el desarrollo de un hipopituitarismo
- INDICACIOacuteN DE CIRUGIacuteA
Recomiendan DEacuteFICIT VISUAL
COMPROMISO NEUROLOacuteGICO
LESIOacuteN QUE COMPRIME NERVIO OacutePTICO O QUIASMA
TUMORES HIPERSECRETORES SALVO PROLACTINOMAS
APOPLEGIacuteA CON AFECTACIOacuteN OFTALMOLOacuteGICA
SUGIEREN CIRUGIacuteA EN LA
EVOLUCIOacuteN SI
EXITE CRECIMIENTO SIGNIFICATIVO (gt2
mm)
PEacuteRDIDA DE FUNCIOacuteN ENDOCRINA
LESIOacuteN CERCANA AL QUIASMA OacutePTICO
CON DESEO DE EMBARAZO
CEFALEA NO CONTROLADA
SEGUIMIENTO EN LOS NO QUIRUacuteRGICOS MACROADENOMAS
RM EN 6 MESES Y LUEGO ANUAL DURANTE 3 ANtildeOS SI NO CAMBIOS SEGUIR CON RM MENOS FRECUENTES
MICROADENOMAS RM EN 1 ANtildeO Y ANUALMENTE DURANTE 3 ANtildeOS SI NO HAY
CAMBIOS REPETIRL A CON MENOS FRECUENCIA
ESTUDIO CAMPIMEacuteTRICO SI CRECIMIENTO O COMPROMISO DEL N OacutePTICO
ESTUDIO HORMONAL CADA 6 MESES SI MACRO Y LUEGO ANUAL SI ES MICROADENOMA Y NO CRECE NO ES NECESARIO
SI SE DESARROLLAN SIacuteNTOMAS POTENCIALMENTE RELACIONADOS CON EL ADENOMA O EXISTE CRECIMIENTO EN LA RM VIGILAR CON MAS FRECUENCIA Y VALORAR TTO Q
iquestQueacute ESPERAMOS DE LA
CIRUGIacuteA
En general aunque se acepta
que el tratamiento quiruacutergico es
de eleccioacuten solo se consiguen
curaciones completas en un
35-40
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295 pacientes
7 centros italianos
Se operaon el 98
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras 75 antildeos
584 de recurrencias de
los
no curados sin RT y el
184
con RT
OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR
NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS
Mohammad Hassan Murad1 Clinical Endocrinology
Volume 73 Issue 6 pages 777ndash791 December 2010
Mortalidad 1
Morbilidad lt 5
78 mejoran funcioacuten visual
30 mejoran funcioacuten hipofisaria
Reseccioacuten completa soacutelo se logra en el 20
La cirugiacutea mas RT es mas eficaz en la tasa
de recurrencia del tumor respecto al
tratamiento quiruacutergico soacutelo
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
Fernadez-Balsell et al JCEM 2011 96(4) 905-912
HISTORIA NATURAL DE LOS AHNF
O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn
2008
SE PRODUCE UN CRECIMIENTO DEL TUMOR EN
EL 50
A LOS 5 ANtildeOS
LA FRECUENCIA DE APOPLEJIA EN UN PERIODO
DE 5 ANtildeOS
ES DEL 10
TRATAMIENTO
El tratamiento de eleccioacuten es la cirugiacutea transesfenoidal y realizada por un neurocirujano experto
Los objetivos del tratamiento son Mejorar la calidad de vida y supervivencia del
paciente
Neutralizacioacuten del efecto masa
Revertir las alteraciones secretoras
Preservar la normalidad de la funcioacuten hipofisaria
Prevenir la recurrencia
TRATAMIENTO
En pacientes con afectacioacuten visual el
tratamiento quiruacutergico es el uacutenico
que permitiraacute descomprimir el nervio
oacuteptico
La cirugiacutea mejora la funcioacuten visual en
un 80 de los casos Esta mejoriacutea se
observa desde los primeros diacuteas de la
cirugiacutea y se puede prolongar hasta 1
antildeo
TRATAMIENTO
Tanto antes como tras la cirugiacutea el hipopituitarismo esta presente en un porcentaje elevado de pacientes
A diferencia de la mejoriacutea de la funcioacuten visual la funcioacuten hormonal no se normaliza en muchos casos
El deacuteficit de GH existe hasta en el 83
El deacuteficit de LHFSH hasta en un 60
Los deacuteficits de ACTH y TSH en torno al 30
TRATAMIENTO
Cuando no existe alteracioacuten visual el tratamiento es todo un desfiacuteo Hay que evaluar cada caso de forma individual
La edad del paciente
La proximidad del tumor al quiasma
La funcioacuten pituitaria
El deseo de fertilidad
La preferencia del paciente
TRATAMIENTO
La actitud conservadora entrantildea como riesgo la posibilidad de crecimiento con el desarrollo de deacuteficits visuales la apoplegiacutea hipofisaria y el desarrollo de un hipopituitarismo
- INDICACIOacuteN DE CIRUGIacuteA
Recomiendan DEacuteFICIT VISUAL
COMPROMISO NEUROLOacuteGICO
LESIOacuteN QUE COMPRIME NERVIO OacutePTICO O QUIASMA
TUMORES HIPERSECRETORES SALVO PROLACTINOMAS
APOPLEGIacuteA CON AFECTACIOacuteN OFTALMOLOacuteGICA
SUGIEREN CIRUGIacuteA EN LA
EVOLUCIOacuteN SI
EXITE CRECIMIENTO SIGNIFICATIVO (gt2
mm)
PEacuteRDIDA DE FUNCIOacuteN ENDOCRINA
LESIOacuteN CERCANA AL QUIASMA OacutePTICO
CON DESEO DE EMBARAZO
CEFALEA NO CONTROLADA
SEGUIMIENTO EN LOS NO QUIRUacuteRGICOS MACROADENOMAS
RM EN 6 MESES Y LUEGO ANUAL DURANTE 3 ANtildeOS SI NO CAMBIOS SEGUIR CON RM MENOS FRECUENTES
MICROADENOMAS RM EN 1 ANtildeO Y ANUALMENTE DURANTE 3 ANtildeOS SI NO HAY
CAMBIOS REPETIRL A CON MENOS FRECUENCIA
ESTUDIO CAMPIMEacuteTRICO SI CRECIMIENTO O COMPROMISO DEL N OacutePTICO
ESTUDIO HORMONAL CADA 6 MESES SI MACRO Y LUEGO ANUAL SI ES MICROADENOMA Y NO CRECE NO ES NECESARIO
SI SE DESARROLLAN SIacuteNTOMAS POTENCIALMENTE RELACIONADOS CON EL ADENOMA O EXISTE CRECIMIENTO EN LA RM VIGILAR CON MAS FRECUENCIA Y VALORAR TTO Q
iquestQueacute ESPERAMOS DE LA
CIRUGIacuteA
En general aunque se acepta
que el tratamiento quiruacutergico es
de eleccioacuten solo se consiguen
curaciones completas en un
35-40
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295 pacientes
7 centros italianos
Se operaon el 98
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras 75 antildeos
584 de recurrencias de
los
no curados sin RT y el
184
con RT
OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR
NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS
Mohammad Hassan Murad1 Clinical Endocrinology
Volume 73 Issue 6 pages 777ndash791 December 2010
Mortalidad 1
Morbilidad lt 5
78 mejoran funcioacuten visual
