NEOPLASIAS IVNEOPLASIAS IVBases Moleculares del Bases Moleculares del

Cáncer (2da parte)Cáncer (2da parte)

CONTENIDOCONTENIDO

1.1. Evasión de la apoptosisEvasión de la apoptosis

2.2. Defectos en la reparación de ADN e Defectos en la reparación de ADN e inestabilidad genómicainestabilidad genómica

3.3. TelomerasasTelomerasas

4.4. AngiogénesisAngiogénesis

5.5. Invasión y metástasisInvasión y metástasis

6.6. Microambiente estromalMicroambiente estromal

7.7. Disregulación genéticaDisregulación genética

1. Evasión de la apoptosis1. Evasión de la apoptosis Inhibición de apoptosis es Inhibición de apoptosis es

una característica del una característica del cáncercáncer

Sobreexpresión de BCL-2 Sobreexpresión de BCL-2 (por translocación 18;14) (por translocación 18;14) está asociada a inhibición está asociada a inhibición de apoptosis en linfomas de apoptosis en linfomas folicularesfoliculares

p53. Aumenta la p53. Aumenta la transcripción de genes transcripción de genes proapoptóticos (BAX)proapoptóticos (BAX)

MYC desencadena MYC desencadena proliferaciónproliferación

La resistencia a la La resistencia a la apoptosis puede darse apoptosis puede darse por mutación en genes por mutación en genes AKT o PTENAKT o PTEN

APOPTOSISAPOPTOSIS

2. Defectos en la reparación 2. Defectos en la reparación del ADNdel ADN

Sindromes de inestabilidad genómica asociados a mutaciones Sindromes de inestabilidad genómica asociados a mutaciones heredadas en proteínas reparadoras de ADNheredadas en proteínas reparadoras de ADN

La inestabilidad genómica ocurre cuando se pierden los dos alelosLa inestabilidad genómica ocurre cuando se pierden los dos alelos La mutación de estos genes permite mutaciones en otros genes La mutación de estos genes permite mutaciones en otros genes

durante la división celulardurante la división celular Sistemas de reparación del ADNSistemas de reparación del ADN

– Reparación del emparejamientoReparación del emparejamiento– Reparación de la escisión nucleotídicaReparación de la escisión nucleotídica– Reparación de la recombinaciónReparación de la recombinación

a) Defectos en la reparación a) Defectos en la reparación del emparejamiento de del emparejamiento de

nucleótidosnucleótidos Las proteínas reparadoras de Las proteínas reparadoras de

emparejamiento corrigen emparejamiento corrigen defectos en el apareamiento de defectos en el apareamiento de nucleótidosnucleótidos

La inestabilidad de La inestabilidad de microsatélites es característica microsatélites es característica de defectos en la reparación de de defectos en la reparación de emparejamientosemparejamientos

Vía principal en la génesis del Vía principal en la génesis del cancer colorectal hereditario no cancer colorectal hereditario no polipósico (lado derecho)polipósico (lado derecho)

Patrón de herencia similar a Patrón de herencia similar a genes supresores tumoralesgenes supresores tumorales

Genes implicados: MSH2, Genes implicados: MSH2, MLH1, PMS, PMS2MLH1, PMS, PMS2

b) Defectos en la reparación de b) Defectos en la reparación de la escisión de nucleótidosla escisión de nucleótidos

Los pacientes con Los pacientes con Xeroderma pigmentosoXeroderma pigmentoso desarrollan cánceres desarrollan cánceres cutáneos asociados a luz cutáneos asociados a luz UV por defectos en la UV por defectos en la reparación de uniones reparación de uniones cruzadas de residuos de cruzadas de residuos de pirimidinapirimidina

c) Defectos en la reparación de c) Defectos en la reparación de la recombinación homólogala recombinación homóloga

La recombinación homóloga es un La recombinación homóloga es un defecto inducido por radiación defecto inducido por radiación ionizante o formación de enlaces ionizante o formación de enlaces cruzados de ADNcruzados de ADN

Ataxia telangiectásicaAtaxia telangiectásica– Hipersensibilidad a radiación Hipersensibilidad a radiación

ionizanteionizante– Transtornos neurológicosTranstornos neurológicos– Neoplasias linfoidesNeoplasias linfoides– Déficit de ATM asociado a defecto en Déficit de ATM asociado a defecto en

la detección de rupturas del ADN y la detección de rupturas del ADN y detención del ciclo en G1 o detención del ciclo en G1 o antiapoptosisantiapoptosis

– Se estima que 1% de la población es Se estima que 1% de la población es heterocigota para este gen y tendría heterocigota para este gen y tendría mayor riesgo de cáncer frente a dosis mayor riesgo de cáncer frente a dosis habituales de Rxhabituales de Rx

