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UNIVERSIDAD RAFAEL LANDIVAR Facultad de Ingeniería Departamento de Ingeniería Química Estudio técnico de validación del sistema de tratamiento de agua purificada grado farmacéutico, en un laboratorio farmacéutico Tesis Ana Lucía Estrada Muralles Carné: 101212-06 Guatemala, 15 de Febrero de 2012 Campus Central
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UNIVERSIDAD RAFAEL LANDIVAR Facultad de Ingeniería
Departamento de Ingeniería Química
Estudio técnico de validación del sistema de tratamiento de agua
purificada grado farmacéutico, en un laboratorio farmacéutico
Tesis
Ana Lucía Estrada Muralles
Carné: 101212-06
Guatemala, 15 de Febrero de 2012
Campus Central
UNIVERSIDAD RAFAEL LANDIVAR Facultad de Ingeniería
Departamento de Ingeniería Química
Estudio técnico de validación del sistema de tratamiento de agua
purificada grado farmacéutico, en un laboratorio farmacéutico
Tesis
Presentada al Consejo de la Facultad de Ingeniería
Por:
Ana Lucía Estrada Muralles
Previo a conferirse el Título de:
Ingeniero Químico
En el grado académico de:
Licenciatura
Guatemala, 15 de Febrero de 2012
Campus Central
DEDICATORIA Y/O AGRADECIMIENTO
A DIOS
Por mantenerme en el camino y bendecir cada uno de mis pasos para llegar a
cumplir cada una de mis metas.
A MI MAMA
Por su apoyo incondicional en cada momento de mi vida. Por ser mi ejemplo a
seguir y la mujer que me ha enseñado a luchar por mis sueños siempre de la
mano de Dios.
A MI FAMILIA
Que por su amor y cariño soy quién soy el día de hoy. A mis abuelos por
enseñarme a ser perseverante y a confiar en mí. A mi tía por siempre estar a
mi lado. A mis hermanas por hacer que cada día de mi vida este lleno de
alegría y experiencias positivas. A mis primitos por enseñarme lo importante
que es tener un corazón lleno de ilusiones.
A MI TÍO
Por ser quién me inspiró a seguir esta carrera y quien me acompañó y animó a
seguir adelante a pesar de los obstáculos.
A MI NOVIO
Por estar a mi lado durante toda la carrera: en los desvelos, las presentaciones,
los parciales, por el 3.74.
Por enseñarme que el éxito no significa nada sino tengo a nadie con quien
compartirlo. Pero especialmente por ser una bendición en mi vida.
A MI ASESOR
Por compartir conmigo su experiencia, su tiempo y esfuerzo. Por ayudarme a
hacer posible éste trabajo.
RESUMEN EJECUTIVO
El presente trabajo surgió como iniciativa para elaborar el plan de validación del sistema de
tratamiento de agua actual de Laboratorios Intecfa, para que éste cumpliera con el Informe
32.
Con este fin se realizó una visita a la planta para determinar las condiciones del sistema de
agua actual. Se realizó diariamente, durante dos meses, el muestreo de cloro, pH,
conductividad y dureza del agua saliendo de dicho sistema.
La medición de cloro se encontraba entre 1.0 – 1.5 ppm, el pH entre 5.0 – 7.0; la
conductividad entre 3.0-7.0 y la dureza fue de 0 ppm CaCO3.
El único parámetro que no cumplía con las especificaciones para poder ser validado el
sistema, fue la conductividad ya que ésta debía ser <1.3 μS/cm.
Por lo tanto, el plan de validación de Laboratorios Intecfa incluye una propuesta de diseño
del equipo, materiales de tubería y válvulas, tiempo de mantenimiento y validación del
mismo.
Descriptores: sistema de tratamiento de agua actual, cloro, pH, conductividad y dureza.
ÍNDICE I. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................. 1
1.1 Lo escrito sobre el tema .................................................................................................. 2
1.2 Resumen crítico del marco teórico .................................................................................. 4
1.2.1 Agua para la industria farmacéutica ......................................................................... 4
1.2.2 Marco Legal............................................................................................................ 6
1.2.3 Especificaciones a cumplir para el agua purificada .................................................. 7
1.2.4 Sistema de tratamiento de agua grado farmacéutico ................................................. 9
1.2.5 Proceso de validación ............................................................................................ 18
1.2.6 Validación del sistema (PQ) ................................................................................. 20
1.2.7 Mantenimiento de la validación ............................................................................ 21
II. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA .............................................................................. 24
2.1 Objetivos ...................................................................................................................... 25
2.1.1 Generales .............................................................................................................. 25
2.1.2 Específicos............................................................................................................ 25
2.2 Varibles ........................................................................................................................ 25
2.2.1 Independiente ....................................................................................................... 25
2.2.2 Dependiente .......................................................................................................... 25
2.3 Definición de variables ................................................................................................. 26
2.3.1 Variables independientes ....................................................................................... 26
2.3.2 Variables dependientes .......................................................................................... 26
2.4 Alcances y límites......................................................................................................... 28
2.4.1 Alcances ............................................................................................................... 28
2.4.2 Límites ................................................................................................................. 29
2.5 Aportes ......................................................................................................................... 29
III. MÉTODO ........................................................................................................................ 30
3.1 Unidad de análisis......................................................................................................... 30
3.2 Instrumentos ................................................................................................................. 30
3.2.1 Equipo .................................................................................................................. 30
3.2.2 Estudios ................................................................................................................ 31
3.3 Procedimiento............................................................................................................... 31
3.3.1 Visita a la planta ................................................................................................... 31
3.3.2 Recopilación de la información ............................................................................. 31
3.3.3 Práctica del sistema de agua .................................................................................. 31
3.3.4 Diseño del sistema ................................................................................................ 33
3.4 Diseño y metodología experimental .............................................................................. 33
3.4.1 Diseño experimental ............................................................................................. 33
3.4.2 Descripción de las unidades experimentales .......................................................... 34
3.4.3 Variable respuesta ................................................................................................. 34
3.4.4 Metodología de Análisis........................................................................................ 35
IV. PRESENTACIÓN Y ANÁLISIS DE RESULTADOS ...................................................... 36
V. DISCUSIÓN DE RESULTADOS ........................................................................................ 41
VI. CONCLUSIONES ........................................................................................................... 55
VII. RECOMENDACIONES................................................................................................... 56
VIII. REFERENCIAS BIBLIOGFÁFICAS ............................................................................... 57
IX. ANEXOS ......................................................................................................................... 59
9.1 Glosario ........................................................................................................................ 59
9.2 Análisis microbiológicos............................................................................................... 61
9.4 Fotos del sistema de agua actual ................................................................................... 65
9.5 Costos .......................................................................................................................... 69
9.6 Plan de validación......................................................................................................... 72
9.7 Cotización kit Carbono Orgánico Total ......................................................................... 73
9.8 Propuesta de Medidor de Cloro Residual Total.............................................................. 74
9.9 Anexo 3 del Informe 39 ............................................................................................... 76
9.10 Anexo 1 del Informe 32 ................................................................................................ 92
9.11 Reglamento Técnico Centroamericano RTCA11.03.42.01............................................. 93
9.12 Anexo 2 de la guía de inspección de Buenas Prácticas de Manufactura para la industria
de productos farmacéuticos ...................................................................................................... 94
9.13 Norma guatemalteca obligatoria de agua potable COGUANOR NGO 29.001.98 ...... 96
9.14 Protocolos de validación ............................................................................................... 97
ÍNDICE DE DIAGRAMAS
Diagrama 1. Ciclo de validación de un sistema de agua. ............................................................... 23
Diagrama 2. Flujo de proceso actual y definición de las operaciones unitarias. ............................. 36
Diagrama 3. Flujo de proceso propuesto y definición de las operaciones unitarias. ....................... 53
Diagrama 4. Plan de validación para el año de implementación .................................................... 72
ÍNDICE DE GRÁFICAS Gráfica 1. Desviación entre el pH experimental y el pH de la USP 28. .......................................... 39
Gráfica 2. Desviación entre la conductividad experimental y la conductividad de la USP 28. ........ 40
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1. Membrana a utilizar según el rango de partícula ............................................................ 12
Figura 2. Sistema de tratamiento de agua actual............................................................................ 37
Figura 4. Campo electromagnético del electrodesionizador........................................................... 47
Figura 5. Funcionamiento de una membrana selectiva catiónica ................................................... 47
Figura 6. Funcionamiento de la resina catiónica y aniónica en el desionizador .............................. 48
Figura 7. Funcionamiento de un electrodesionizador continuo ...................................................... 48
Figura 8. Regeneración continua de la resina ................................................................................ 49
Figura 9. Propuesta de diseño del Sistema de tratamiento de agua ................................................ 52
Figura 10. Análisis microbiológicos 05 de Agosto de 2009 ......................................................... 61
Figura 11. Análisis microbiológicos 06 de Agosto de 2009 ......................................................... 62
Figura 12. Análisis microbiológicos 03 de Septiembre de 2009 .................................................... 63
Figura 13. Plano planta baja agua desmineralizada ....................................................................... 64
Figura 14. Diagrama del Desmineralizador actual......................................................................... 65
Figura 15. Sistemas de lámparas UV del Desmineralizador actual ................................................ 66
Figura 16. Sistemas de válvulas para el pre - tratamiento .............................................................. 67
Figura 17. Sistemas de válvulas para el proceso de generación ..................................................... 68
Figura 18. Descripción del medidor de cloro residual CL200 ........................................................ 74
Figura 19. Especificaciones del medidor de cloro residual CL200 ................................................ 75
ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1. Especificaciones Farmacopea Americana USP 28 – NF 23. .............................................. 7
Tabla 2. Especificaciones Farmacopea Europea Ph Eur. ................................................................. 8
Tabla 3. Límites máximos permisibles de características físicas y organolépticas para agua
purificada. ...................................................................................................................................... 8
Tabla 4. Límites máximos permisibles de constituyentes químicos. ............................................... 8
Tabla 5. Límites máximos permisibles de organismos coliformes. ................................................. 9
Tabla 6. Niveles de acción máximos............................................................................................. 18
Tabla 7. Datos del sistema de agua para agosto 2009. ................................................................... 38
Tabla 8. Datos del sistema de tratamiento de agua para septiembre 2009. ..................................... 39
Tabla 9. Características sensoriales. Límite Máximo Aceptable (LMA) y Límite Máximo Permisible
(LMP) .......................................................................................................................................... 96
Tabla 10. Substancias químicas con sus correspondientes Límite Máximo Aceptable (LMA) y
Límite Máximo Permisible (LMP) ............................................................................................... 96
1
I. INTRODUCCIÓN
A los laboratorios farmacéuticos de la región Centroamericana, se les está
exigiendo el cumplimiento de todas las normas de Buenas Prácticas de Manufactura
(administración, personal, instalación, sistemas de agua, sistemas de aire,
documentación, producción, área de almacenamiento, control de calidad y
validación), con el fin de renovarse y cumplir, con los máximos estándares de
calidad para ofrecer productos altamente calificados.