30 mejoran funcioacuten hipofisaria
Reseccioacuten completa soacutelo se logra en el 20
La cirugiacutea mas RT es mas eficaz en la tasa
de recurrencia del tumor respecto al
tratamiento quiruacutergico soacutelo
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
HISTORIA NATURAL DE LOS AHNF
O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn
2008
SE PRODUCE UN CRECIMIENTO DEL TUMOR EN
EL 50
A LOS 5 ANtildeOS
LA FRECUENCIA DE APOPLEJIA EN UN PERIODO
DE 5 ANtildeOS
ES DEL 10
TRATAMIENTO
El tratamiento de eleccioacuten es la cirugiacutea transesfenoidal y realizada por un neurocirujano experto
Los objetivos del tratamiento son Mejorar la calidad de vida y supervivencia del
paciente
Neutralizacioacuten del efecto masa
Revertir las alteraciones secretoras
Preservar la normalidad de la funcioacuten hipofisaria
Prevenir la recurrencia
TRATAMIENTO
En pacientes con afectacioacuten visual el
tratamiento quiruacutergico es el uacutenico
que permitiraacute descomprimir el nervio
oacuteptico
La cirugiacutea mejora la funcioacuten visual en
un 80 de los casos Esta mejoriacutea se
observa desde los primeros diacuteas de la
cirugiacutea y se puede prolongar hasta 1
antildeo
TRATAMIENTO
Tanto antes como tras la cirugiacutea el hipopituitarismo esta presente en un porcentaje elevado de pacientes
A diferencia de la mejoriacutea de la funcioacuten visual la funcioacuten hormonal no se normaliza en muchos casos
El deacuteficit de GH existe hasta en el 83
El deacuteficit de LHFSH hasta en un 60
Los deacuteficits de ACTH y TSH en torno al 30
TRATAMIENTO
Cuando no existe alteracioacuten visual el tratamiento es todo un desfiacuteo Hay que evaluar cada caso de forma individual
La edad del paciente
La proximidad del tumor al quiasma
La funcioacuten pituitaria
El deseo de fertilidad
La preferencia del paciente
TRATAMIENTO
La actitud conservadora entrantildea como riesgo la posibilidad de crecimiento con el desarrollo de deacuteficits visuales la apoplegiacutea hipofisaria y el desarrollo de un hipopituitarismo
- INDICACIOacuteN DE CIRUGIacuteA
Recomiendan DEacuteFICIT VISUAL
COMPROMISO NEUROLOacuteGICO
LESIOacuteN QUE COMPRIME NERVIO OacutePTICO O QUIASMA
TUMORES HIPERSECRETORES SALVO PROLACTINOMAS
APOPLEGIacuteA CON AFECTACIOacuteN OFTALMOLOacuteGICA
SUGIEREN CIRUGIacuteA EN LA
EVOLUCIOacuteN SI
EXITE CRECIMIENTO SIGNIFICATIVO (gt2
mm)
PEacuteRDIDA DE FUNCIOacuteN ENDOCRINA
LESIOacuteN CERCANA AL QUIASMA OacutePTICO
CON DESEO DE EMBARAZO
CEFALEA NO CONTROLADA
SEGUIMIENTO EN LOS NO QUIRUacuteRGICOS MACROADENOMAS
RM EN 6 MESES Y LUEGO ANUAL DURANTE 3 ANtildeOS SI NO CAMBIOS SEGUIR CON RM MENOS FRECUENTES
MICROADENOMAS RM EN 1 ANtildeO Y ANUALMENTE DURANTE 3 ANtildeOS SI NO HAY
CAMBIOS REPETIRL A CON MENOS FRECUENCIA
ESTUDIO CAMPIMEacuteTRICO SI CRECIMIENTO O COMPROMISO DEL N OacutePTICO
ESTUDIO HORMONAL CADA 6 MESES SI MACRO Y LUEGO ANUAL SI ES MICROADENOMA Y NO CRECE NO ES NECESARIO
SI SE DESARROLLAN SIacuteNTOMAS POTENCIALMENTE RELACIONADOS CON EL ADENOMA O EXISTE CRECIMIENTO EN LA RM VIGILAR CON MAS FRECUENCIA Y VALORAR TTO Q
iquestQueacute ESPERAMOS DE LA
CIRUGIacuteA
En general aunque se acepta
que el tratamiento quiruacutergico es
de eleccioacuten solo se consiguen
curaciones completas en un
35-40
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295 pacientes
7 centros italianos
Se operaon el 98
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras 75 antildeos
584 de recurrencias de
los
no curados sin RT y el
184
con RT
OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR
NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS
Mohammad Hassan Murad1 Clinical Endocrinology
Volume 73 Issue 6 pages 777ndash791 December 2010
Mortalidad 1
Morbilidad lt 5
78 mejoran funcioacuten visual
30 mejoran funcioacuten hipofisaria
Reseccioacuten completa soacutelo se logra en el 20
La cirugiacutea mas RT es mas eficaz en la tasa
de recurrencia del tumor respecto al
tratamiento quiruacutergico soacutelo
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
TRATAMIENTO
El tratamiento de eleccioacuten es la cirugiacutea transesfenoidal y realizada por un neurocirujano experto
Los objetivos del tratamiento son Mejorar la calidad de vida y supervivencia del
paciente
Neutralizacioacuten del efecto masa
Revertir las alteraciones secretoras
Preservar la normalidad de la funcioacuten hipofisaria
Prevenir la recurrencia
TRATAMIENTO
En pacientes con afectacioacuten visual el
tratamiento quiruacutergico es el uacutenico
que permitiraacute descomprimir el nervio
oacuteptico
La cirugiacutea mejora la funcioacuten visual en
un 80 de los casos Esta mejoriacutea se
observa desde los primeros diacuteas de la
cirugiacutea y se puede prolongar hasta 1
antildeo
TRATAMIENTO
Tanto antes como tras la cirugiacutea el hipopituitarismo esta presente en un porcentaje elevado de pacientes
A diferencia de la mejoriacutea de la funcioacuten visual la funcioacuten hormonal no se normaliza en muchos casos
El deacuteficit de GH existe hasta en el 83
El deacuteficit de LHFSH hasta en un 60
Los deacuteficits de ACTH y TSH en torno al 30
TRATAMIENTO
Cuando no existe alteracioacuten visual el tratamiento es todo un desfiacuteo Hay que evaluar cada caso de forma individual
La edad del paciente
La proximidad del tumor al quiasma
La funcioacuten pituitaria
El deseo de fertilidad
La preferencia del paciente
TRATAMIENTO
La actitud conservadora entrantildea como riesgo la posibilidad de crecimiento con el desarrollo de deacuteficits visuales la apoplegiacutea hipofisaria y el desarrollo de un hipopituitarismo