Anemia de FanconiAnemia de Fanconi Sindrome de BloomSindrome de Bloom

3. Telomerasas3. Telomerasas En cada división En cada división

celular se acortan celular se acortan los telómeroslos telómeros

La pérdida de La pérdida de función de los función de los telómeros induce la telómeros induce la apoptosisapoptosis

En las células En las células germinales existe germinales existe función sostenida función sostenida de telomerasade telomerasa

Más de 90% de Más de 90% de cánceres tienen cánceres tienen actividad de actividad de telomerasatelomerasa

4. Angiogenesis4. Angiogenesis Indispensable para crecimiento Indispensable para crecimiento

celular y metástasiscelular y metástasis Mecanismos:Mecanismos:

– Replicación de precursores Replicación de precursores endotelialesendoteliales

– Gemación de capilares Gemación de capilares existentesexistentes

Los vasos sanguíneos Los vasos sanguíneos neoformados son tortuosos, neoformados son tortuosos, irregulares y más permeablesirregulares y más permeables

Mimetismo vasculogénicoMimetismo vasculogénico Los factores angiogénicos pueden Los factores angiogénicos pueden

ser producidos por células ser producidos por células tumorales o por el medio ambiente tumorales o por el medio ambiente tisular (e.g. macrófagos)tisular (e.g. macrófagos)

Los factores angiogénicos más Los factores angiogénicos más importantes son VEGF y TGFbimportantes son VEGF y TGFb

Factores antiangiogénicos: Factores antiangiogénicos: tumstatina, angiostatina, tumstatina, angiostatina, endostatinaendostatina

Events Leading to Angiogenesis and Metastasis SIGMA-ALDRICH

5. Invasión y Metástasis5. Invasión y Metástasis

Son la principal causa Son la principal causa de mortalidad y de mortalidad y morbilidad del cáncermorbilidad del cáncer

Fases:Fases:a)a) Invasión de la matriz Invasión de la matriz

extracelularextracelularb)b) Diseminación Diseminación

vascular y vascular y alojamiento de alojamiento de células tumoralescélulas tumorales

a) Invasión de la matriz a) Invasión de la matriz extracelularextracelular

Separación de células Separación de células tumorales de la masa tumorales de la masa tumoral: Inhibición de tumoral: Inhibición de E-cadherina, inhibición E-cadherina, inhibición de cateninasde cateninas

Unión a los Unión a los componentes de la componentes de la matriz: integrinas matriz: integrinas receptoras de laminina, receptoras de laminina, fibronectina, colágeno, fibronectina, colágeno, vitronectinavitronectina

Degradación de la Degradación de la matriz extracelular: matriz extracelular: metaloproteinasasmetaloproteinasas

Migración de las células Migración de las células tumorales: la tumorales: la degradación de la MEC degradación de la MEC estimula crecimiento, estimula crecimiento, angiogénesis y angiogénesis y quimiotaxisquimiotaxis

b) Diseminación b) Diseminación vascularvascular

En forma de En forma de acúmulos acúmulos basados en basados en uniones uniones homotípicas o homotípicas o heterotípicas heterotípicas (con plaquetas)(con plaquetas)

Sobreexpresión Sobreexpresión de CD44 favorece de CD44 favorece alojamiento en alojamiento en sitio metastásicositio metastásico

Sitio de la metástasisSitio de la metástasis Relacionado en parte con localización de tumor Relacionado en parte con localización de tumor

primarioprimario Existe un grado de tropismo no explicado por Existe un grado de tropismo no explicado por

contiguidad:contiguidad:– Carcinoma de próstata: huesoCarcinoma de próstata: hueso– Carcinoma broncogénico: suprarrenales, cerebroCarcinoma broncogénico: suprarrenales, cerebro– Neuroblastoma: hígado, huesoNeuroblastoma: hígado, hueso

Mecanismos de tropismo por órganoMecanismos de tropismo por órgano– Expresión diferencial de receptores en células endotelialesExpresión diferencial de receptores en células endoteliales– Expresión de receptores de quimiocina CXCR4 en cáncer de Expresión de receptores de quimiocina CXCR4 en cáncer de

mama y de sus ligandos en ganglios linfáticos y tejido mama y de sus ligandos en ganglios linfáticos y tejido pulmonarpulmonar

– Algunos órganos son muy resistentes a las metástasis: Algunos órganos son muy resistentes a las metástasis: músculo estriado, bazo (aunque son altamente músculo estriado, bazo (aunque son altamente vascularizados)vascularizados)

Ezrina: gen necesario para la metástasis de Ezrina: gen necesario para la metástasis de rabdomiosarcoma y osteosarcomarabdomiosarcoma y osteosarcoma

6. Microambiente estromal6. Microambiente estromal

Escisión de colágeno tipo IV libera Escisión de colágeno tipo IV libera VEGFVEGF

Degradación de laminina 5 produce Degradación de laminina 5 produce un fragmento proteolítico que un fragmento proteolítico que favorece la motilidad de la célula favorece la motilidad de la célula cancerosacancerosa

