A pesar de los grandes esfuerzos de los investigadores por saber cómo funciona nuestro cerebro, todavía pa-rece que estemos dando los primeros pasos. Este siglo empezó tras la denominada «década del cerebro», época que al finalizar nos dejó más preguntas que respuestas. Este hecho ha dado lugar a que muchos investigadores se planteen que, más que una década, lo que necesitamos es un «siglo del cerebro». A pesar de no estar definido como tal, puede que este sea ese siglo, ya que en estos úl-timos años se han realizado espectaculares avances que incluso han llegado a derribar algunos de los grandes pi-lares en los que se apoyaba la neurociencia. Tal vez una de las mayores sorpresas ha sido el descubrimiento de la existencia de células madre neurales en el cere-bro adulto de todos los mamíferos, incluyendo nuestra especie. Estas células presentan una localización precisa y hoy en día somos capaces de extraerlas, cultivarlas, amplifi-car su número…, pero todavía nos falta uno de los grandes retos, esta-blecer un preciso diálogo con ellas.

En animales de experimentación ya se han iniciado estas «conversa-ciones» en las que, a través de la utilización de algunas moléculas o factores de diferenciación, estamos comen-zando a condicionarlas y dirigirlas, para que den lugar a células que sean capaces de incorporarse a circuitos existentes que estén lesionados. Este es un importante avance, ya que en un futuro estas células podrían ser uti-lizadas en terapias contra enfermedades neurodegenera-

tivas tales como el Alzheimer, el Parkinson u otras pato-logías. No obstante, tenemos que ser conscientes de que se necesita un gran esfuerzo investigador, ya que esta realidad todavía está lejos de alcanzarse en la especie humana. Por ello, tal vez antes de empezar a controlar-las, deberíamos preguntarnos qué función cumplen estas células madre en el cerebro adulto.

■ CÉLULAS MADRE EN CEREBROS ADULTOS

Hoy en día sabemos que en el adulto estas células ma-dre, lejos de estar en reposo, están activas y cumplen

un papel: la generación de nuevas neuronas o neurogénesis. En nues-tra especie, la mayor parte de la neurogénesis adulta se encuentra en el hipocampo, una región locali-zada en la región medial del lóbulo temporal y que está estrechamente relacionada con los procesos de aprendizaje y memoria. Dentro de la formación hipocampal, las cé-lulas madre están ubicadas en una estructura particular que recibe el nombre de giro dentado. Estas cé-

lulas madre han sido descritas como células de tipo as-troglial (células implicadas en el cuidado y soporte del sistema nervioso central).

Las células madre del giro dentado son las responsa-bles de dar lugar a un tipo de neuronas denominadas neu-ronas granulares. Estas nuevas neuronas se integran en los circuitos hipocampales ya existentes y, a pesar de que

«LA NEUROGÉNESIS ADULTA

PODRÍA CONSTITUIR UN

MECANISMO ADAPTATIVO

QUE CONTRIBUIRÍA

A LA GENERACIÓN DE

MEMORIAS TE MPORALES

Y ESPACIALES»

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UNA CAJA DE SORPRESAS

EL CEREBRO HUMANO Y LA NEUROGÉNESIS

José Manuel García Verdugo y Arantxa Cebrián Silla

La existencia de neurogénesis adulta en el cerebro de mamíferos, incluida nuestra especie, así como la identifi cación de las células responsables de dicha neurogénesis ha cambiado completamente la

idea que teníamos de la organización de nuestro cerebro. El descubrimiento de la existencia de células madre en el cerebro adulto responsables de dicha neurogénesis abre nuevas perspectivas en el campo

de la medicina regenerativa, por el potencial para restaurar áreas dañadas, pero para llegar a esto debemos ser capaces de establecer un preciso diálogo con ellas.