- INDICACIOacuteN DE CIRUGIacuteA
Recomiendan DEacuteFICIT VISUAL
COMPROMISO NEUROLOacuteGICO
LESIOacuteN QUE COMPRIME NERVIO OacutePTICO O QUIASMA
TUMORES HIPERSECRETORES SALVO PROLACTINOMAS
APOPLEGIacuteA CON AFECTACIOacuteN OFTALMOLOacuteGICA
SUGIEREN CIRUGIacuteA EN LA
EVOLUCIOacuteN SI
EXITE CRECIMIENTO SIGNIFICATIVO (gt2
mm)
PEacuteRDIDA DE FUNCIOacuteN ENDOCRINA
LESIOacuteN CERCANA AL QUIASMA OacutePTICO
CON DESEO DE EMBARAZO
CEFALEA NO CONTROLADA
SEGUIMIENTO EN LOS NO QUIRUacuteRGICOS MACROADENOMAS
RM EN 6 MESES Y LUEGO ANUAL DURANTE 3 ANtildeOS SI NO CAMBIOS SEGUIR CON RM MENOS FRECUENTES
MICROADENOMAS RM EN 1 ANtildeO Y ANUALMENTE DURANTE 3 ANtildeOS SI NO HAY
CAMBIOS REPETIRL A CON MENOS FRECUENCIA
ESTUDIO CAMPIMEacuteTRICO SI CRECIMIENTO O COMPROMISO DEL N OacutePTICO
ESTUDIO HORMONAL CADA 6 MESES SI MACRO Y LUEGO ANUAL SI ES MICROADENOMA Y NO CRECE NO ES NECESARIO
SI SE DESARROLLAN SIacuteNTOMAS POTENCIALMENTE RELACIONADOS CON EL ADENOMA O EXISTE CRECIMIENTO EN LA RM VIGILAR CON MAS FRECUENCIA Y VALORAR TTO Q
iquestQueacute ESPERAMOS DE LA
CIRUGIacuteA
En general aunque se acepta
que el tratamiento quiruacutergico es
de eleccioacuten solo se consiguen
curaciones completas en un
35-40
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295 pacientes
7 centros italianos
Se operaon el 98
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras 75 antildeos
584 de recurrencias de
los
no curados sin RT y el
184
con RT
OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR
NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS
Mohammad Hassan Murad1 Clinical Endocrinology
Volume 73 Issue 6 pages 777ndash791 December 2010
Mortalidad 1
Morbilidad lt 5
78 mejoran funcioacuten visual
30 mejoran funcioacuten hipofisaria
Reseccioacuten completa soacutelo se logra en el 20
La cirugiacutea mas RT es mas eficaz en la tasa
de recurrencia del tumor respecto al
tratamiento quiruacutergico soacutelo
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
TRATAMIENTO
En pacientes con afectacioacuten visual el
tratamiento quiruacutergico es el uacutenico
que permitiraacute descomprimir el nervio
oacuteptico
La cirugiacutea mejora la funcioacuten visual en
un 80 de los casos Esta mejoriacutea se
observa desde los primeros diacuteas de la
cirugiacutea y se puede prolongar hasta 1
antildeo
TRATAMIENTO
Tanto antes como tras la cirugiacutea el hipopituitarismo esta presente en un porcentaje elevado de pacientes
A diferencia de la mejoriacutea de la funcioacuten visual la funcioacuten hormonal no se normaliza en muchos casos
El deacuteficit de GH existe hasta en el 83
El deacuteficit de LHFSH hasta en un 60
Los deacuteficits de ACTH y TSH en torno al 30
TRATAMIENTO
Cuando no existe alteracioacuten visual el tratamiento es todo un desfiacuteo Hay que evaluar cada caso de forma individual
La edad del paciente
La proximidad del tumor al quiasma
La funcioacuten pituitaria
El deseo de fertilidad
La preferencia del paciente
TRATAMIENTO
La actitud conservadora entrantildea como riesgo la posibilidad de crecimiento con el desarrollo de deacuteficits visuales la apoplegiacutea hipofisaria y el desarrollo de un hipopituitarismo
- INDICACIOacuteN DE CIRUGIacuteA
Recomiendan DEacuteFICIT VISUAL
COMPROMISO NEUROLOacuteGICO
LESIOacuteN QUE COMPRIME NERVIO OacutePTICO O QUIASMA
TUMORES HIPERSECRETORES SALVO PROLACTINOMAS
APOPLEGIacuteA CON AFECTACIOacuteN OFTALMOLOacuteGICA
SUGIEREN CIRUGIacuteA EN LA
EVOLUCIOacuteN SI
EXITE CRECIMIENTO SIGNIFICATIVO (gt2
mm)
PEacuteRDIDA DE FUNCIOacuteN ENDOCRINA
LESIOacuteN CERCANA AL QUIASMA OacutePTICO
CON DESEO DE EMBARAZO
CEFALEA NO CONTROLADA
SEGUIMIENTO EN LOS NO QUIRUacuteRGICOS MACROADENOMAS
RM EN 6 MESES Y LUEGO ANUAL DURANTE 3 ANtildeOS SI NO CAMBIOS SEGUIR CON RM MENOS FRECUENTES
MICROADENOMAS RM EN 1 ANtildeO Y ANUALMENTE DURANTE 3 ANtildeOS SI NO HAY
CAMBIOS REPETIRL A CON MENOS FRECUENCIA
ESTUDIO CAMPIMEacuteTRICO SI CRECIMIENTO O COMPROMISO DEL N OacutePTICO
ESTUDIO HORMONAL CADA 6 MESES SI MACRO Y LUEGO ANUAL SI ES MICROADENOMA Y NO CRECE NO ES NECESARIO
SI SE DESARROLLAN SIacuteNTOMAS POTENCIALMENTE RELACIONADOS CON EL ADENOMA O EXISTE CRECIMIENTO EN LA RM VIGILAR CON MAS FRECUENCIA Y VALORAR TTO Q
iquestQueacute ESPERAMOS DE LA
CIRUGIacuteA
En general aunque se acepta
que el tratamiento quiruacutergico es
de eleccioacuten solo se consiguen
curaciones completas en un
35-40
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295 pacientes
7 centros italianos
Se operaon el 98
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras 75 antildeos
584 de recurrencias de
los
no curados sin RT y el
184
con RT
OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR
NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS
Mohammad Hassan Murad1 Clinical Endocrinology
Volume 73 Issue 6 pages 777ndash791 December 2010
Mortalidad 1
Morbilidad lt 5
78 mejoran funcioacuten visual
30 mejoran funcioacuten hipofisaria
Reseccioacuten completa soacutelo se logra en el 20
La cirugiacutea mas RT es mas eficaz en la tasa
de recurrencia del tumor respecto al
tratamiento quiruacutergico soacutelo
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
TRATAMIENTO
Tanto antes como tras la cirugiacutea el hipopituitarismo esta presente en un porcentaje elevado de pacientes
A diferencia de la mejoriacutea de la funcioacuten visual la funcioacuten hormonal no se normaliza en muchos casos
El deacuteficit de GH existe hasta en el 83
El deacuteficit de LHFSH hasta en un 60
Los deacuteficits de ACTH y TSH en torno al 30