A nivel latinoamericano la normativa vigente es el informe 32, anexo 1, de 1992.
Por lo tanto toda la región Centroamericana tiene que alcanzar dicho informe.
El informe 32, es estricto en cuanto a la calidad del agua grado farmacéutico, y es
específico en sus directrices en cuanto a la validación de los sistemas de generación,
almacenamiento y distribución del agua para procesos de fabricación farmacéuticos,
ya que tiene como referencia el informe 39, anexo 3 de la OMS.
La producción de agua, su sistema de almacenamiento y distribución, deben estar
diseñados, instalados y aprobados para asegurar la producción confiable de agua. El
agua, es la sustancia más utilizada como materia prima o material inicial en la
producción, elaboración y formulación de productos farmacéuticos.
Para asegurar su cumplimiento, a nivel nacional se recomienda seguir las políticas
establecidas en los documentos: Informe 32, Reglamento Técnico Centroamericano
y la guía de Buenas Prácticas de Manufactura.
Intecfa, el laboratorio farmacéutico en exposición, es una empresa donde la
mayoría de los productos que distribuye, utilizan agua como parte de su fórmula,
por lo tanto, es trascendental que valide todos sus procesos, en especial la
purificación de agua, ya que es importante el control microbiológico y químico de la
misma.
El estudio técnico en mención, proporciona un plan de implementación y validación
específico para Intecfa, el cual ofrece una alternativa de diseño para el sistema de
tratamiento actual, y un protocolo de validación, donde se documenta el
procedimiento de evaluación a seguir, para mantenerse dentro del Informe 32.
Esta propuesta, brindará a la pequeña industria farmacéutica, una opción para
mejorar sus sistemas de tratamiento de agua, así como algunas sugerencias para el
almacenamiento y distribución de la misma.
2
1.1 Lo escrito sobre el tema
El informe 32 (1992), serie de informes técnicos 823 del comité de expertos de las
OMS en especificaciones para las preparaciones Farmacéuticas, presenta las
recomendaciones para examinar diversos asuntos relativos a la garantía de la calidad
de los productos y las especificaciones aplicables a sustancias y formas
farmacéuticas.
Contiene las prácticas adecuadas de fabricación de productos farmacéuticos, y pautas
provisorias para la inspección de los fabricantes de los mismos y para la aplicación
del sistema OMS de certificación de la calidad de dichos productos objeto de
comercio internacional.
El Reglamento de Buenas Prácticas de la Industria Farmacéutica, norma 4640,
elaborado por el Ministerio de Salud Pública (1994), certifica que el Estado debe
fomentar y promover la salud individual y colectiva, para lo cual se requiere
disponer de medicamentos de óptima calidad.
Por lo tanto, hace énfasis en la necesidad de que la industria farmacéutica elabore este
tipo de medicamentos, sujetándose a normas de Buenas Prácticas de Manufactura, las
que facilitarán el control y la garantía de la calidad de las mismas, dando seguridad y
confiabilidad para su uso, administración, expendio y dispensación al paciente y a los
profesionales de la salud.
Actualmente, el informe de Buenas Prácticas de Manufactura vigente en Guatemala,
es de 1975. Pero Guatemala junto con el resto de los países de Centroamérica está por
implementar dentro de pocos meses el Reglamento Técnico Centroamericano de
Buenas Prácticas de Manufactura el cual es equivalente al Informe 32-92 de la
Organización Mundial de la Salud (OMS).
Swarbrick, (1997), expone que el proceso de validación establece de manera fiable,
las pruebas documentadas para la justificación de que cada proceso individual
producirá, regularmente, un producto que contenga las características de calidad y
especificaciones predeterminadas.
Además, muestra que en el caso de la validación de un sistema de producción de agua
para la Industria Farmacéutica, ésta busca establecer la confiabilidad de los sistemas
de purificación, almacenamiento y distribución de agua.
Riera (1997), en su artículo Validación de sistemas de tratamiento de agua en la
industria farmacéutica, hace mención de la importancia de la validación para las
autoridades sanitarias y sobre la disposición de documentación detallada de la
validación de los sistemas, equipos y procesos de fabricación para la industria
farmacéutica.
3
Hace referencia de las diferentes fases a realizar para llevar a cabo un proceso de
validación de sistemas de tratamiento de agua, las cuales son: la cualificación del
diseño, de la instalación, lo operacional, del funcionamiento (PQ) también
denominada validación del sistema y del mantenimiento (MQ).
Carleton (1998), muestra que la evaluación de la continuidad de la pureza química
del agua a lo largo del tiempo debe ser parte del programa de validación. Incluso a
pesar de que la calidad química del agua esté mejor controlada, a menudo es difícil
cumplir constantemente con los criterios de calidad microbiológica debido a los
fenómenos que surgen durante y después de la purificación química.
Un programa típico de validación incluye un muestreo y un análisis intensivo diario
de los principales puntos del proceso como mínimo durante un mes después de haber
adoptado criterios de operación para cada operación unitaria, puntos de uso y puntos
de muestreo.
Presenta diversas cuestiones de acción relacionas con operaciones unitarias que
pueden facilitar la validación del sistema de agua, tales como: filtración previa,
carbón activado, aditivos, barrido orgánico, ablandadores, desionización, ósmosis
inversa, ultrafiltración, filtración de carga modificada, filtros de retención
microbiana, luz ultravioleta, destilación, tanques de almacenamiento y sistemas de
distribución.
4
1.2 Resumen crítico del marco teórico
1.2.1 Agua para la industria farmacéutica
El agua es el elemento más utilizado en la industria farmacéutica, ya que se emplea
como materia prima, ingrediente y disolvente en el procesamiento, formulación y
fabricación de productos, ingredientes farmacéuticos activos, y productos
intermedios.
De acuerdo al tipo de industria y productos allí elaborados, el agua debe contar con
la calidad exigida para no arrastrar contaminantes perjudiciales para la salud
humana.
El agua utilizada en éste tipo de industria se clasifican en:
Agua purificada: se emplea como excipiente en la producción de preparaciones
no parenterales y en otras aplicaciones farmacéuticas, tal como la limpieza de
determinados equipos y componentes que entran en contacto con el producto no
parenteral.
Agua para inyección: se utiliza como excipiente en la preparaciones
parenterales y en otras preparaciones donde se debe controlar el contenido de
endotoxinas, así como en otras aplicaciones farmacéuticas tal como para la
limpieza de determinados equipos y componentes que entran en contacto con el
producto parenteral.
