Tumores del Sistema Nervioso Central en LatinoaméricaMC, MSc. Sandro Casavilca ZambranoProfesor de la Facultad de Medicina de San Fernando UNMSMPatólogo Oncólogo. Jefe de la Unidad Funcional de Patología Quirúrgica y Banco de Tejidos TumoralesInstituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas

Objetivo

Incidencia de los Tumores del SNC en LatinoaméricaEpidemiologíaCausasDiagnóstico y clasificación de Tumores del SNCCaracterísticas generalesInvestigación y futuro de la neuropatología en la región

América LatinaSuperficie 22 222 000 km², 13.5% de la superficie emergida del planetaPoblación 605 353 428 hab.

La población américana

Los datos de los 4 sitios polimórficos fueron tabulados y el haplotipo de cada individuo fue asignado de acuerdo a la siguiente tabla.

+

Las moléculas del DNAmt presentan una serie de mutaciones que permiten identificar linajes maternos específicos de diferentes grupos humanos. Bajo este escenario se han detectado en el DNAmt mutaciones que permiten identificar cuatro linajes maternos (A, B, C y D) que están presentes en más del 90% de los nativos americanos actuales. Existe un quinto linaje (X) que ha sido observado sólo en poblaciones de América del Norte pero en una menor frecuencia.

Los marcadores del DNAmt más utilizados consisten principalmente en polimorfismos de longitud de los fragmentos de restricción o RFLPs y secuenciamiento de segmentos hipervariables del DNAmt.

ANTECEDENTES

OBJETIVOEstimar las frecuencias haplotípicas del DNA mitocondrial en dos muestras poblacionales de ascendencia amerindia: Anta-Cusco y Juliaca.

Se evaluaron 56 individuos no relacionados biológicamente procedentes de la ciudad de Anta y 50 de la ciudad de Juliaca.

El material genético fue aislado a partir de muestras de sangre periférica colectadas con EDTA con el kit HP PCR Template.

La reacción de PCR para los 4 sitios polimórficos se realizó utilizando los cebadores publicados por Stone & Stoneking, 1993.

La deleción de 9 pb fue detectada por PCR, los otros sitios polimórficos fueron detectados por PCR-RFLP con E.R HincII, HaeIII y Alu I.

MÉTODOS

Figura 1. Distribución de haplogrupos de DNAmt a nivel mundial

RESULTADOS

Del total de individuos analizados, se detectaron sólo 3 individuos de Anta portadores de haplotipos diferentes a los descritos para poblaciones amerindias.

Las frecuencias haplotípicas son mostradas en la siguiente tabla.

El índice de diversidad haplotípica (h) para Anta fue h = 0.6135 y para Juliaca h = 0.4547.

El rango de diversidad haplotípica calculado para poblaciones amerindias del andes central estudiadas por Cabana et al., 2014 estuvo entre 0-0.754.

Tabla 1. La combinación de sitios polimórficos define el haplotipo del DNAmt

Tabla 2. Frecuencias de haplotipos amerindios en poblaciones estudiadas

Claudia Barletta¹, Ada Mendoza¹, Julio Atau², Margarita Velásquez², Jaime Descailleaux²¹Laboratorio Clínico ROE- Laboratorio de Biología Molecular, ² Laboratorio de Genética Humana-UNMSM

claudiabarletta@hotmail.com

METODOS

CONCLUSIONESDado el rango de diversidad haplotípica del DNAmt (0-0.754) estimado a partir de frecuencias haplotípicas reportadas para poblaciones amerindias peruanas (Cabana et al., 2014) y, los valores de diversidad obtenidos en este estudio para Anta y Juliaca, h=0,6135 y h=0,4547 respectivamente, podemos inferir un índice de diversidad relativamente alto para ambas poblaciones, principalmente para Anta. Para la muestra de Juliaca se obtuvo un valor de diversidad inferior al reportado por Cabana et al., 2014 en una muestra de Puno.

Los datos de los 4 sitios polimórficos fueron tabulados y el haplotipo de cada individuo fue asignado de acuerdo a la siguiente tabla.

+

Tabla 1. La combinación de sitios polimórficos define el haplotipo del DNAmt

ANALISIS DE HAPLOTIPOS DEL DNA MITOCONDRIAL (DNAmt) EN DOS MUESTRAS POBLACIONALES DE ASCENDENCIA AMERINDIA (ANTA Y

JULIACA)

Gráfico 1. Distribución de frecuencias haplotipicas en tres poblaciones peruanas estudiadas por nuestro grupo de trabajo.