TRATAMIENTO
Cuando no existe alteracioacuten visual el tratamiento es todo un desfiacuteo Hay que evaluar cada caso de forma individual
La edad del paciente
La proximidad del tumor al quiasma
La funcioacuten pituitaria
El deseo de fertilidad
La preferencia del paciente
TRATAMIENTO
La actitud conservadora entrantildea como riesgo la posibilidad de crecimiento con el desarrollo de deacuteficits visuales la apoplegiacutea hipofisaria y el desarrollo de un hipopituitarismo
- INDICACIOacuteN DE CIRUGIacuteA
Recomiendan DEacuteFICIT VISUAL
COMPROMISO NEUROLOacuteGICO
LESIOacuteN QUE COMPRIME NERVIO OacutePTICO O QUIASMA
TUMORES HIPERSECRETORES SALVO PROLACTINOMAS
APOPLEGIacuteA CON AFECTACIOacuteN OFTALMOLOacuteGICA
SUGIEREN CIRUGIacuteA EN LA
EVOLUCIOacuteN SI
EXITE CRECIMIENTO SIGNIFICATIVO (gt2
mm)
PEacuteRDIDA DE FUNCIOacuteN ENDOCRINA
LESIOacuteN CERCANA AL QUIASMA OacutePTICO
CON DESEO DE EMBARAZO
CEFALEA NO CONTROLADA
SEGUIMIENTO EN LOS NO QUIRUacuteRGICOS MACROADENOMAS
RM EN 6 MESES Y LUEGO ANUAL DURANTE 3 ANtildeOS SI NO CAMBIOS SEGUIR CON RM MENOS FRECUENTES
MICROADENOMAS RM EN 1 ANtildeO Y ANUALMENTE DURANTE 3 ANtildeOS SI NO HAY
CAMBIOS REPETIRL A CON MENOS FRECUENCIA
ESTUDIO CAMPIMEacuteTRICO SI CRECIMIENTO O COMPROMISO DEL N OacutePTICO
ESTUDIO HORMONAL CADA 6 MESES SI MACRO Y LUEGO ANUAL SI ES MICROADENOMA Y NO CRECE NO ES NECESARIO
SI SE DESARROLLAN SIacuteNTOMAS POTENCIALMENTE RELACIONADOS CON EL ADENOMA O EXISTE CRECIMIENTO EN LA RM VIGILAR CON MAS FRECUENCIA Y VALORAR TTO Q
iquestQueacute ESPERAMOS DE LA
CIRUGIacuteA
En general aunque se acepta
que el tratamiento quiruacutergico es
de eleccioacuten solo se consiguen
curaciones completas en un
35-40
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295 pacientes
7 centros italianos
Se operaon el 98
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras 75 antildeos
584 de recurrencias de
los
no curados sin RT y el
184
con RT
OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR
NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS
Mohammad Hassan Murad1 Clinical Endocrinology
Volume 73 Issue 6 pages 777ndash791 December 2010
Mortalidad 1
Morbilidad lt 5
78 mejoran funcioacuten visual
30 mejoran funcioacuten hipofisaria
Reseccioacuten completa soacutelo se logra en el 20
La cirugiacutea mas RT es mas eficaz en la tasa
de recurrencia del tumor respecto al
tratamiento quiruacutergico soacutelo
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
TRATAMIENTO
Cuando no existe alteracioacuten visual el tratamiento es todo un desfiacuteo Hay que evaluar cada caso de forma individual
La edad del paciente
La proximidad del tumor al quiasma
La funcioacuten pituitaria
El deseo de fertilidad
La preferencia del paciente
TRATAMIENTO
La actitud conservadora entrantildea como riesgo la posibilidad de crecimiento con el desarrollo de deacuteficits visuales la apoplegiacutea hipofisaria y el desarrollo de un hipopituitarismo
- INDICACIOacuteN DE CIRUGIacuteA
Recomiendan DEacuteFICIT VISUAL
COMPROMISO NEUROLOacuteGICO
LESIOacuteN QUE COMPRIME NERVIO OacutePTICO O QUIASMA
TUMORES HIPERSECRETORES SALVO PROLACTINOMAS
APOPLEGIacuteA CON AFECTACIOacuteN OFTALMOLOacuteGICA
SUGIEREN CIRUGIacuteA EN LA
EVOLUCIOacuteN SI
EXITE CRECIMIENTO SIGNIFICATIVO (gt2
mm)
PEacuteRDIDA DE FUNCIOacuteN ENDOCRINA
LESIOacuteN CERCANA AL QUIASMA OacutePTICO
CON DESEO DE EMBARAZO
CEFALEA NO CONTROLADA
SEGUIMIENTO EN LOS NO QUIRUacuteRGICOS MACROADENOMAS
RM EN 6 MESES Y LUEGO ANUAL DURANTE 3 ANtildeOS SI NO CAMBIOS SEGUIR CON RM MENOS FRECUENTES
MICROADENOMAS RM EN 1 ANtildeO Y ANUALMENTE DURANTE 3 ANtildeOS SI NO HAY
CAMBIOS REPETIRL A CON MENOS FRECUENCIA
ESTUDIO CAMPIMEacuteTRICO SI CRECIMIENTO O COMPROMISO DEL N OacutePTICO
ESTUDIO HORMONAL CADA 6 MESES SI MACRO Y LUEGO ANUAL SI ES MICROADENOMA Y NO CRECE NO ES NECESARIO
SI SE DESARROLLAN SIacuteNTOMAS POTENCIALMENTE RELACIONADOS CON EL ADENOMA O EXISTE CRECIMIENTO EN LA RM VIGILAR CON MAS FRECUENCIA Y VALORAR TTO Q
iquestQueacute ESPERAMOS DE LA
CIRUGIacuteA
En general aunque se acepta
que el tratamiento quiruacutergico es
de eleccioacuten solo se consiguen
curaciones completas en un
35-40
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295 pacientes
7 centros italianos
Se operaon el 98
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras 75 antildeos
584 de recurrencias de
los
no curados sin RT y el
184
con RT
OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR
NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS
Mohammad Hassan Murad1 Clinical Endocrinology
Volume 73 Issue 6 pages 777ndash791 December 2010
Mortalidad 1
Morbilidad lt 5
78 mejoran funcioacuten visual
30 mejoran funcioacuten hipofisaria
Reseccioacuten completa soacutelo se logra en el 20
La cirugiacutea mas RT es mas eficaz en la tasa
de recurrencia del tumor respecto al
tratamiento quiruacutergico soacutelo
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
TRATAMIENTO
La actitud conservadora entrantildea como riesgo la posibilidad de crecimiento con el desarrollo de deacuteficits visuales la apoplegiacutea hipofisaria y el desarrollo de un hipopituitarismo
- INDICACIOacuteN DE CIRUGIacuteA
Recomiendan DEacuteFICIT VISUAL
COMPROMISO NEUROLOacuteGICO
LESIOacuteN QUE COMPRIME NERVIO OacutePTICO O QUIASMA
TUMORES HIPERSECRETORES SALVO PROLACTINOMAS
APOPLEGIacuteA CON AFECTACIOacuteN OFTALMOLOacuteGICA
SUGIEREN CIRUGIacuteA EN LA
EVOLUCIOacuteN SI
EXITE CRECIMIENTO SIGNIFICATIVO (gt2
mm)
PEacuteRDIDA DE FUNCIOacuteN ENDOCRINA
LESIOacuteN CERCANA AL QUIASMA OacutePTICO