Agua potable: es el agua apta para beber. Es el parámetro mínimo de calidad de
agua a usar en la preparación de sustancias oficiales y otros ingredientes
farmacéuticos a granel. Debido a que es la materia prima para la obtención de
aguas purificadas, se le deben realizar estudios para conocer los límites
exigidos. (Reglamento Técnico Centroamericano, 2007)
1.2.1.1 Consideraciones microbiológicas
La principal fuente exógena de contaminación microbiana del agua para uso
farmacéutico a granel es el agua fuente o de alimentación.
El agua de alimentación debe reunir como mínimo los atributos de calidad del agua
potable para la cual se reglamenta el nivel de coliformes. Asimismo pueden estar
presentes en el agua que ingresa otro tipo de microorganismos, principalmente
bacterias Gram negativas, las cuales pueden poner en riesgo los pasos de
purificación posteriores.
Entre otras fuentes exógenas microbianas se encuentran las ventilaciones sin
protección, los filtros de aire defectuosos, los discos de ruptura rotos, el flujo
inverso del agua proveniente de salidas contaminadas, aberturas del sistema de
distribución no higienizadas, las inspecciones, reparaciones y extensiones de rutina.
En estas situaciones, los contaminantes exógenos pueden no ser bacterias acuáticas
normales sino microorganismos del suelo o de origen humano. La detección de
dichos microorganismos indica la falla de un componente del sistema, que debe
investigarse para reparar su fuente. Es importante prestar atención al diseño del
5
sistema y al mantenimiento para minimizar la contaminación microbiana
proveniente de estas fuentes exógenas.
Las operaciones unitarias pueden ser un punto importante de contaminación
microbiana endógena. Los microorganismos presentes en el agua de alimentación
pueden absorberse en los lechos de carbón, las resinas desionizantes, las membranas
de los filtros, y así iniciar la formación de biopelículas.
Posteriormente en el sistema, puede ocurrir la colonización cuando se desprenden
los microorganismos de las superficies colonizadas por éstas biopelículas,
trasladándose a otras áreas del sistema.
Cuando los microorganismos se convierten en plancton, sirven como fuente de
contaminación para el equipo de purificación y para los sistemas de distribución.
Otro tipo de contaminación microbiana endógena, es el sistema de distribución. Los
microorganismos pueden formar colonias en la superficie de las cañerías, las
soldaduras ásperas, los rebordes mal alineados y válvulas, donde proliferan
formando una biopelícula, la cual genera una contaminación continua.
1.2.1.2 Consideraciones relativas al recuento microbiológico
El objetivo de un programa de seguimiento microbiológico del sistema de agua es
proporcionar suficiente información para controlar y evaluar la calidad
microbiológica del agua producida.
Los requisitos de calidad del producto deben dictar las especificaciones de calidad
del agua. El programa de control y la metodología debe indicar las tendencias
adversas y detectar los microorganismos que sean potencialmente peligrosos para el
producto, para el sistema o para el consumidor.
1.2.1.3 Consideraciones químicas
La USP, hace mención de dos tecnologías analíticas contemporáneas para la
medición de atributos químicos. La prueba de COT (Carbono Orgánico Total), la
cual reemplazó la prueba de sustancias oxidables que principalmente apuntaba a
contaminantes orgánicos; y una prueba de Conductividad de múltiples etapas que
detecta contaminantes iónicos, la mayoría inorgánicos, la cual reemplazó todas las
pruebas químicas inorgánicas (amoníaco, calcio, dióxido de carbono, cloruro y
sulfato).
Este cambio radical al usar un atributo de conductividad así como la inclusión del
COT, permitieron las mediciones en línea, fue un cambio filosófico importante y
permitió que la industria realizara importantes ahorros. Ambas pruebas, también se
pueden realizar fuera de línea en los laboratorios, usando muestras recolectadas,
aunque dicha recolección, tiende a introducir la posibilidad de contaminación
adventicia que puede ocasionar lecturas altas falsas.
6
Los sólidos totales y el pH son las únicas pruebas que no están cubiertas por la
prueba de conductividad. La prueba de sólidos totales se consideró redundante
porque dichas pruebas y el COT podrían detectar la mayoría de las especies,
excepto sílice, que podría permanecer sin detectar en su forma coloidal. El sílice
coloidal en el agua purificada, se elimina con facilidad mediante la mayoría de las
etapas de tratamiento previo del agua, e incluso si está presente posteriormente, éste
no constituye ningún riesgo médico o funcional excepto en situaciones extremas e
infrecuentes.
El atributo del pH, se reconoció que era redundante para la prueba de conductividad
(la cual incluía el pH como un aspecto de la prueba y especificación); por lo tanto se
dejó de usar como una prueba de atributo separada. (USP 31, 2007)
1.2.2 Marco Legal
Para asegurar el cumplimiento de determinadas normas de calidad, tanto
microbiológicas como químicas, el agua para uso farmacéutico a nivel nacional
debe apegarse a las políticas legales establecidas por los diferentes documentos:
Informe 32, Reglamento Técnico CA y Guía de Buenas Prácticas de Manufactura.
1.2.2.1 Informe 32
Este informe presenta las recomendaciones de un grupo internacional de expertos
convocado por la Organización Mundial de la Salud para que examine diversos
asuntos relativos a la garantía de la calidad de los productos farmacéuticos y las
especificaciones aplicables a sustancias y formas farmacéuticas.
Asimismo, contiene recomendaciones sobre las prácticas adecuadas de fabricación
de productos farmacéuticos, pautas provisorias para la inspección de los fabricantes
de dichos productos, y para la aplicación del Sistema OMS de Certificación de la
Calidad de los Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional.
1.2.2.2 Reglamento Técnico Centroamericano
El presente reglamento técnico establece los principios y directrices de las Buenas
Prácticas de Manufactura que regulan todos los procedimientos involucrados en la
manufactura de productos farmacéuticos a fin de asegurar la eficacia, seguridad y
calidad de los mismos.
Es de aplicación, a los laboratorios fabricantes de productos farmacéuticos en los
países centroamericanos.
Sobre los sistemas de agua para uso farmacéutico, hace referencia al suministro y
monitoreo del miso, la calidad del agua, del mantenimiento, especificaciones,
almacenamiento y condiciones, así como de los controles. (Comités técnicos de
normalización centroamericanos, 2007)
7
1.2.2.3 Guía de Buenas Prácticas de Manufactura (BPM)
Las buenas prácticas de manufactura son un conjunto de normas y procedimientos a
seguir en la industria farmacéutica para conseguir que los productos sean fabricados
de manera consistente y acorde a ciertos estándares de calidad. Dicho informe
incluye los requerimientos específicos para todos los aspectos de la fabricación de
un producto como: el equipo, instalaciones, personal, producción, almacenamiento y
distribución, validación, sistema de aire y agua, entre otros.
El documento expone los diferentes artículos donde especifica las normas del agua
para uso farmacéutico y agua para preparaciones inyectables. (Reglamento de
Buenas Prácticas de Manufactura, 2002)
1.2.2.4 Informe 39, Anexo 3 de la OMS
Este documento, contiene información sobre las especificaciones del agua para uso
farmacéutico.
Presenta una orientación acerca de qué calidad de agua se debe utilizar para cada
aplicación específica, como: la fabricación de ingredientes farmacéuticos activos y
formas farmacéuticas. Asimismo, busca proporcionar una orientación sobre la
buena práctica de fabricación relacionada al diseño, instalación y operación de
sistemas de agua farmacéutica. (WHO Serie de reportes técnicos, No. 929, 2005)
1.2.3 ESPECIFICACIONES A CUMPLIR PARA EL AGUA PURIFICADA
La calidad del agua en la industria farmacéutica está regulada por las diferentes
Farmacopeas, y en concreto por la Farmacopea Americana (USP) y la Farmacopea
Europea (Ph Eur).
La Farmacopea Americana define dos calidades de agua: agua purificada (PW) y
agua para inyectables (WFI).
Tabla 1. Especificaciones Farmacopea Americana USP 28 – NF 23.
Agua purificada Agua para inyectables
Conductividad <1.3 μS/cm a 20ºC <1.3 μS/cm a 20ºC
pH 5 – 7 5 – 7
Bacterias <100 ufc/ml <10 ufc/100 ml
Carbono orgánico total
(TOC)
<500 ppb <500 ppb
Endotoxinas por LAL No aplicable <0,25 EU/ml
Fuente: Carpiuc (2007)
8
Mientras tanto, la Farmacopea Europea define tres calidades de agua: agua
purificada, agua para inyectables y agua altamente purificada.
Tabla 2. Especificaciones Farmacopea Europea Ph Eur.
