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TROMBOSIS Y NUEVOS FÁRMACOS
Pedro Pérez Segura
Oncología Médica
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• TEV en la población general : 1/1000/año• TEV en pacientes con cáncer : 1/200/año
ETEV y cáncer : Epidemiología
El 20% de los casos de ETEV ocurren en pacientes con cáncer.
• Es la 2ª causa de muerte en los pacientes con cáncer hospitalizados.
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Factores de riesgo ETEV /cáncer
Relacionados con el paciente:
• Edad • ETEV previa• Comorbilidades; hospitalización, inmovilización…
Relacionados con el tratamiento
• Cirugía reciente• Portador de catéter venoso central• Quimioterapia (10-20% anual)
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•Modelo predictivo de TEV asociado a QTCaracterísticas del paciente Score
Localización del cáncer•Muy alto riesgo: estómago, páncreas•Alto riesgo: pulmón, linfoma, ginecológico, vegiga ,testicular
21
•Recuento de plaquetas pre-QTmayor o igual a 350 x 109/L
1
•Hemoglobina<100 gr/L o uso de EPO 1
Recuento leucocitos pre-QT mayor o igual a 11 x 109/L
1
•BMI igual o superior a 35 kg/m2 1
Khorana et al. Blood 2008
Factores de riesgo ETEV /cáncer
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Categorías de riesgo de TEV asociado a QT ( Modelo predictivo de Khorana)
27%
60%
13%
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Levine (1994)
•311 p. con Ca. mama metastásico•Warfarina (INR 1.5) vs Placebo x 6 m•TEV: 1% vs 4.4%
TOPIC-I (2005)
•353 p. con Ca. mama metastásico•Certoparina vs placebo x 6 m•No diferencias TEV
TOPIC –II (2005)
•547 p con ca. pulmón no cél. pequeña (E. III-IV)•Certoparina vs placebo x 6 m•TEV: 4.8% vs 8.3% (p=.07) •Estadio IV :10.1% vs 3.5% (p=.03)
PROTECHT
(2009)
•1150 p con cáncer metastásico o localmente avanzado (pulmón, mama,páncreas,G-I, ovario, cabeza y cuello).• Nadroparina vs placebo máximo 4 m•TEV 11/769 (1.4%) vs 11/381 ( 2.9%)•14 TEV en ca. Pulmón
Estudios de profilaxis en pacientes entratamiento QT ambulatoria:
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PROTECHT study: Incidencia de eventos TEV
(Lancet Oncol 2009;10:943-949)
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Estudios de profilaxis en pacientes en tratamiento QT ambulatoria:
Menapace LA, Khorana AA, Curr Opin Hematol
PROSPECT-CONKO-004:N.Páncreas avanzada ( GFFC/gemcitabina)Enoxaparina 1 mg/kg/d x3 m > 40 mg/d vs control
FRAGEM:N.Páncreas inoperableN= 64 Gemcitabina vs N= 59 Gemcitabina +
Dalteparina x 12 semanas
TEV fatal o múerte súbita:9% vs 0%
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Estudios de profilaxis en pacientes en tratamiento QT ambulatoria
SAVE-ONCON=3200N. pulmón, ovario y vejiga localmente avanzada o metastásicaSemuloparina (AVE5026) 20 mg/d vs placebo x 4 m
TEV sintomática + mortalidad relacionada con TEV:Semuloparina 1.2%Placebo 3.4% HR 0.36 95 CI (0.21-0.6) p<0.0001
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BEVACIZUMAB
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The BRiTE Observational Cohort Study: Bevacizumab for mCRC
Incidencia de efectos adversos:
The Oncologist 2009
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Incidencia de eventos tromboembólicos en estudios randomizados Fase III
Estudio Regimen N Incidencia
TE TEV ATE
Hurwitz 2004
IFL+BEVIFL
402411
19.4%16.2%
- -
Miller2005
Capecitabina/BevCapecitabina
229215
7.4%5.6%
- -
Escudier2007
Interferon alfa-2ª/BevInterferon alfa-2a
325316
3%1%
1.5%0.7%
Miller 2007
Paclitaxel/BevPaclitaxel
365346
2.2%1.4%
- -
Saltz2008
Oxaliplatino/fluoropirimidin/BEV
Oxaliplatino/fluoropirimidin
694675
- 8%5%
2%1%
Ferroni et al. Curr Vasc Pharm,2010
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Nalluri et al, JAMA 2008
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6055 pacientes
2573 N.colon1174 N.mama1084 NSCLC641 Ca.renal583 Ca.páncreas
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Incidencia y localización de eventos TEV en pacientes tratadoscon Bevacizumab y en el grupo control
Hurwitz HI, JCO 2011
(OR 1.14 p=.13)
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Hurwitz HI, JCO 2011
Incidencia de TEV en relación con el tipo de tumor
Control BevacizumabTipo de tumor Nº
pacientesTEV Nº
pacientesTEV
Nº % /100 paño
Nº % /100 paño
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Factores de riesgo de TEV
1. Edad >65 años2. ECOG 1-23. Antecedentes de TEV4. Tratamiento con anticoagulantes orales5. Antecedentes de cirugía6. Tipo de tumor: páncreas>colorectal>NSCLC>mama>renal
(Hurwitz HI, JCO 2011;29,13)
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Oncology 2010:79,27-38
Incidencia de hemorragias grado 3-4
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Incidencia de mortalidad por hemorragia
Oncology 2010:79,27-38
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Incidencias de hemorragias en pacientes anticoagulados y en tratamiento con Bevacizumab
En relación con la severidad:
Hurwitz HI, JCO 2011
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Estudio 1 (mCRC)
Estudio 2 (mCRC)
Estudio 3 (NSCLC)
Incidencia global de hemorragias grado 3/4
IFL/placebo(n=397)
IFL/BV(n=392)
FOLFOX-4/XELOX/Placebo(n=675)
FOLFOX-4/XELOX/BV(n=694)
CG/placebo(n=327)
CG/BV(n=659)
2.5% 3.3% 1.2% 1.9% 1.2% 3.5%
Incidencia de hemorragias grado 3-4 en pacientes anticoagulados
(n=30) (n=53) (n=28) (n=34) (n=13) (n=36)
7% 4% 0 3% 8% 6%
Leighl NB, British Journal of Cancer,2011.