CON DESEO DE EMBARAZO
CEFALEA NO CONTROLADA
SEGUIMIENTO EN LOS NO QUIRUacuteRGICOS MACROADENOMAS
RM EN 6 MESES Y LUEGO ANUAL DURANTE 3 ANtildeOS SI NO CAMBIOS SEGUIR CON RM MENOS FRECUENTES
MICROADENOMAS RM EN 1 ANtildeO Y ANUALMENTE DURANTE 3 ANtildeOS SI NO HAY
CAMBIOS REPETIRL A CON MENOS FRECUENCIA
ESTUDIO CAMPIMEacuteTRICO SI CRECIMIENTO O COMPROMISO DEL N OacutePTICO
ESTUDIO HORMONAL CADA 6 MESES SI MACRO Y LUEGO ANUAL SI ES MICROADENOMA Y NO CRECE NO ES NECESARIO
SI SE DESARROLLAN SIacuteNTOMAS POTENCIALMENTE RELACIONADOS CON EL ADENOMA O EXISTE CRECIMIENTO EN LA RM VIGILAR CON MAS FRECUENCIA Y VALORAR TTO Q
iquestQueacute ESPERAMOS DE LA
CIRUGIacuteA
En general aunque se acepta
que el tratamiento quiruacutergico es
de eleccioacuten solo se consiguen
curaciones completas en un
35-40
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295 pacientes
7 centros italianos
Se operaon el 98
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras 75 antildeos
584 de recurrencias de
los
no curados sin RT y el
184
con RT
OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR
NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS
Mohammad Hassan Murad1 Clinical Endocrinology
Volume 73 Issue 6 pages 777ndash791 December 2010
Mortalidad 1
Morbilidad lt 5
78 mejoran funcioacuten visual
30 mejoran funcioacuten hipofisaria
Reseccioacuten completa soacutelo se logra en el 20
La cirugiacutea mas RT es mas eficaz en la tasa
de recurrencia del tumor respecto al
tratamiento quiruacutergico soacutelo
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
- INDICACIOacuteN DE CIRUGIacuteA
Recomiendan DEacuteFICIT VISUAL
COMPROMISO NEUROLOacuteGICO
LESIOacuteN QUE COMPRIME NERVIO OacutePTICO O QUIASMA
TUMORES HIPERSECRETORES SALVO PROLACTINOMAS
APOPLEGIacuteA CON AFECTACIOacuteN OFTALMOLOacuteGICA
SUGIEREN CIRUGIacuteA EN LA
EVOLUCIOacuteN SI
EXITE CRECIMIENTO SIGNIFICATIVO (gt2
mm)
PEacuteRDIDA DE FUNCIOacuteN ENDOCRINA
LESIOacuteN CERCANA AL QUIASMA OacutePTICO
CON DESEO DE EMBARAZO
CEFALEA NO CONTROLADA
SEGUIMIENTO EN LOS NO QUIRUacuteRGICOS MACROADENOMAS
RM EN 6 MESES Y LUEGO ANUAL DURANTE 3 ANtildeOS SI NO CAMBIOS SEGUIR CON RM MENOS FRECUENTES
MICROADENOMAS RM EN 1 ANtildeO Y ANUALMENTE DURANTE 3 ANtildeOS SI NO HAY
CAMBIOS REPETIRL A CON MENOS FRECUENCIA
ESTUDIO CAMPIMEacuteTRICO SI CRECIMIENTO O COMPROMISO DEL N OacutePTICO
ESTUDIO HORMONAL CADA 6 MESES SI MACRO Y LUEGO ANUAL SI ES MICROADENOMA Y NO CRECE NO ES NECESARIO
SI SE DESARROLLAN SIacuteNTOMAS POTENCIALMENTE RELACIONADOS CON EL ADENOMA O EXISTE CRECIMIENTO EN LA RM VIGILAR CON MAS FRECUENCIA Y VALORAR TTO Q
iquestQueacute ESPERAMOS DE LA
CIRUGIacuteA
En general aunque se acepta
que el tratamiento quiruacutergico es
de eleccioacuten solo se consiguen
curaciones completas en un
35-40
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295 pacientes
7 centros italianos
Se operaon el 98
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras 75 antildeos
584 de recurrencias de
los
no curados sin RT y el
184
con RT
OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR
NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS
Mohammad Hassan Murad1 Clinical Endocrinology
Volume 73 Issue 6 pages 777ndash791 December 2010
Mortalidad 1
Morbilidad lt 5
78 mejoran funcioacuten visual
30 mejoran funcioacuten hipofisaria
Reseccioacuten completa soacutelo se logra en el 20
La cirugiacutea mas RT es mas eficaz en la tasa
de recurrencia del tumor respecto al
tratamiento quiruacutergico soacutelo
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
SUGIEREN CIRUGIacuteA EN LA
EVOLUCIOacuteN SI
EXITE CRECIMIENTO SIGNIFICATIVO (gt2
mm)
PEacuteRDIDA DE FUNCIOacuteN ENDOCRINA
LESIOacuteN CERCANA AL QUIASMA OacutePTICO
CON DESEO DE EMBARAZO
CEFALEA NO CONTROLADA
SEGUIMIENTO EN LOS NO QUIRUacuteRGICOS MACROADENOMAS
RM EN 6 MESES Y LUEGO ANUAL DURANTE 3 ANtildeOS SI NO CAMBIOS SEGUIR CON RM MENOS FRECUENTES
MICROADENOMAS RM EN 1 ANtildeO Y ANUALMENTE DURANTE 3 ANtildeOS SI NO HAY
CAMBIOS REPETIRL A CON MENOS FRECUENCIA
ESTUDIO CAMPIMEacuteTRICO SI CRECIMIENTO O COMPROMISO DEL N OacutePTICO
ESTUDIO HORMONAL CADA 6 MESES SI MACRO Y LUEGO ANUAL SI ES MICROADENOMA Y NO CRECE NO ES NECESARIO
SI SE DESARROLLAN SIacuteNTOMAS POTENCIALMENTE RELACIONADOS CON EL ADENOMA O EXISTE CRECIMIENTO EN LA RM VIGILAR CON MAS FRECUENCIA Y VALORAR TTO Q
iquestQueacute ESPERAMOS DE LA
CIRUGIacuteA
En general aunque se acepta
que el tratamiento quiruacutergico es
de eleccioacuten solo se consiguen
curaciones completas en un
35-40
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295 pacientes
7 centros italianos
Se operaon el 98
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras 75 antildeos
584 de recurrencias de
los
no curados sin RT y el
184
con RT
OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR
NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS
Mohammad Hassan Murad1 Clinical Endocrinology
Volume 73 Issue 6 pages 777ndash791 December 2010
Mortalidad 1
Morbilidad lt 5
78 mejoran funcioacuten visual
30 mejoran funcioacuten hipofisaria
Reseccioacuten completa soacutelo se logra en el 20
La cirugiacutea mas RT es mas eficaz en la tasa
de recurrencia del tumor respecto al
tratamiento quiruacutergico soacutelo
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
SEGUIMIENTO EN LOS NO QUIRUacuteRGICOS MACROADENOMAS
RM EN 6 MESES Y LUEGO ANUAL DURANTE 3 ANtildeOS SI NO CAMBIOS SEGUIR CON RM MENOS FRECUENTES
MICROADENOMAS RM EN 1 ANtildeO Y ANUALMENTE DURANTE 3 ANtildeOS SI NO HAY