Diversidad Etnica y cultural

TREPANACIONES CRANÉANAS, Cultura Paracas año 700 a.c

Se hacían a los guerreros que sufrieron golpes de honda o maza, u otros que tenían tumores o males en la cabeza.Procedimiento:1° Se le adormecía al paciente con chicha o coca.2° Se le rapaba todo el cabello de la cabeza.3° Se hacían trazos para demarcar la herida.4° Se raspaba con el cuchillo de piedra de obsidiana hasta destapar el cráneo.5° Con los dientes de cachalote extraían los huesos astillados o tumores.6° Sellaban el agujero con una lámina de oro, logrando formarse el “callo óseo”.

Tumores del SNC CausasLos principales trastornos genéticos son producidos por las radiaciones ionizantesSíndromes hereditarios(como neurofibromatosis, Esclerosis tuberosa , Síndrome de Li-Fraumeni y Von Hippel-Lindau)

Incidencia Mundial

Incidencia 19865Mortalidad 14812

Incidencia 256213Mortalidad 189382

Proyección de Incidencia de cáncer GLOBOCAN para la región

El Cáncer en el Perú

Tumores del Sistema Nervioso Central

Meninges (C70) Encéfalo (C71)Médula espinal, nervios craneales y otras partes

del SNC (C72)

Astrocitoma pilocítico 0 43 2Astrocitoma difuso 0 126 1 Astrocitoma anaplásico 0 100 0Glioblastoma 0 360 3Oligodendroglioma 0 151 0Oligodendroglioma anaplásico 0 66 1Oligodendroglioma - oligoastrocitoma anaplásico 0 96 0

Meduloblastoma 0 174 0T. neuroectod.primitivo central 0 16 3

Tumor teratoide rabdoide atípico 0 9 0

Ependimoma 0 54 25Meningioma 248 0 2Tumor de células germinales 0 8 0Linfoma primario del sistema nervioso central 1 30 3

Schwannoma 0 7 8Schwannoma maligno 0 0 1Ganglioma 0 3 0

Meninges (C70) Encéfalo (C71)Médula espinal, nervios

craneales y otras partes del SNC (C72)

Total de número de casos 249 1243 49Porcentaje 16.2 80.7 3.2

INEN Registro de Tumores SNC

Tumores del Sistema Nervioso Central

(2005 - 2014)

24%

16%

11%10%

8%

6%

6%

5%

4%

3%2% 1%

Tumores del Sistema Nervioso Central - INEN(2005 - 2014)

Glioblastoma

Meningioma maligno

Meduloblastoma

Oligodendroglioma

Astrocitoma difuso

Astrocitoma anaplásico

Oligodendroglioma - oligoastrocitoma anaplásico

Ependimoma

Oligodendroglioma anaplásico

Astrocitoma pilocítico

Linfoma primario del sistema nervioso central

T. neuroectod.primitivo central

Schwannoma maligno

Tumor teratoide rabdoide atípico

Tumor de células germinales

Ganglioma anaplásico

Schwannoma

Nuestros datosMethylation MGMT test was performed in 50 cases and 55.7% showed un- methylated, 28.8% partial methylated and 15.38% methylated

Carolina Belmar Lopez PhD

Clasificación OMS 2016

¿Que ha cambiado?

CONSENSO DE HAARLEM

GUIA PARA LA CLASIFICACIÓN Y GRADUACIÓN DE

TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

RECOMENDACIONES:1. LAS ENTIDADES DIAGNOSTICAS DEBEN SER DEFINIDAS DE MANERA QUE SEA POSIBLE LA OPTIMIZACIÓN

DE LA REPRODUCIBILIDAD INTEROBSERVADOR, PREDICCIÓN CLINICOPATOLOGICA Y PLAN TERAPÉUTICO2. LOS DIAGNOSTICOS DEBEN SER ESTRATIFICADOS CON LA CLASIFICACIÓN HISTOPATOLÓGICA, GRADO

OMS E INFORMACIÓN MOLECULAR EN UN DIAGNOSTICO INTEGRADO3. SE DEBE DETERMINAR CADA ENTIDAD TUMORAL, ASI COMO SI LA INFORMACIÓN MOLECULAR ES

REQUERIDA, SUGERIDA O NO NECESARIA PARA LA DEFINICIÓN4. ALGUNAS ENTIDADES PEDIÁTRICAS DEBEN SER SEPARADAS DE SU CONTRAPARTE ADULTA5. INFORMACION PARA GUIAR LAS DECISIONES REFERENTES A LA CLASIFICACIÓN TUMORAL DEBE SER

PROPORCIONADAS POR EXPERTOS EN DISCIPLINAS COMPLEMENTARIAS DE LA NEURO ONCOLOGÍA6. PRUEBAS MOLECULARES ESPECIFICAS POR ENTIDAD Y FORMATOS DE REPORTES DEBEN SER

ADJUNTADOS

¿COMO PUEDEN LOS CRITERIOS NO HISTOLOGICOS (EG, MOLECULAR, IMAGENES, CLINICOS, ETC.) SER UTILIZADOS PARA MEJORAR LA TIPIFICACION Y GRADUACION DE LOS TUMORS CEREBRALES?1. ¿CUÁL ES LA RELACIÓN ENTRE EL PRONOSTICO Y EL GRADO? ¿CUANDO EL

GRADO REFLEJA LA HISTORIA NATURAL O PRONOSTICO DESPUÉS DE LA TERAPIA?