Año de la Neurociencia

A la izquierda, Curro Canavese. Serie «Cabezas». El hombre que tenía 3.000 dientes, 1999. Escultura.

conocemos su mecanismo de inte-gración, todavía tenemos muchas preguntas acerca de qué función desempeñan estas nuevas neuronas en el cerebro humano. Sin embar-go, la realización de estudios en roedores y la aplicación de modelos matemáticos ha permitido apuntar que esta neurogénesis adulta podría constituir un mecanismo adaptativo que contribuiría a la generación de memorias temporales y espacia-les. Es decir, que la integración de nuevas neuronas en los circuitos establecidos facilitaría la discrimi-nación entre contextos temporales o espaciales similares. Por lo tanto, este fenómeno podría estar favoreciendo la adaptación a situaciones cambian-tes como podrían ser cambios estacionales, cambios am-bientales o incluso la exposición a situaciones adversas tales como el estrés.

Globalmente sabemos que el hipocampo no es una estructura aislada, sino que se encuentra ampliamen-te interconectada con diversas regiones, siendo la más importante la corteza cerebral. Estas conexiones son extremadamente complejas, ya que pueden ser tanto de naturaleza activadora como inhibitoria, así como alta-mente plásticas, es decir, que pueden modificarse de forma continua. La irrupción de la neurogénesis en el hipocampo ha obligado a ampliar este concepto de plas-ticidad y ha añadido un nuevo grado de complejidad a estas conexiones. De este modo, si imaginamos que el cerebro es un ordenador el giro dentado, con sus neu-ronas granulares, sería como un microchip en el que se comenzarían a formar los «circuitos electrónicos» de la memoria, funcionando como la base o portal de entrada de nueva información. Estos nuevos circuitos transmiten la información entrante a otras regiones del hipocampo y estas a su vez, al «disco duro» de nuestro cerebro, la corteza, donde se procesa y almacena la información. Una vez aquí, la nueva información podrá relacionarse con otras informaciones previamente almacenadas o incluso guardarse de forma independiente, al igual que introducimos en nuestros ordenadores nuevos archivos en carpetas previamente o nuevamente creadas.

La otra región cerebral donde se han identificado cé-lulas madre está localizada en las paredes de los ventrí-culos laterales. Al igual que en el giro dentado, la natu-raleza de estas células corresponde al tipo astroglial. En roedores, dan lugar a nuevas neuronas que migran varios milímetros (50 micras por hora) hasta alcanzar el bulbo

olfatorio. Esta migración presenta una organización característica en la que las células migran, forman-do cadenas, por el interior de tubos celulares que les sirven de guía y aislamiento del resto del entramado nervioso. Al llegar al bulbo olfato-rio, las células migradoras salen de estos tubos, migran radialmente y se integran como neuronas inma-duras en los circuitos preestableci-dos y posteriormente se diferencian en neuronas de tipo granular y pe-riglomerular. En roedores, este pro-ceso tiene lugar a lo largo de toda la vida del animal y algunos estu-dios han puesto de manifiesto que la neurogénesis adulta en el bulbo

olfatorio tiene un importante papel en el establecimiento de memorias olfativas.

Otro interesante avance realizado recientemente en el estudio de las células madre ha consistido en la interpre-tación de la función de una estructura conocida como

«LA MAYOR PARTE DE

LA NEUROGÉNESIS

ADULTA SE ENCUENTRA

EN EL HIPOCAMPO, UNA

REGIÓN LOCALIZADA EN

LA REGIÓN MEDIAL DEL

LÓBULO TEMPORAL Y QUE

ESTÁ ESTRECHAMENTE

RELACIONADA CON LOS

PROCESOS DE APRENDIZAJE

Y MEMORIA»

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Fotografía macroscópica de una sección coronal de cerebro humano de 18 meses de edad, donde se indican los nichos neurogénicos, hi-pocampo (recuadro blanco) y las paredes de los ventrículos laterales (recuadro negro). En estas paredes también se han localizado células madre. Los estudios en roedores muestran cómo los procesos de migración de neuronas de esta región hacia el bulbo olfatorio están relacionados con la memoria olfativa.

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cilio primario y que se caracteriza por ser una larga estructura tubular. Este cilio concentra en su superficie receptores relacionados con el ciclo proliferativo que funcionan a modo de antena receptora, y se ha visto que su alteración morfológica o la modificación de sus re-ceptores bloquea la neurogénesis. Este descubrimiento ha sido aplicado al campo de la oncología, ya que se ha observado que las células madre tumorales también presentan un cilio primario.