El estroma es almacén de factores de El estroma es almacén de factores de crecimiento que se liberan por acción crecimiento que se liberan por acción de MMPde MMP

7. Disregulación de genes 7. Disregulación de genes asociados a cáncerasociados a cáncer

a)a) Cambios cromosómicosCambios cromosómicos

b)b) Amplificación de genesAmplificación de genes

c)c) Cambios epigenéticosCambios epigenéticos

d)d) Perfiles moleculares de las células Perfiles moleculares de las células cancerosascancerosas

a) Cambios cromosómicosa) Cambios cromosómicos Las aneuploidías suelen Las aneuploidías suelen

producirse tardiamente producirse tardiamente durante la carcinogénesisdurante la carcinogénesis

Importancia de los cambios Importancia de los cambios numéricos o estructurales en numéricos o estructurales en los cromosomaslos cromosomas– Útil para identificar Útil para identificar

oncogenes (BCL-2, ABL) y oncogenes (BCL-2, ABL) y genes supresores genes supresores tumorales (APC, RB)tumorales (APC, RB)

– Valor diagnóstico y Valor diagnóstico y pronósticopronóstico

El cromosoma Filadelfia, El cromosoma Filadelfia, formado por traslocación formado por traslocación recíproca 9;22 es un ejemplo recíproca 9;22 es un ejemplo de oncogen formado por de oncogen formado por fusión de dos genes fusión de dos genes separadosseparados

Malignancy Translocation Affected Genes

Chronic myeloid leukemia (9;22)(q34;q11) Ab1 9q34bcr 22q11

Acute leukemias (AML and ALL)

(4;11)(q21;q23)

(6;11)(q27;q23)

AF4 4q21L 11q23AF6 6q27MLL 11q23

Burkitt lymphoma (8;14)(q24;q32) c-myc 8q24IgH 14q32

Mantle cell lymphoma (11;14)(q13;q32) Cyclin D 11q13IgH 14q32

Follicular lymphoma (14;18)(q32;q21) IgH 14q32bcl-2 18q21

T-cell acute lymphoblastic leukemia

(8;14)(q24;q11)

(10;14)(q24;q11)

c-myc 8q24TCR-α14q11Hox 11 10q24TCR-α14q11

Ewing sarcoma (11;22)(q24;q12) Fl-1 11q24EWS 22q12

b) Amplificación de genesb) Amplificación de genes La activación y La activación y

sobrexpresión de sobrexpresión de oncogenes puede dar lugar oncogenes puede dar lugar a reduplicación y a reduplicación y amplificación de sus amplificación de sus secuencias de ADNsecuencias de ADN

Detectada por FISHDetectada por FISH Genes frecuentemente Genes frecuentemente

amplificadosamplificados– N-MYC: Neuroblastoma (25-N-MYC: Neuroblastoma (25-

30%)30%)– Erb-2: Cáncer de mama Erb-2: Cáncer de mama

(20%)(20%)– Ciclina D1: carcinoma de Ciclina D1: carcinoma de

mama, ca. de cabeza y mama, ca. de cabeza y cuello y otros carcinomas cuello y otros carcinomas escamososescamosos

c) Cambios epigenéticos: c) Cambios epigenéticos: HipermetilaciónHipermetilación

La hipermetilación es la inactivación de un gen La hipermetilación es la inactivación de un gen (supresor tumoral) por mecanismos diferentes (supresor tumoral) por mecanismos diferentes de cambio de secuencia o estructuralesde cambio de secuencia o estructurales

Ejemplos de hipermetilación:Ejemplos de hipermetilación:– p14 ARF: cáncer de colon y estómagop14 ARF: cáncer de colon y estómago– p16 INK4a: diversos tipos de cánceresp16 INK4a: diversos tipos de cánceres– BRCA1: cáncer de mamaBRCA1: cáncer de mama– VHL: carcinoma de células renalesVHL: carcinoma de células renales– MLH1: cáncer colorrectalMLH1: cáncer colorrectal

http://www.vidaza.com/corporateweb/vidazaus/homeB.nsf/Content/Mechhttp://www.vidaza.com/corporateweb/vidazaus/homeB.nsf/Content/Mechanismanism

d) Perfiles moleculares de las células d) Perfiles moleculares de las células

cancerosascancerosas

El perfil molecular se determina por microarraysEl perfil molecular se determina por microarrays Util para identificar subtipos pronósticos y marcadoresUtil para identificar subtipos pronósticos y marcadores

BASES MOLECULARES DE LAS MULTIPLES ETAPAS BASES MOLECULARES DE LAS MULTIPLES ETAPAS DE LA CARCINOGENESISDE LA CARCINOGENESIS