Agua purificada Agua para
inyectables
Agua altamente
purificada
Conductividad <4,3 μS/cm a 20ºC <1,1 μS/cm a 20ºC <1,1 μS/cm a 20ºC
Bacterias <100 ufc/ml <10 ufc/100 ml <10 ufc/100 ml
Carbono orgánico
total (TOC)
<500 ppb <500 ppb <500 ppb
Endotoxinas No aplicable <0,25 EU/ml <0,25 EU/ml
Fuente: Carpiuc (2007)
1.2.3.1 Norma oficial Mexicana 041 de la Secretaría de la salud
La norma NOM-041-SSA1-1993, establece los límites permisibles de calidad para
cada una de las características físicas, químicas y biológicas, que deben cumplir los
sistemas de agua purificada.
Tabla 3. Límites máximos permisibles de características físicas y
organolépticas para agua purificada.
Características Límite máximo
Color 15 TCU en la escala de platino – cobalto
Olor Inodoro
Sabor Insípido
Turbiedad 5 unidades de turbiedad nefilométricas (UTN)
Tabla 4. Límites máximos permisibles de constituyentes químicos.
Constituyente Límite Permisible
(mg/L)
Constituyente Límite Permisible
(mg/L)
Alcalinidad (CaCO3) 300 Manganeso 0.15
Aluminio 0.20 Fenoles 0.001
Cianuros (CN-) 0.05 Nitratos 10.00
Cromo total 0.05 Nitritos 0.05
Mercurio 0.001 cloro residual libre 0.20-1.50
Fluoruros (F-) 0.70 Arsénico 0.05
Zinc 5.00 Bario 0.70
Cobre 1.00 Cadmio 0.005
Plomo 0.02 Sodio 200.00
9
Tabla 5. Límites máximos permisibles de organismos coliformes.
Características bacteriológicas Límite Máximo (NMP/100 mL) Límite Máximo (UFC/100 mL)
Organismos coliformes totales No detectables 0
Vibrio Cholerae Negativo Negativo
1.2.4 Sistema de tratamiento de agua grado farmacéutico
1.2.4.1 Pretratamiento
El pre tratamiento del agua tiene como fin, obtener un agua blanda, la cual contiene
una concentración menor de 0.5 ppm de sales disueltas. El agua blanda se
caracteriza por tener una concentración de cloruro de sodio ínfima y una baja
cantidad de iones de calcio y magnesio.
A continuación, se presenta una explicación de operaciones unitarias que colaboran
con la primera parte del proceso del sistema de agua para la industria farmacéutica.
1.2.4.1.1 Filtración previa
También se le denomina filtración inicial, gruesa o de profundidad. El propósito
principal de la misma es eliminar los contaminantes sólidos de hasta un tamaño
de 7 a 10 m provenientes del suministro de agua que ingresa al sistema y
asimismo proteger a los componentes del mismo.
La tecnología de filtración gruesa utiliza los efectos de tamizado para la captura
de partículas y un medio de filtración de profundidad que tiene una gran
capacidad de carga sucia.
Existe una amplia gama de diseños y aplicaciones. Los filtros granulares o los
filtros de cartucho para filtración previa a menudo están situados cerca de la
cabecera del sistema de tratamiento previo de agua y antes de las operaciones
unitarias diseñadas para eliminar los desinfectantes del agua de alimentación. No
excluye la necesidad de un control microbiano periódico.
Los problemas relacionados al diseño y operación que pueden afectar el
funcionamiento de los filtros son: obstrucción por la formación de sedimentos, el
crecimiento microbiano y la pérdida del medio de filtración durante un lavado a
contracorriente inadecuado. Las medidas de control para dichos inconvenientes
son: seguimiento de la presión y del flujo durante el uso, el lavado a
contracorriente, la higienización y el reemplazo de los medios de filtración.
1.2.4.1.2 Carbón activado
Los lechos de carbón activado adsorben material orgánico de bajo peso
molecular y aditivos oxidantes. Son utilizados para lograr ciertos atributos de
calidad y para proteger ciertas reacciones a las superficies de acero inoxidable, a
las resinas y a las membranas que están a continuación del sistema. Las
cuestiones operativas principales relativas a dichos lechos incluyen: la
10
preferencia de este material a desarrollar crecimiento bacteriano, la posibilidad
de formación de canales, la capacidad de adsorción orgánica, las velocidades de
flujo de agua y tiempo de contacto adecuado, la incapacidad de regeneración in
situ y el desprendimiento de bacterias, endotoxinas, productos químicos
orgánicos y partículas finas de carbón. Por lo que las medidas de control
incluyen: monitorear las velocidades de flujo y de las presiones diferenciales, la
higienización con agua caliente o vapor, el lavado a contracorriente, las pruebas
de capacidad de adsorción y el reemplazo frecuente del lecho de carbón.
Éste puede ser apropiado para realizar un seguimiento del COT (carbono
orgánico total) del flujo entrante y del efluente. (USP 31, 2007)
1.2.4.1.3 Aditivos
Los aditivos químicos se emplean en los sistemas de agua para cumplir con la
siguientes funciones: controlar microorganismos mediante el uso de sustancias
higienizantes como compuestos clorados y el ozono, para mejorar la eliminación
de sólidos en suspensión mediante el uso de agentes floculantes, para eliminar
compuestos clorados, para evitar el depósito de sarro sobre las membranas de
ósmosis inversa y para ajustar el pH y logra una eliminación más efectiva de
compuestos que contengan amoníaco y carbonatos mediante ósmosis inversa.
(USP 31, 2007)
1.2.4.1.4 Barrido orgánico
Dichos dispositivos emplean resinas de intercambio aniónico débilmente básicas
macroreticulares capaces de eliminar del agua materiales orgánicos y
endotoxinas. Pueden regenerarse con soluciones de salmuera biocidas
apropiadas.
Los problemas operativos se asocian con la capacidad de barrido orgánico, las
partículas, la contaminación superficial microbiológica y química de la superficie
de la resina reactiva, la velocidad de flujo, la frecuencia de regeneración y la
descamación de fragmentos de resina. Las medidas de control incluyen el
análisis del COT del flujo de entrada y del efluente, el lavado a contracorriente,
el seguimiento del desempeño hidráulico y el uso de filtros ubicados a
continuación en el sistema para eliminar escamas de resina. (USP 31, 2007)
1.2.4.1.5 Suavizadores
Los suavizadores pueden estar ubicados antes o a continuación de las unidades
de eliminación de desinfectante. Usan resinas de intercambio catiónico en su
forma sódica para eliminar los iones que confieren la dureza como el calcio y
magnesio, que pueden ocasionar la contaminación superficial o interferir con el
desempeño de los equipos de procesamiento ubicados a continuación del
sistema. Los suavizadores de agua también se pueden usar para eliminar
cationes de menor afinidad como el ión amonio.
11
Los lechos de resina suavizadora de agua se regeneran con solución de cloruro
de sodio concentrada (salmuera).
Las cuestiones de mayor inquietud incluyen la proliferación de microorganismos,
la formación de canales debido a la aglomeración en biopelícula de partículas de
resina, las velocidades de flujo y los tiempos de contacto adecuados del agua, la
capacidad de intercambio iónico, la contaminación superficial de la resina con
sustancias orgánicas y partículas, el lixiviado orgánico de resinas nuevas, la
fractura de las perlas de resina, la degradación de la resina por agua
excesivamente clorada y la contaminación proveniente de la solución salina
usada para regenerar el sistema.
Entre las medidas de control se encuentran: la recirculación periódica del sistema
de resina y salmuera, el uso de dispositivos de control microbiano (luz UV y
cloro), frecuencia de regeneración apropiada y la filtración posterior en el
sistema para eliminar escamas de resina. (USP 31, 2007)
1.2.4.2 Generación
El proceso de generación en el sistema de agua su objetivo principal es obtener un
agua desmineralizada, la cual está libre de minerales y sales. Por lo tanto, las
operaciones unitarias que forman parte de dicho procedimiento se presentan a
continuación.
1.2.4.2.1 Desionización
La desionización (DI) y la electrodesionización continua (EDIC) son métodos
eficaces para mejorar los atributos de calidad química del agua mediante la
eliminación de cationes y aniones.
Los sistemas de DI tiene resinas cargadas que se regeneran con ácido y una base.
Las catiónicas generalmente se regeneran con ácido clorhídrico o ácido sulfúrico.
Mientras que las aniónicas se regeneran con hidróxido de sodio o de potasio. El
sistema consta de un lecho mixto (mezcla entre sí de resinas aniónicas y
catiónicas).
El sistema de EDIC emplea una combinación de resina mixta, membrana
selectiva permeable y una carga eléctrica que proporciona un flujo continuo y
una regeneración continua. La resina actúa como un conductor de electricidad
que permite que el potencial eléctrico impulse los cationes y aniones capturados
a través de la resina y las membranas apropiadas para concentrarlos y eliminarlos
en la corriente de desecho.