■ SORPRESAS EN EL CEREBRO HUMANO

En el caso de la especie humana, la migración al bulbo olfatorio en etapas adultas es prácticamente indetecta-ble, ya que, aunque algunos autores piensan que existe una migración celular individualizada, no se han encon-trado cadenas o tubos celulares semejantes a los descri-tos en roedores. A pesar de no existir una migración de nuevas células al bulbo olfatorio humano adulto, existen

evidencias de que hay células madre que persisten en las paredes de los ventrículos laterales. En algunas en-fermedades o trastornos, tales como la esclerosis late-ral amiotrófica (ELA) o el infarto cerebral, las células madre presentes en los ventrículos se activan y prolife-ran, dando lugar a nuevas células que migran a la zona de la lesión. Desconocemos el grado de incorporación de estas nuevas células y si su papel es relevante frente a patologías. Si en condiciones no patológicas nuestras células madre de los ventrículos laterales proliferan pero no hay migración al bulbo olfatorio, entonces ¿cuál es la función de dicha proliferación? La respuesta puede estar en que la mayoría de las veces centramos nuestra atención en la producción de neuronas, y las células ma-dre también dan lugar a otro tipo celular como son los oligodendrocitos. Estas son las células responsables de formar la mielina a lo largo de los axones, protegiéndo-los y dándoles soporte. Este es un campo todavía poco desarrollado y que necesita de investigaciones a largo plazo.

Fotografía panorámica del hipocampo humano. Las fl echas señalan la banda celular del giro dentado donde se encuentran las células madre junto a las nuevas neuronas. La mayor parte de la neurogénesis adulta se produce en esta región.

Cilio primario (señalado con fl echas) visto al microscopio electrónico de transmisión y correspondiente a una célula madre de los ventrí-culos (V) laterales de un roedor. Esta estructura tubular concentra en su superfi cie receptores relacionados con el ciclo proliferativo. La alteración morfológica o la modifi cación de esta estructura bloquea la neurogénesis.

«UNA DE LAS ÚLTIMAS SORPRESAS CON

LA QUE NOS HEMOS ENCONTRADO EN

EL CEREBRO HUMANO ES UNA MASIVA

MIGRACIÓN NEURONAL QUE TIENE LUGAR

EN LAS ETAPAS MÁS TEMPRANAS TRAS EL

NACIMIENTO Y QUE INVOLUCRA DE LLENO

A LA CORTEZA PREFRONTRAL»

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Tal vez una de las últimas sorpresas con la que nos hemos encontrado en el cerebro humano es una masiva migración neuronal que tiene lugar en las etapas más tempranas tras el nacimiento y que involucra de lleno a la corteza prefrontal. Durante el desarrollo embrionario humano, se producen múltiples migraciones de nuevas neuronas hacia todas las regiones cerebrales, incluyendo los bulbos olfatorios. Tras el nacimiento y durante las pri-meras etapas lactantes (aproximadamente hasta los tres años de edad), la mayoría de las migraciones desaparece y permanecen las migraciones a los bulbos olfatorios, con una organización idéntica (migración en cadena a través de tubos celulares) a la observada en roedores y primates no humanos y que sería la responsable de la organización definitiva de los bulbos olfatorios. Lo sorprendente es que

en el caso de los humanos la ruta de migración a los bul-bos olfatorios se bifurca dando lugar a un nuevo pasillo de migración que termina en la corteza prefrontal.

Esta interesante migración de nuevas neuronas pre-senta las mismas características morfológicas que las previamente descritas en los bulbos olfatorios, aunque la escasez de este tipo de material todavía no ha permitido estudiar las diferencias que podrían existir a escala ge-nética y molecular. Conocer los mecanismos celulares y moleculares por los que estas nuevas neuronas deciden separarse y tomar una ruta alternativa a la corriente ha-cia los bulbos olfatorios podría suponer un importantísi-mo paso para el conocimiento de la evolución del cere-bro humano en comparación a roedores que no exhiben esta migración a la corteza prefrontal. Esta es una de

A la izquierda, fotografía panorámica del ventrículo (V) lateral de un cerebro humano de un mes de edad, donde se observa la gran cadena de células migradoras que se dirigen al bulbo olfatorio. A la derecha, detalle de este proceso. La investigación sobre este proceso está todavía poco estudiada y se necesita realizar estudios a largo plazo.