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1. No existe un aumento estadísticamente significativo de TEV enrelación con Bevacizumab.
2. El riesgo de TEV no está relacionado con la dosis de Bevacizumab.3. No existen diferencias en cuanto a la severidad, tipo ni tiempo de
aparición del TEV entre el grupo control y los pacientes tratados conBevacizumab
4. El tipo de tumor es el factor de riesgo más relacionado con el TEV5. No existe ninguna diferencia entre los factores de riesgo del grupo
control y de los pacientes tratados con bevacizumab6. El riesgo de sangrado grado 3-5 de los pacientes que se
anticoagularon por TEV fue bajo y no se incrementó en aquellos queestaban en tratamiento con bevacizumab.
Conclusiones:
(Hurwitz HI, JCO 2011;29,13)
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(Expert Opinion.Drug Saf,2006;5,4)
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(Expert Opinion.Drug Saf,2006;5,4)
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INHIBIDORES TIROSINKINASA:
SUNITINIB / SORAFENIB
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EVENTOS TROMBOTICOS VENOSOS CON SUNITINIB y SORAFENIB.
AUTOR FASE HISTOLOGIA TRATAMIENTO N % (N) ETV
Demetri et al III GIST Sunitinibvs
Placebo
241115
3 (7)
Motzet et al III RCC Sunitinibvs
INF alfa
375375
0 (0)
Gore et al EAP RCC Sunitinib 4.371 ND (3)
Raymond et al III NET SunitinibVs
Placebo
8685
0 (0)2,4(2)
Escudier et al III RCC SorafenibVs
Placebo
451451
0(0)0(0)
Stadler et al EAP RCC Sorafenib 2.504 0(0)
Beck et al EAP RCC Sorafenib 1.159 0(0)
Shepard et al II RCC Sorafenib 37 0(0)
Llovet et al III HCC Sorafenibvs
Placebo
297302
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Y LOS EXPERTOS, ¿QUÉ DICEN?
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Profilaxis TEV/ paciente médico ambulatorio
Pacientes con cáncer y quimioterapia ambulatoria:
No se recomienda profilaxis farmacológica de formarutinaria.Pacientes con mieloma múltiple en tratamiento contalidomida o lenalidomida + quimioterapia odexametasona a dosis altas se recomienda HBPMo AVK (INR 1.5)
ASCO 2007
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MENSAJES PARA CASA
1.- El tratamiento oncológico sistémico incrementa el riesgo de ETEV.2.- La aparición de nuevos tratamientos antiangiogénicos ha cambiado el concepto del cáncer y su evolución.3.- Nuevas toxicidades han aparecido con el uso de estos nuevos fármacos y el conocimiento fisiopatológico y molecular de las mismas es, aún, escaso.4.- Los tratamientos antiangiogénicos no parecen incrementar, al menos de manera significativa, el riesgo de ETEV.5.- En cuanto a los ETA, los ITK parecen incrementarlos, aunque la gravedad de los mismos no es alta.6.- En cuanto a qué hacer con los pacientes que están en tratamiento antiangiogénico y desarrolla un evento trombótico, debemos analizar, por un lado, el beneficio que dicho tratamiento está produciendo y, por otro, el riesgo vascular, a la hora de decidir la suspensión o no del mismo (INDIVIDUALIZAR).7.- Necesitamos que las indicaciones del uso de anticoagulantes con estos nuevos fármacos sean incluidas en las guías de uso habitual, a la mayor brevedad posible.
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