Es importante el control microbiano y de endotoxinas, el impacto de los aditivos
químicos sobre las resinas y membranas y la pérdida, degradación y
contaminación de resinas. Los problemas frecuentes en este proceso son la
formación de canales por aglomeración debido a biopelículas, la lixiviación de
material orgánico y la contaminación por el aire. Las medidas de control
12
incluyen: circuitos de recirculación, seguimiento de la conductividad, análisis de
la resina, regeneración frecuente, y control de microorganismos. (USP 31, 2007)
1.2.4.2.2 Ósmosis inversa
La osmosis inversa separa los componentes orgánicos e inorgánicos del agua por
el uso de presión ejercida en una membrana semipermeable mayor que la presión
osmótica de la solución. La presión fuerza al agua pura a través de la membrana
semipermeable, dejando atrás los sólidos disueltos. El resultado es un flujo de
agua pura, esencialmente libre de minerales, coloides, partículas de materia y
bacterias.
En cuestiones asociadas con el diseño y la operación se incluyen la sensibilidad
extrema de los materiales de la membrana a los agentes higienizantes y la
contaminación superficial microbiana, química y por partículas de la membrana,
la integridad de la membrana y el sello, el pasaje de gases disueltos, y el
volumen de agua residual. Los métodos de control son tratamiento previo de la
corriente de agua que ingresa, material de membrana adecuado y con tolerancia
al calor, higienización periódica y el seguimiento de presiones diferenciales,
conductividad, niveles microbianos y el COT. (USP 31, 2007)
Figura 1. Membrana a utilizar según el rango de partícula
Fuente: Edzwald (2011)
13
1.2.4.2.3 Luz ultravioleta
Se utilizan lámparas UV a presión reducida que emite una longitud de onda de
254 nm para el control microbiano.
Los aspectos que se deben considerar son una intensidad UV y un tiempo de
permanencia adecuados, la pérdida gradual de la capacidad de emisión UV con el
tiempo de vida de la lámpara, la formación gradual de una película que absorbe
UV en la superficie de contacto con el agua, la fotodegradación incompleta
durante una imprevista hipercloración del agua fuente, la liberación de amoniaco,
entre otras.
Por lo que las medidas de control incluyen inspecciones regulares, limpieza y
secado regular del manguito de la lámpara UV, detectores de cloro ubicados más
adelantes del sistema, así como desioinizadores de pulido. (USP 31, 2007)
1.2.4.2.4 Destilación
Las unidades de destilación proporcionan una purificación química y microbiana
por vaporización térmica. Para dicho sistema se debe considerar la eliminación
previa de la dureza del agua y las impurezas silíceas que puedan contaminar o
corroer las superficies, así como las que podrían volatilizarse y condensarse junto
con el vapor de agua.
Las áreas a considerar incluyen el arrastre de impurezas orgánicas volátiles e
impurezas gaseosas, fallas en la eliminación de niebla, desborde del evaporador,
soplado inadecuado, agua estancada en los condensadores y evaporadores,
diseño de los sellos de la bomba y del compresor, fugas por pinchaduras en el
evaporador y el condensador, variación de la conductividad durante la
activación y operación del sistema.
Los métodos de control incluyen etapas preliminares de descarbonación para
eliminar el dióxido de carbono disuelto y otras impurezas volátiles o no
condensables, la eliminación confiable de la niebla para reducir al mínimo el
arrastre de gotas de agua de alimentación, indicadores de nivel alto de agua, el
uso de bombas y compresores sanitarios para reducir contaminación microbiana,
drenaje adecuado durante periodos de inactivación, control de soplado para evitar
concentración de impurezas y pruebas periódicas de integridad para detectar
fugas . (USP 31, 2007)
1.2.4.3 Tanques de almacenamiento
Los tanques almacenamiento se incluyen como parte de los sistemas de distribución
de agua para optimizar la capacidad del equipo de procesamiento. El
almacenamiento también permite el mantenimiento de rutina dentro del tratamiento
previo, mientras se mantiene un suministro continuo de agua para satisfacer las
necesidades de producción.
Se necesita tener en cuenta el diseño y las condiciones de operación para impedir o
reducir al mínimo el desarrollo de biopelículas, corrosión, ayudar a la higienización
química de los tanques y proteger la integridad mecánica.
14
Entre las consideraciones se pueden incluir el uso de tanques cerrados con interiores
lisos, la capacidad de rociar el espacio libre superior del tanque usando aspersores
en ciclos de recirculación de retorno y el uso de tanques con aislamiento.
De igual forma, demandan ventilación para compensar la dinámica del cambio de
los niveles de agua, lo cual puede lograrse con un soporte de filtro con rastreo
térmico y debidamente orientado para ser equipado con un filtro de membrana
hidrófobo de retención microbiana unido a una ventilación atmosférica. Se deben
usar discos de ruptura facilitados con un dispositivo de alarma como una protección
adicional para la integridad mecánica del tanque. (USP 31, 2007)
1.2.4.4 Sistemas de distribución
La configuración del sistema de distribución debe permitir el flujo continuo de agua
en la cañería a través de la recirculación. Si el sistema es de un solo sentido, sin
salida no recirculante debe purgarse periódicamente y realizarle un seguimiento
mucho más detenido.
Los sistemas de recirculación continua son más fáciles de mantener. Las bombas
deben estar diseñadas para que proporcionen condiciones de flujo de turbulencia
total para facilitar la distribución exhaustiva del calor, así como para facilitar una
distribución de las sustancias químicas higienizantes. El flujo turbulento también
parece retardar el desarrollo de biopelículas o reduce la tendencia a desprender
bacterias al agua de estas biopelículas.
Igualmente, los componentes y las líneas de distribución deben tener una pendiente
y estar equipados con puntos de drenaje, de modo que el sistema pueda vaciarse por
completo.
El agua que sale del sistema de distribución no debe retornar al sistema sin pasar
antes a través de todo o por parte del conjunto de purificación.
El diseño de distribución debe incluir la colocación de válvulas de muestreo en el
tanque de almacenamiento y en otros sitios, como la línea de retorno del sistema de
recirculación de agua. Los sitios principales de muestreo de agua deber ser las
válvulas que suministran agua a los puntos de uso. Las conexiones directas a
procesos o equipos auxiliares deben estar diseñadas para impedir el flujo inverso
hacia el sistema de agua controlado. Las mangueras y los intercambiadores de calor
que están unidos en los puntos de uso para administrar aguapara un propósito
determinado no deben degradar la calidad del agua ni química ni
microbiológicamente.
El sistema de distribución debe permitir la higienización para el control de los
microorganismos. Además, debe poder operarse de manera continua en condiciones
de higienización o ser higienizado en forma periódica. (USP 31, 2007)
15
1.2.4.5 Instalación, materiales de construcción y selección de componentes
La instalación es importante debido a que puede llegar a afectar la integridad
mecánica, sanitaria y de corrosión del sistema. La instalación de válvulas debe
hacerse a una altura que favorezca el drenaje por gravedad, los soportes de las
cañerías se deben instalar de forma que confieran pendientes apropiadas para el
drenaje y estar diseñados para dar soporte a la cañería adecuadamente aún en
condiciones térmicas y de flujo adversas.
Las soldaduras de acero inoxidable deben proporcionar juntas confiables que posean
superficies internas lisas y exentas de corrosión. Se deben evitar los adhesivos y los
disolventes, puesto que los mismos pueden potencialmente producir vacíos o
sustancias extraíbles.
Los métodos mecánicos de unión, requieren una atención especial para evitar la
creación de desviaciones, brechas, penetraciones y vacíos.
Las medidas de control incluyen una buena alineación, selección de un tamaño
adecuado para las juntas, espaciamiento apropiado, fuerza de sellado uniforme y
evitar los accesorios con uniones de rosca.
Para la selección del material de construcción, debe tomarse en cuenta factores
como la higienización, la limpieza y la pasivación. El intervalo de temperatura es un
factor crítico para la elección de material apropiado, asimismo los materiales deben
ser resistentes a productos químicos o aditivos que se utilicen para limpiar. Deben
ser capaces de soportar un flujo turbulento y altas velocidades sin desgastar la
película resistente a la corrosión.
El equipo auxiliar y los accesorios con uniones que requieren sellos, juntas,
diafragmas, medios de filtración y membrana deben excluir materiales que permitan
la posibilidad de extracción de sus componentes, la descamación y el desarrollo
microbiano.