CAMBIOS REPETIRL A CON MENOS FRECUENCIA
ESTUDIO CAMPIMEacuteTRICO SI CRECIMIENTO O COMPROMISO DEL N OacutePTICO
ESTUDIO HORMONAL CADA 6 MESES SI MACRO Y LUEGO ANUAL SI ES MICROADENOMA Y NO CRECE NO ES NECESARIO
SI SE DESARROLLAN SIacuteNTOMAS POTENCIALMENTE RELACIONADOS CON EL ADENOMA O EXISTE CRECIMIENTO EN LA RM VIGILAR CON MAS FRECUENCIA Y VALORAR TTO Q
iquestQueacute ESPERAMOS DE LA
CIRUGIacuteA
En general aunque se acepta
que el tratamiento quiruacutergico es
de eleccioacuten solo se consiguen
curaciones completas en un
35-40
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295 pacientes
7 centros italianos
Se operaon el 98
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras 75 antildeos
584 de recurrencias de
los
no curados sin RT y el
184
con RT
OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR
NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS
Mohammad Hassan Murad1 Clinical Endocrinology
Volume 73 Issue 6 pages 777ndash791 December 2010
Mortalidad 1
Morbilidad lt 5
78 mejoran funcioacuten visual
30 mejoran funcioacuten hipofisaria
Reseccioacuten completa soacutelo se logra en el 20
La cirugiacutea mas RT es mas eficaz en la tasa
de recurrencia del tumor respecto al
tratamiento quiruacutergico soacutelo
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
iquestQueacute ESPERAMOS DE LA
CIRUGIacuteA
En general aunque se acepta
que el tratamiento quiruacutergico es
de eleccioacuten solo se consiguen
curaciones completas en un
35-40
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295 pacientes
7 centros italianos
Se operaon el 98
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras 75 antildeos
584 de recurrencias de
los
no curados sin RT y el
184
con RT
OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR
NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS
Mohammad Hassan Murad1 Clinical Endocrinology
Volume 73 Issue 6 pages 777ndash791 December 2010
Mortalidad 1
Morbilidad lt 5
78 mejoran funcioacuten visual
30 mejoran funcioacuten hipofisaria
Reseccioacuten completa soacutelo se logra en el 20
La cirugiacutea mas RT es mas eficaz en la tasa
de recurrencia del tumor respecto al
tratamiento quiruacutergico soacutelo
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
PRESENTACIOacuteN CLIacuteNICA
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295 pacientes
7 centros italianos
Se operaon el 98
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras 75 antildeos
584 de recurrencias de
los
no curados sin RT y el
184
con RT
OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR
NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS
Mohammad Hassan Murad1 Clinical Endocrinology
Volume 73 Issue 6 pages 777ndash791 December 2010
Mortalidad 1
Morbilidad lt 5
78 mejoran funcioacuten visual
30 mejoran funcioacuten hipofisaria
Reseccioacuten completa soacutelo se logra en el 20
La cirugiacutea mas RT es mas eficaz en la tasa
de recurrencia del tumor respecto al
tratamiento quiruacutergico soacutelo
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR
NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS
Mohammad Hassan Murad1 Clinical Endocrinology
Volume 73 Issue 6 pages 777ndash791 December 2010
Mortalidad 1
Morbilidad lt 5
78 mejoran funcioacuten visual
30 mejoran funcioacuten hipofisaria
Reseccioacuten completa soacutelo se logra en el 20
La cirugiacutea mas RT es mas eficaz en la tasa
de recurrencia del tumor respecto al
tratamiento quiruacutergico soacutelo
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
ACTUACIOacuteN TRAS LA CIRUGIacuteA
ACTITUD EXPECTANTE
RADIOTERAPIA PROFILAacuteCTICA
ES UacuteTIL EL TRATAMIENTO MEacuteDICO
REINTERVENCIOacuteN
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
PROTOCOLO DE ACTUACIOacuteN
TRATAMIENTO
MEDICO
Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas O M Dekkers A M Pereira and J A Romijn (J Clin Endocrinol
Metab 93 3717ndash3726 2008)
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
Journal Clinical Endocrinol 91 1796ndash1801 2006
70 pacientes tras la Q
tenian restos y el 90
permanecioacute
estable tras una
media de 5 antildeos de
seguimiento
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
EVOLUCIOacuteN
Emanuele Ferrante European Journal of Endocrinology (2006) 155 823ndash829
295
PACIENTES
Seguimiento 75
antildeos
Incidencia acumulada de recurrencia
Curacioacuten 35
RT postQ 41
Recurrencia 192 de
los curados tras
75 antildeos
584 de recurrencias
los
no curados sin RT
y el 184
con RT
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
J Clin Endocrinol Metab 96 1992ndash 2003 2011
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA
FRACCIONADA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente
no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
CONTROL TRAS RADIOCIRUGIacuteA
Alameda Hernando CTratamiento de los adenomas
hipofisarios clınicamente no funcionantesEndocrinol Nutr 2010
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
RADIOTERAPIA
Razones en contra de su aplicacioacuten de forma profilaacutectica en la mayoriacutea de pacientes en los que persisten restos 1- La mayoriacutea de pacientes se mantienen
controlados sin RT incluso en seguimientos largos
2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados
3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50 de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio oacuteptico y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 antildeos despues
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
RADIOTERAPIA