2. ¿CUÁNDO HACEMOS RECOMENDACIONES ACERCA DEL USO DE PRUEBAS MOLECULARES? ¿EL TEST MOLECULAR ES REQUERIDO O OPCIONAL?

3. ¿CÓMO DEBEMOS HACER EL DIAGNOSTICO SI ALGUNAS INSTITUCIONES TIENEN ACCESO A PRUEBAS MOLECULARES Y OTRAS NO?

4. ¿DEBEMOS HACER RECOMENDACIONES ACERCA DEL USO DE LA RADIOLOGÍA Y PARÁMETROS CLÍNICOS PARA GRADO Y TIPIFICACIÓN?

CONCLUSIONES

1. LAS ENTIDADES DEBEN SER DEFINIDAS TAN PRECISA Y OBJETIVAMENTE COMO SEA POSIBLE A FIN DE ESTABLECER GRUPOS BIOLOGICOS Y CLINICOS ALTAMENTE UNIFORMES

2. REFERENTE AL USO DE INFORMACION MOLECULAR EN EL DIAGNOSTICO, ESTA DEBE SER INCORPORADA EN LA DEFINICION DE ALGUNAS ENTIDADES DIAGNOSTICAS

3. EL CONCEPTO CLAVE DEL DIAGNOSTICO DEBE SER ESTRATIFICADO EN UN FORMATO QUE PERMITA MULTIPLES TIPOS DE INFORMACION

FORMATO DE REPORTE

1. DIAGNOSTICO INTEGRADO, INCORPORA TODA LA INFORMACIÓN2. CLASIFICACION HISTOLÓGICA3. GRADO OMS (REFLEJA LA HISTORIA NATURAL)4. INFORMACION MOLECULAR

Variantes histológicas

Classic MB

Desmoplastic MB / MB extensive nodularity

Large cell MB / Anaplastic MB

Meduloblastoma con extensa nodularidad sub grupo molecular SH

Paciente varón de 2 años, procedente de Lima. Con TE 20 días, con dificultad para la marcha, vómitos y dolor abdominal.

B- CATENINA

TUMOR TERATOIDE RABDOIDE ATIPICO

Varon de 4 años, procedente de Piura, con tumoración en región pineal, llega a

emergencia con vómitos explosivos, cefalea e irritabilidad

INI-1 Inmunohistoquímica

GBM con componente oligodendroglial OMS 2007 vs Oligodendroglioma anaplásico 1p 19q

Diagnóstico integrado

Astrocitoma difuso grado II OMS con IDH 1 mutado y degeneración quística “protoplásmico”

Plataforma de Investigación en Patología

Jefatura de BTT

1. Área de conservaci

ón

2. Área de

laboratorios

•Lab. de Inmunohistoquimica

•Lab. Molecular•Lab. Cultivo Celular

• Lab. Corte y coloración

TUMORES DEL SNC EN BTT2006-2016

TUMORES DEL SNC EN BTT CANTIDADPORCENTAJE

(%)MENINGIOMA 115 29GLIOBLASTOMA 57 15MEDULOBLASTOMA 27 7OLIGODENDROGLIOMA 23 6SCHWANNOMA 22 6EPENDINOMA 16 4METASTASIS 12 3OLIGODENDROGLIOMA ANAPLÁSICO 12 3ASTROCITOMA DIFUSO 9 2OLIGOASTROCITOMA 6 2TUMOR DE CÉLULAS GERMINALES 6 2ASTROCITOMA PILOCÍTICO 5 1ASTROCITOMA ANAPLÁSICO 4 1OLIGOASTROCITIMA ANAPLÁSICO 4 1OTROS 75 19

29%

15%

7%6%6%

4%

3%

3%

2%2%2%1%

19%

PATOLOGÍAS NEUROLÓGICAS EN BTT2006 - 2016

MENINGIOMAGLIOBLASTOMAMEDULOBLASTOMAOLIGODENDROGLIOMASCHWANNOMAEPENDINOMAMETASTASISOLIGODENDROGLIOMA ANAPLÁSICOASTROCITOMA DIFUSOOLIGOASTROCITOMATUMOR DE CÉLULAS GERMINALESASTROCITOMA PILOCÍTICOASTROCITOMA ANAPLÁSICOOLIGOASTROCITIMA ANAPLÁSICOOTROS

AgradecimientosDirección Ejecutiva de Investigación del INENResidentes de Anatomía Patológica y Equipo de Banco de tejidos TumoralesIRD (Institut de recherche pour le développement)

Gracias