Las especificaciones son importantes para asegurar la selección adecuada de
materiales, y sirven como una referencia para la calificación y el mantenimiento del
sistema. Éstas deben revisarse para comprobar su aptitud, además, debe guardarse
los datos provistos por el fabricante y los informes referentes a la composición,
clasificación y capacidad de manejo de sustancias no metálicas.
La selección de componentes auxiliares, debe de llevarse acabo asegurándose de
que no crean una fuente de ingreso de contaminación.
Se deben construir intercambiadores de calor para evitar filtraciones de medio de
transferencia de calor al agua para uso farmacéutico, de igual forma deben existir
medios para detectar fugas.
Las bombas deben tener un diseño sanitario con sellos que impidan la
contaminación del agua, y las válvulas deben poseer superficies internas lisas con el
16
asiento y el dispositivo de cierre expuestos a la acción de descarga del agua. Deben
evitarse válvulas con cámara o dispositivos de cierre como esféricas, de tapón, de
compuerta y globo. (USP 31, 2007)
1.2.4.6 Higienización
En los sistemas de agua, el control microbiano se logra principalmente mediante
prácticas de higienización. Los sistemas se pueden higienizar empleando medios
térmicos o químicos.
El enfoque térmico incluye la circulación periódica o continua del agua caliente y el
uso de vapor. Generalmente se usan temperaturas de al menos 80°C pero una
recirculación continua de agua a una temperatura de al menos 65°C. Asimismo, se
emplea eficazmente en sistemas de distribución de acero inoxidable aislado.
A pesar que los métodos térmicos controlan el crecimiento de biopelículas al inhibir
continuamente su crecimiento o en el caso de aplicaciones intermitentes, al matar
los microorganismos de las biopelículas, no son eficaces para eliminar las
biopelículas que ya se han establecido. En estos casos, es más efectiva una
combinación de higienización térmica de rutina suplementada periódicamente con
una higienización química.
Entre los métodos químicos se emplean agentes oxidantes como compuestos
halogenados, peróxido de hidrógeno, ozono, ácido peracético o combinaciones de
éstos. Los compuestos halogenados son higienizantes eficaces, aunque difíciles de
eliminar por lavado del sistema, y tienden a dejar intactas las biopelículas. Mientras
que el peróxido de hidrógeno, el ozono y el ácido peracético, oxidan las bacterias y
biopelículas formando radicales libres y peróxidos reactivos.
La luz UV en línea a una longitud de onda de 254 nm, también se puede usar para
higienizar de manera continua el agua que circula en el sistema. Tales dispositivos
inactivan un alto porcentaje de los microorganismos que fluyen a través del
dispositivo, pero no se pueden usar directamente para controla la biopelícula
existente en ubicaciones en el sistema anteriores o posteriores a la del dispositivo.
Es imprescindible establecer la frecuencia de higienización de tal manera que el
sistema opere en un estado de control microbiológico y no exceda en forma
rutinario los niveles de alerta. (USP 31, 2007)
1.2.4.7 Operación, mantenimiento y control
Es fundamental que todo sistema de agua cuente con un programa de
mantenimiento preventivo, con el fin de asegurar que éste permanecerá en un
estado de control total. El programa debe incluir:
- Procedimientos operativos: los procedimientos deben estar bien documentados,
definiendo con detalle la función de cada tarea, asignar un responsable de
cumplimiento del trabajo, además debe describirse cómo se realizará. La
efectividad de dichos procedimientos se evaluará durante la validación del
sistema de agua.
17
- Programa de seguimiento: el programa debe incluir instrumentos automáticos en
línea, documentación manual o automática de parámetros operativos y pruebas
de laboratorio. Se debe agregar la frecuencia de muestreo, el requisito para
evaluar los resultados de las pruebas y la necesidad de iniciación de medidas
correctivas.
- Higienización: según el diseño, debe realizarse una higienización periódica de
rutina.
- Mantenimiento preventivo: se debe desarrollar el tipo de mantenimiento
preventivo que se debe realizar, la frecuencia del mantenimiento y cómo se debe
documentar este trabajo.
- Control de cambios: se debe examinar la configuración mecánica y las
condiciones operativas. Se debe evaluar las propuestas de cambio, además de
determinar las necesidades de recalificar el sistema después de efectuar los
cambios. Es importante revisar los planos, manuales y procedimientos
afectados. (USP 31, 2007)
1.2.4.8 Niveles de alerta y acción
Casi todos los sistemas de agua para uso farmacéutico proporcionan datos sobre la
calidad del agua, los cuales aportan información sobre el desempeño del sistema,
sirviendo como indicadores continuos del control del proceso.
Los niveles de alerta y acción apropiadamente establecidos pueden servir como una
advertencia o indicación temprana de que se aproxima un posible cambio de calidad
que sucederá entre seguimientos.
En un sistema de agua validado, los controles de proceso deberían proporcionar
valores relativamente constantes y más que adecuados para estos atributos a los que
se les realiza el seguimiento, de manera que sus niveles de alerta y acción se
abordan raras veces.
Como indicadores de control de proceso, los niveles de alerta y acción están
diseñados para permitir que se tomen las acciones correctivas que impedirán que un
sistema se desvíe totalmente fuera de control y produzca agua no apta para su uso
previsto.
El propósito principal de los niveles de alerta y acción es entender la variabilidad
normal de los datos durante lo que se considera un período operativo normal.
Luego, se pueden establecer niveles o puntos disparadores que señalen cuando los
datos futuros puedan estar acercándose (nivel de alerta) o excediendo (nivel de
acción) los límites de esa variabilidad normal.
18
Un sistema de agua debe estar diseñado de manera tal que los niveles de alerta y
acción basados en el desempeño estén bien por debajo de las especificaciones para
el agua.
Estos niveles de alerta y acción son específicos para el sistema de agua y el método
de prueba.
Tabla 6. Niveles de acción máximos.
Agua potable Agua purificada Agua para inyectables
Recuento total
Límite de acción: 500
ufc por ml
Límite de acción: 100
ufc por ml
Límite de acción:
10 ufc por 100 ml.
Límite de alerta: 300 ufc por ml
Límite de alerta: 50 ufc por ml
Límite de alerta: Cualquier resultado
positivo
Bacterias coliformes
NMP en 100 ml
igual o menor a 3 Ausencia
en 100ml
Escherichia coli:
ausencia
en 100 ml
Ausencia
en 100ml
Pseudomonas
aeruginosa:
ausencia
en 100 ml.
Ausencia
en 100ml
Fuente: Farmacopea Argentina USP 29 (2009)
1.2.5 Proceso de validación
La FDA (Food and Drug Administration), define el proceso de validación como el
establecimiento de pruebas documentadas con un alto grado de fiabilidad la
justificación de que un proceso en especifico producirá , de manera regular, un
producto que contenga todas las especificaciones predeterminadas y características
de calidad. (Swarbrick, 1997)
En el caso de la validación de un sistema de producción de agua para la Industria
Farmacéutica, busca establecer la confiabilidad de los sistemas de purificación,
almacenamiento y distribución de agua.
Usualmente se presentan pocos problemas relacionados con el mantenimiento de la
pureza química del agua purificada y el agua para inyección. Sin embargo, el uso de
la conductividad y el carbono orgánico total para definir la pureza química ha
permitido que el usuario evalúe más cuantitativamente la pureza química del agua y
su variabilidad como una función del mantenimiento y regeneración de rutina del
sistema de tratamiento previo. Incluso la presencia de unidades operativas tales
como intercambiadores de calor y el uso de mangueras puntuales pueden poner en
peligro la calidad química del agua contendía en un sistema de agua y la que
suministra desde tal sistema. Por lo tanto, la evaluación de la continuidad de la
19
pureza química del agua a lo largo del tiempo debe ser parte del programa de
validación.
Un programa típico incluye un muestreo y un análisis intensivo diario de los
principales puntos del proceso como mínimo durante un mes después de haber
adoptado criterios de operación para cada operación unitaria, puntos de uso y
puntos de muestreo. (Carleton y Agalloco, 1998)
1.2.5.1 Programa de validación para un sistema de agua
Un programa de validación califica y documenta el diseño, la instalación, la
operación y el funcionamiento del equipo. Se divide en las siguientes fases:
1.2.5.1.1 Validación prospectiva
Son todas aquellas actividades que preceden a la validación del sistema. Abarca
desde determinar la necesidad y calidad del agua que se requiere; definir las
operaciones unitarias adecuadas y sus parámetros operativos; selección de
cañerías, equipos, controles y tecnologías de seguimiento; la calificación de la
instalación; calificación operativa hasta la calificación de funcionamiento.