Nuevas teacutecnicas que ldquoalejanrdquo la
Radiacioacuten de la hipoacutefisis sana
Endocrinological outcome after
pituitary transposition
(hypophysopexy) and adjuvant
radiotherapy for tumors involving the
cavernous sinus
Taussky P Kalra R Coppens J
Mohebali J Jensen R Couldwell WT
2011 Jul115(1)55-62 Epub 2011 Mar 11J Neurosurg
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
RADIOTERAPIA
EN CUALQUIER CASO LA
RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA DEBE
CONSIDERARSE EN
PACIENTES
SELECIONADOS CON
RESECCIOacuteN
INCOMPLETA DEL
TUMOR CON GRANDES
RESTOS RESIDUALES Y
PANHIPOPITUITARISMO
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
RADIOTERAPIA
LA DECISIOacuteN DE DAR RT ESTARIgraveA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
Chang E F et al JNeurosurg
2008Apr 108 (4) 736-45
INVASIOacuteN DEL CAVERNOSO
RESECCIOacuteN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN
RT POSTQ
Dubois et al EJE 2007 DIAMETRO AP
LA EDAD MAS JOVEN
No encuentra correlacioacuten
con el Ki67
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
142 pacientes
Seguimiento medio de 10 antildeos
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
MARCADORES PRONOacuteSTICOS ADENOMAS ATIacutePICOS
OMS 2004 gt gtgtagresividad bioloacutegica
Excesiva inmunorreactividad p53
Ki67 (MIB-1) gt3
Elevada actividad mitoacutetica
Utilidad cliacutenica controvertida (Figarella et al Acta Neuropathol 2006 ndashGrossman Acta Neuropatol 2006 )
Caracteriacutesticas cliacutenicas (Zada et al J Neurosurg 2011)
Incidencia 15 (n=121)
Funcionalidad 50
Macroadenomas (94)
Invasioacuten tumoral
Somatotropinomas ceacutelulas nulas y ACTH silentes (gt70)
Ki67 7 (3-20)
Mayor riesgo recurrencia quiruacutergica o malignizacioacuten
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
107 macroadenomas
El estudio de la actividad proliferativa
con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas
hipofisarios con comportamiento localmente maacutes agresivo
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
MARCADORES PRONOacuteSTICOS
(J Clin Endocrinol Metab 90 3089ndash3099 2005)
Ki 67 gt10 RT y PETOCTREOSCAN
Ki67 gt 3 Determinar p53 y si positivo
RT
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
289 pacientes
Reseccioacuten total en 217 casos y subtotal en 72
Piezas tumorales estudiadas 35
Marcadores a
estudio
Ki67
TUNEL
PTTG
Phospho-Akt
Phospho-
CREB
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
J Clin Endocrinol Metab 94 4406ndash4413 2009
LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA
CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +
ADEMAacuteS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON
ACTIVACIOacuteN DE LAS VIAS
FOSFATINILINOSITOL 3-KINASAAKT Y VIA
MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIOacuteN DE
FOSFO-CREB
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
INDICADORES PRONOacuteSTICOS MARCADORES MOLECULARES
PTTG (pituitary tumor-transforming gene) (Salehi et al Endocr Relat Cancer 2008)
KISS1-KISS1R (Martiacutenez-Fuentes et al Eur J Endocrinol 2011)
MAGMAS nuevo marcadordiana molecular(Tagliati F Endocrinology 20101514635-42)
MEG 3 (Cheunsuchon P Am J Pathol2011 179 2120-30)
CLUSTERINA (Chesnokova V Mol Cell Endocrinol 2010 326 (1-2)55-9
TOPOISOMERASA (marcador de actividad proliferativa) (M Trofimiuk P272Congreso Europeo de Endocrinologiacutea 2011)
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
TRATAMIENTO MEacuteDICO
Dado el bajo porcentaje de curacioacuten tras la cirugiacutea y los riesgos de la RT seriacutea ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacoloacutegico
A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquiacutemica que la gran mayoriacutea producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos lactotropos o corticotropos silentes
Un 90 secretan bajas cantidades de FSH y LH yo sus alfa y beta subUnidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoriacutea expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA
Basado en esto parece razonable utilizar anaacutelogos de SSA y DA
La interaccioacuten funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento meacutedico
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
RECEPTORES
Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361ndash370
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12 Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al
octeotrido
Existe correlacioacuten entre el porcentaje de supresioacuten de la alfa-subunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reduccioacuten tumoral
A pesar de no reducir el tamantildeo tumoral si mejora el deacuteficit visual y la cefalea quizaacute por efecto directo en el nervio oacuteptico y retina
El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes
AColaoEndocrRelatCancer200815
905ndash15
Zatelli EndocrRelatCancer200714
91ndash102
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
RESULTADOS CON SSA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
RECEPTOR DE DOPAMINA
Los R de DA incluyen 5 subtipos
D1-D5
En un estudio dePivonello et al
los receptores D2 se expresaron en
un 67de los casos
La expresion de la isoforma
D2corta
se ha asociado con la respuesta
mas favorable
al tratamiento con cabergolina
Los receptores D4 estaacuten presentes
en
el17 de adenomas no funcionantes
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
AGONISTAS DOPAMINEacuteRGICOS
De forma global se han obtenido reducciones del tamantildeo tumoral hasta de 276
Mejoriacutea de la funcioacuten visual del 202