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las áreas más importantes de la corteza o «disco duro» humano. Se localiza en la parte más frontal de nuestro cerebro y está implicada en numerosas funciones cere-brales superiores, tales como la percepción, atención, memoria (memoria de trabajo o memoria operativa), len-guaje, toma de decisiones, etc. Estas funciones, junto con las de las áreas anatómicas del lenguaje, caracterizan el cerebro humano diferenciándolo del resto de mamíferos.

Aunque el campo de la neurogénesis adulta y la ca-racterización de las células madre para dialogar con ellas está creciendo de forma exponencial, no debemos olvidar a los investigadores que más han contribuido al conocimiento actual sobre el papel de la neurogénesis adulta. En primer lugar debemos citar a Joseph Altman, pionero en describir neurogénesis en el giro dentado y migraciones de nuevas neuronas hacia el bulbo olfatorio en roedores. Fernando Nottebohm, porque fue el primer investigador que relacionó la neurogénesis con la fun-cionalidad. Sus trabajos se realizaron en aves canoras, donde comprobó que las nuevas neuronas eran esencia-les para que los canarios aprendieran nuevas canciones, lo que es fundamental para su reproducción. Lo más interesante es que cada año necesitan nuevas neuronas para aprender nuevas canciones y «borrar» las antiguas. Arturo Álvarez-Buylla, que junto a Joseph Altman y Giacomo Rizzolatti recibió el Príncipe de Asturias de Investigación en 2011, impulsó los estudios de neurogé-nesis adulta en mamíferos y describió por primera vez la naturaleza de las células madre en el giro dentado, y también de las células responsables de la neurogénesis hacia el bulbo olfatorio. Además fue el primero en iden-tificar las células madre en el cerebro adulto humano.

La existencia de neurogénesis adulta en el cerebro de mamíferos, incluida nuestra especie, así como la identi-ficación de las células responsables de dicha neurogéne-sis, ha cambiado completamente la idea que teníamos de la organización de nuestro cerebro. Si a esto le unimos que las tempranas migraciones neuronales podrían in-crementar el volumen de la corteza prefrontal, y la in-corporación de nuevas neuronas al hipocampo podría estar relacionada con procesos de memoria y aprendi-zaje, la idea que teníamos de nuestro cerebro ha dado un giro de 180 grados. Pero no debemos olvidar que, además, el descubrimiento de la existencia de células madre, su localización y naturaleza abre nuevas pers-pectivas en el campo de la medicina regenerativa, con el potencial para restaurar áreas dañadas, pero también plantea la necesidad de investigar la relación directa que hay entre células madre y tumores.

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Hippocampal Neurogenesis Affect Learning and Memory?» Nature Reviews Neuroscience, 11(5): 339-350.

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José Manuel García Verdugo. Catedrático de Biología Celular. Departamento de Parasitología y Biología Celular, Universitat de València.Arantxa Cebrián Silla. Becaria predoctoral. Instituto Cavanilles de Biodiver-sidad y Biología Evolutiva, Universitat de València.

Esquema virtual 3D del cerebro humano lactante, donde se muestran las cadenas migradoras que se dirigen hacia el bulbo olfatorio (RMS) y hacia la corteza prefrontal (MMS). Las células migran formando cadenas por el interior de los tubos celulares hasta llegar al bulbo olfatorio, donde se integran como neuronas inmaduras en los circuitos preestablecidos. Posteriormente, estas células se diferencian en neuronas de tipo granular y periglomerular. En caso del cerebro humano, y a diferencia del de los roedores, esta migración es prácticamente indetectable en la etapa adulta.

BO: Bulbo olfatorioVL: Ventrículos laterales

F: Lóbulo frontalT: Lóbulo temporal

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