1.2.5.1.2 Calificación del diseño (CD)
Se realiza un estudio de ingeniería de detalle en el que deben determinarse más
concretamente aspectos más específicos del diseño, realizándose la descripción
del sistema y de los equipos, así como las consideraciones sobre el modo de
operar. Asimismo, se definirán los requerimientos del proceso, así como las
especificaciones del agua según normativas vigentes. Posteriormente se realizará
el informe de la cualificación del diseño, donde se confirmará la idoneidad del
mismo para conseguir la calidad del agua requerida. Si se detectase algún punto
posible de mejora deberá constar en el informe y en el caso de detectarse algún
punto crítico, éste deberá solventarse antes de pasar a la siguiente fase.
1.2.5.1.3 Calificación de la instalación (CI)
El objetivo principal de dicha etapa es verificar las características de los equipos
y de su instalación, en referencia a las especificaciones técnicas, mediante la
realización de una inspección física del diseño. Debe contener la documentación
completa de la instalación con las características técnicas detalladas de los
principales equipos y componentes, materiales de construcción, lista de
recambios, certificados de materiales y certificados de calibración de los
instrumentos de campo (conductivímetros, aparatos de determinación de TOC,
termómetros, caudal metros y medidores de radiación UV).
A continuación, se debe redactar el informe de la cualificación de la instalación.
Si se detecta algún punto posible de mejora deberá constar en el informe, y en el
caso de detectarse algún punto crítico, éste deberá solventarse antes de pasar a la
siguiente fase.
20
1.2.5.1.4 Calificación operativa (CO)
El objetivo de esta fase es la verificación de que los diferentes equipos y
componentes funcionan adecuadamente. En el protocolo de la cualificación
operacional se describirán los ensayos a realizar para comprobar la
operacionabilidad de los componentes y equipos, por una parte en
funcionamiento normal y por otra parte en funcionamiento anómalo
(comprobación de las alarmas). Así mismo, y para cada ensayo se definirán los
límites de aceptación.
Deberá comprobarse la existencia e idoneidad de los programas indispensables
para el correcto funcionamiento del sistema, si no existiesen deberán redactarse
programas de: mantenimiento, control de cambios, control de la documentación,
calibración, formación de personal, sanitización y limpieza de los equipos y de
decapado - pasivado.
Finalmente se escribirá el informe de la cualificación operacional, donde se
resumirán los resultados de los ensayos de operacionabilidad y se confirmará la
existencia de todos y cada uno de los programas y procedimientos indispensables
para el correcto funcionamiento del sistema. Al igual que en la CI, si se detectase
algún punto posible de mejora deberá constar en el informe y en el caso de
detectarse algún punto crítico, éste deberá solventarse antes de pasar a la
validación del sistema (PQ).
1.2.5.1.5 Calificación del funcionamiento (CF)
En esta etapa se confirman que los intervalos operativos de los parámetros
críticos del proceso sean apropiado (se verifican los niveles de alerta y acción
para los atributos claves de calidad y los parámetros operativos).
1.2.6 Validación del sistema (PQ)
De acuerdo con la Food & Drug Administration (FDA), una vez los componentes
del sistema de producción de agua han sido operacionalmente verificados en
función de las especificaciones del proveedor y han sido comprobados, puede
iniciarse la validación del sistema (PQ).
El objetivo de esta fase es el de verificar la consistencia y fiabilidad del proceso
de obtención de agua. Debe comprobarse la existencia (o bien deben redactarse)
los Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNT’s) necesarios para el
funcionamiento del sistema. Estos procedimientos son de: funcionamiento y
puesta en marcha del sistema, mantenimiento (cambios de filtros, sustitución de
lámparas UV, etc.), métodos analíticos (determinación de aerobios totales,
determinación del TOC, etc.), muestreo, limpieza y sanitización (de filtros de
carbón, ósmosis inversa anillo de distribución, etc.), calibración de instrumentos
de medida (conductivímetros, caudalímetros, etc.) y procedimiento de control de
incidencias.
21
La FDA recomienda realizar la validación del sistema (PQ) en tres fases:
1.2.6.1 Fase I
Durante esta primera fase, se determinarán los factores críticos operacionales;
asimismo se desarrollarán los programas y medios de limpieza y sanitización.
Diariamente de dos a cuatro semanas, se recomienda tomar muestra de cada
etapa de purificación del agua y en cada punto de uso. El procedimiento de
muestreo para cada uno de estos puntos debe reflejar como el agua es extraída
Al final de esta fase se deben haber desarrollado los procedimientos
normalizados de trabajo necesarios para el correcto funcionamiento del sistema
y el agua ha de ser de la calidad deseada.
1.2.6.2 Fase II
La segunda fase consiste en demostrar que el sistema producirá el agua de la
calidad deseada cuando se opere de acuerdo con los procedimientos
normalizados de trabajo. Las muestras son realizadas como en la fase inicial y
durante el mismo período de tiempo. Al final de esta fase los datos deben
demostrar que el sistema continuará produciendo la calidad del agua deseada.
1.2.6.3 Fase III
La tercera fase de la validación está diseñada para demostrar que cuando el
sistema está operando con los procedimientos normalizados de trabajo después
de un largo período de tiempo, se producirá de forma consistente un agua de la
calidad deseada. La toma de muestras en esta fase debe realizarse dos veces por
semana, éstas deben ser representativas y de forma aleatoria.
Según la FDA, el sistema se puede considerar validado cuando se han recopilado
durante un año los datos obtenidos según el plan de control rutinario y éstos son
correctos.
1.2.7 MANTENIMIENTO DE LA VALIDACIÓN
Una vez validado el sistema de producción de agua se ha asegurado la
confiabilidad o capacidad del proceso. Pero esta confiabilidad está condicionada
al riguroso cumplimiento de todos los programas y por los PNT’s implantados
durante el desarrollo de la validación.
Por ello, es necesario continuar con la siguiente fase: cualificación del
mantenimiento (MQ), la cual es indispensable para asegurar la consistencia en el
futuro de la calidad del agua obtenido, mediante la implantación de un
procedimiento de control de proceso del sistema. Este procedimiento debe
comprender:
22
- Plan de control rutinario químico y microbiológico.
- Seguimiento y control de los diferentes programas y
procedimientos establecidos durante las fases anteriores de la
validación.
- Control de incidencias (en relación a averías y alarmas así como
a desviaciones de calidad del agua).
- Control de cambios de la instalación (regulando cuales han de
ser validados). (Alcion, 1997)
23
Diagrama 1. Ciclo de validación de un sistema de agua.
Fuente: Carleton y Agalloco (1998)
Sistemas/equipos/
Cambios/ajustes
Cambios
Cambios
Cambios
DEFINICIÓN DE LOS ATRIBUTOS DE
CALIDAD DEL AGUA
Definir los Sistemas y Subsistemas incluyendo tecnologías de procesamiento,
parámetros de operaciones y características de las medidas correctivas para
cumplir con los Atributos de Calidad del agua.
Instalar equipos, cañerías y sistemas de
control.
Identificar parámetros de los proceso
críticos y establecer los rangos
operacionales.
Calificación de Instalación (CI).
Calificación Operativa (CO).
Establecer los niveles de alerta e
intervención para los atributos claves de
calidad.
Establecer medidas correctivas como
propuesta.
Calificación de Funcionamiento (CF).
Confirmar aptitud de los rangos para los
parámetros operativos del proceso crítico.
Establecer la reproducibilidad del sistema.
Evaluar los efectos de los cambios estacionales.
Confirmar la aptitud de los niveles de alerta e
intervención y el programa de medidas correctivas.
Mantenimiento de la Validación
Control de los cambios y revisión periódica.
24
II. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
En Guatemala, los laboratorios farmacéuticos deben cumplir con las normas de
calidad contenidas en el Informe 32, ya que sólo así podrán seguir produciendo
medicamentos líquidos, sólidos y semisólidos no inyectables.
Uno de los aspectos más importantes, contenido en dicho informe, es la validación
del sistema de agua.
El agua, es uno de los elementos primordiales en la elaboración de productos
farmacéuticos, ya que se utiliza como ingrediente y/o agente de limpieza de los
materiales y equipos que tienen contacto con los mismos.
Es indispensable establecer las reglas pertinentes a los métodos de preparación,
almacenamiento, distribución, utilización y control de los diferentes tipos de agua,
así como fijar el nivel de calidad necesario para cada caso.
Para la industria farmacéutica, es fundamental demostrar, la confiabilidad de los
procedimientos relacionados al tratamiento de agua purificada, y en el caso de la
Intecfa aún más, ya que la mayoría de productos que comercializa, usan agua como
parte de su fórmula.
El agua, se debe de garantizar con las especificaciones fisicoquímicas establecidas
por los reglamentos, además de estar libre de contaminación de microorganismos
patógenos.
El sistema tratamiento de agua de dicha empresa, cuenta con un filtro de arena,
seguido de un filtro de carbón activado, un cartucho de resina catiónica, un
cartucho de resina aniónica, y por último, el agua se desinfecta con luz UV.