La captacioacuten positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reduccioacuten del tumor tras tratamiento con Cabergolina
Pivonello demostroacute que tras 1 antildeo de tratamiento con CAB 3 mgsemana se redujo un 25 del tumor en el 56 de pacientes y esto se correlacionoacute con la expresioacuten de D2
Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugiacutea no exitosa
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
RESULTADOS CON DA
Pivonello J Clin Endocrinol Metab 89 1674ndash1683 2004
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
RESULTADOS CON DA
Anna Maria ColaoEndocrine-Related Cancer (2008) 15 905ndash915
EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMANtildeO
EN UN 28
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline
Treatment for Nonfunctioning
Pituitary Macroadenomas
Jennifer Ah-Lan MD et al
14 pacientes Con AHNF 10 con restos 2 ldquocuradosrdquo y 2 como 1ordf linea
Previo a CV habian crecido el 70 (8 de los que tenian restos y los 2
ldquocuradoardquo)
Dosis entre 05-3 mgsemana de CV Miacutenimo 1 antildeo de seguimiento (algunos
hasta 52 meses)
Permanecieron estables 10 y redujeron su tamantildeo un 50 los 4 restantes
Endocr Rev Vol 32 (03_MeetingAbstracts) P1-433
Copyright copy 2011 by The Endocrine Society
Conclusion Our study confirms the favourable
response of non-functioning pituitary
macroadenomas to cabergoline It may prevent
tumor growth in the majority of cases and induce
tumor regression in some cases However
randomised placebo-controlled studies in a larger
number of patients are needed to further evaluate long-
term efficacy and safety of this treatment
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
INTERACCIOacuteN DE RECEPTORES DE SS
Y D
Recientemente se ha observado una interaccioacuten entre receptores D2 y sst5 lo que supondriacutea un beneficio potencial en el uso terapeacuteutico de una combinacioacuten de OCT con CAB
Probado en 10 pacientes se objetivo una reduccioacuten del 10 del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg8h y CAB 05 mg2 diacuteas)
A Colao Endocrine 2003 20 279-283
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
Tuillo Floro Endocrine-Related Cancer (2008)
15 583ndash596
ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLEacuteCULA
QUIMEacuteRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIOacuteN CELULAR
EN 23 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
TEMOZOLAMIDA
Agente quimioteraacutepico utilizado en
tratamiento de carcinomas hipofisarios y
adenomas agresivos resistentes al
tratamiento convencional
Parece que la respuesta depende de la
inmunoexpresioacuten de O-metilguanina
ADN metiltransferasa (MGMT)
Eur J Endocrinol 2009161631-7
INDICACIONES
TUMORES PRODUCTORES DE PRL RESISTENTES A
CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO
TRAS Q Y RT
TUMORES PRODUCTORES DE ACTH ESPECIALMENTE SI
PRESENTAN CEacuteLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SIacuteNDROME
DE NELSON NO CURADOS CON Q Y RT
TUMORES RECURRENTES NO FUNCIONANTES QUE PRESENTAN
CRECIMIENTO TRAS REPETIDAS Q Y RT
TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS
CIRUGIacuteA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS
CARACTERIacuteSTICAS DEL TUMOR (DUREZA FIBROSIS
ADHERENCIA)
CARCINOMAS HIPOFISARIOS
Syro et al Cancer 2011 117 454-62
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis ldquoin vitrordquo
Fueron tratados con RAD001 (everolimus) SOM230 carbegolida e IGF-1
En 28 cultivos (70) everolimus disminuye la viabilidad celular e induccioacuten apoptosis por la inhibicioacuten de la proteiacutena efectora de mTOR (p70S6K)
Proliferacioacuten celular
apoptosis
p70S6K
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
En los tejidos tratados con everolimus maacutes SOM230 se
observa un efecto aditivo
Zatelli et al J Clin Endocrinol 2010
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to
Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells
1 En cultivos celulares de
adenomas hipofisarios
no funcionantes el
octreoacutetido sensibiliza a
dichas ceacutelulas a la
accioacuten del everolimus
2 Este efecto esta
mediado por la accioacuten
conjunta sobre la viacutea
PI3KAkt
Cerovac et al Cancer Research 2010
Anaacutelogos de
somatostatina
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
La inhibicioacuten de mTOR reduce la
proliferacioacuten celular y sensibiliza
a las ceacutelular del adenoma a la
radiacioacuten ionizante Tanto la Rapamicina como Everolimus
reducen la actividad mTOR
Estos autores han demostrado que reducen la proliferacioacuten celular y radiosensibilizan las ceacutelulas de los adenomas hipofisarios al menos en parte induciendo detencioacuten en la fase G1 del ciclo celular
Sangeetha Sukumari-Ramesh et al Surgical Neurology International 2011 2 22
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
CONCLUSIONES
1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugiacutea en todos los macroadenomas
2-Tumores menores de 15-2 cm alejados del quiasma y sin deacuteficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador
3- No RT profilaacutectica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo
4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q
5- En caso de restos postcirugiacutea pequentildeos y sobre todo en pacientes joacutevenes valorar el tratamiento farmacoloacutegico con anaacutelogos de dopamina (Cabergolina)
6- El resto de tratamientos farmacoloacutegicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT oacute hasta que esta haga efecto