Es por esto que surge la siguiente interrogante: ¿Es posible realizar, un plan de
validación del sistema de tratamiento de agua actual, de Laboratorios Intecfa, para
que éste cumpla con el Informe 32?
25
2.1 OBJETIVOS
2.1.1 Generales
Elaborar el plan de validación del sistema de agua de
Laboratorios Intecfa, para que éste cumpla con el
informe 32.
2.1.2 Específicos
Determinar las operaciones unitarias del proceso de
tratamiento de agua actual.
Realizar la medición de los parámetros operativos que
favorezcan las normas de calidad del agua.
Proponer un sistema de tratamiento de agua validado,
en caso el sistema actual no cumpla con el
informe 32.
2.2 VARIABLES
2.2.1 Independiente
El flujo volumétrico de agua saliente del sistema.
Calidad del agua saliendo del sistema.
2.2.2 Dependiente
Cloro
Conductividad del agua saliendo del sistema.
pH del agua saliendo del sistema.
Dureza en el agua saliendo del sistema.
Análisis microbiológico del agua saliendo del sistema.
26
2.3 DEFINICIÓN DE VARIABLES
2.3.1 Variables independientes
Flujo saliente del sistema
Definición conceptual: es la corriente de agua que sale del
sistema o unidad de tratamiento, expresado en volumen por unidad
de tiempo. (Lenntech. 2008)
Definición operacional: el flujo de salida del sistema es de interés
para dicha investigación porque debe de cumplir con los
parámetros establecidos por la norma 32 para que el sistema de
tratamiento de agua pueda ser validado. Su unidad de medida es
L/h.
Calidad del agua saliendo del sistema
Definición conceptual: naturaleza esencial de un producto y la
totalidad de sus atributos y propiedades, las cuales determinan su
idoneidad para los propósitos a los cuales se destina. (Comités
técnicos de normalización centroamericanos, 1992)
Definición operacional: se midió la calidad del agua través de los
resultados obtenidos en el pH, conductividad y dureza.
Según la literatura, el agua grado farmacéutico es de calidad si
cada uno de los parámetros antes mencionados, se encuentra en el
rango exigido en las especificaciones por las normas del Informe
32. Se trabajó con muestras de 50 ml de agua para cada medición.
2.3.2 Variables dependientes
Cloro
Definición conceptual: es un producto químico relativamente
barato y ampliamente disponible que, cuando se disuelve en
agua limpia en cantidad suficiente, destruye la mayoría de los
organismos causantes de enfermedades. (Guía para agua potable
OMS,2004)
Definición operacional: el cloro se determinó utilizando un Test
de cloro, Merck a una muestra de 200 ml. El valor debe
encontrarse entre 1 ppm – 1.5 ppm. La medición se realizó
diariamente por 2 meses.
27
Conductividad
Definición conceptual: la conductividad o conducción específica,
es la medición de la habilidad del agua para transportar corriente
eléctrica. Depende en gran medida de la cantidad de materia sólida
disuelta en el agua. Se expresa en microSiemens por centímetro
(μS/cm). (USGS, 2004)
Definición operacional: se determinó la conductividad del agua a
una muestra de 50 ml introduciendo en la misma el
conductímetro y leyendo el valor de la conductividad, el cual
debía ser menor a 1.3 μS/cm. La medición se realizó diariamente
durante 2 meses.
pH
Definición conceptual: el pHes la medida de acidez. Se define
como el logaritmo negativo de la concentración del ión hidrógeno
en mol/L. La concentración del ión hidrógeno es muy importante,
ya que indica la acidez o basicidad de una disolución. (Chang,
2007)
Definición operacional: se determinó el valor de acidez contenido
en una muestra de 50 ml con ayuda del medidor de pH. El pH del
agua saliendo del sistema debía encontrarse en el rango de 5 – 7
para cumplir con las especificaciones de la USP 28. La medición
de dicha variable, se realizó diariamente durante 2 meses.
Dureza
Definición conceptual: la dureza se define como la concentración
de carbonato de calcio que equivale a la concentración total de
todos los cationes multivalentes en la muestra. (Skoog y West,
2000)
Definición operacional: para esta investigación se midió la dureza
utilizando un Test de Cloro libre residual, Merck, a una muestra
de 50 ml de agua. El valor de la medición debía encontrarse entre
0.1 – 0.2 mg/L.
28
Análisis microbiológico
Definición conceptual: se le llama así al conjunto de operaciones
encaminadas a determinar los microorganismos presentes en una
muestra problema de agua. Principalmente, se concentra en los
microorganismos patógenos como bacterias, virus, protozoos y
otros que transmiten enfermedades. (Gamazo, López y Díaz,
2005)
Definición operacional: para dicha investigación es importante
evaluar que el agua saliente esté libre de microorganismos
patógenos ya que es la materia prima de la mayoría de los
productos producidos por este laboratorio.
Las evaluaciones microbiológicas se realizaron en el laboratorio
externo UBL, S.A semanalmente. Dichas pruebas deben de dar un
valor menor a 100 UFC/ml.
2.4 ALCANCES Y LÍMITES
2.4.1 Alcances
La presente investigación abarcó el estudio de agua purificada
o desmineralizada para medicamentos líquidos, sólidos y
semisólidos, no inyectables ni penicilínicos.
El plan de validación únicamente funcionará para la empresa
farmacéutica en estudio. Asimismo, su formulación se basa en
el sistema de agua vigente.
El sistema de agua debe cumplir con el Informe 32 para ser
validado.
29
2.4.2 Límites
La única fuente, que abastece de agua al sistema, proviene de
la municipalidad de la ciudad de Guatemala.
El estudio se realizó a un flujo de agua de 7 gal/min.
Intecfa no cuenta con medios de cultivos, y un área específica
para realizar análisis microbiológicos. Esto ocasionó que los
análisis los realizara un laboratorio externo semanalmente.
El Kit de medición para Carbono Orgánico Total, es
altamente costoso. El laboratorio en estudio, no cuenta con
dicho Kit, por lo tanto no se realizó la medición de este
parámetro.
2.5 APORTES
La presente investigación pretende ofrecer a la industria farmacéutica una
alternativa de diseño para el aseguramiento de la calidad del agua purificada en la
producción de medicamentos.
A la Universidad Rafael Landívar servirá como una fuente bibliográfica para
catedráticos y estudiantes, sobre la importancia de la validación dentro de las
buenas prácticas de manufactura.
A la sociedad guatemalteca brindará un plan de validación para la pequeña empresa
farmacéutica, con aspectos de calidad a considerar, en la elaboración de sus
productos, asegurando así la salud pública y colectiva de los guatemaltecos.
30
III. MÉTODO
3.1 UNIDAD DE ANÁLISIS
Para el estudio, se utilizó como unidad de análisis el sistema de tratamiento de
agua del laboratorio farmacéutico. Además, para complementar la investigación
se tomó como referencia, los siguientes documentos y/o reglamentos:
Informe 32.
Informe 39, anexo 3.
Reglamento Técnico Centroamericano.
Guía de Buenas Prácticas de Manufactura.
3.2 INSTRUMENTOS
3.2.1 Equipo
Test de cloro (concentración baja), Merck.
El kit busca establecer el cloro libre residual en agua natural y
potable, por medio de un método colorimétrico DPD para 560
determinaciones.
El kit, cuenta con los siguientes materiales:
- 3 frascos de reactivo Cl2 – 1B de 30 ml.
- 1 frasco de reactivo Cl2 – 2B de 30 ml.
- 1 comparador de disco girable.
- tubos de ensayo.
- 1 jeringa.
Medidor de pH Mp 220,Mettler Toledo
Dicho aparato establece el grado de acidez del agua.
Cuenta con los siguientes materiales:
- Solución buffer 4 y 7.
- Solución 3M de KCl.
- 1 beaker de 50 ml.
Conductímetro, Mettler Toledo digital
El aparato mide la conductibilidad eléctrica del agua, mostrando
la cantidad de partículas depositadas en la muestra.
Este conductímetro cuenta con:
- 1 electrodo.
- 1 beaker de 50 ml.
31
3.2.2 Estudios
Análisis microbiológico
Dicho análisis determina la presencia de escherichia coli, el
recuento de coliformes y el recuento aeróbico total.
Se realizó en un laboratorio externo, UBL, S.A. Este estudio se
llevó a cabo una vez por semana.
3.3 PROCEDIMIENTO
3.3.1 Visita a la planta
- Con el fin de conocer el laboratorio farmacéutico, se realizaron
varias visitas para determinar el área donde se encuentra el
sistema de agua.
- Se visualizaron las condiciones de operación del sistema.
- Se entrevistó al técnico encargado de realizar las pruebas de agua.
3.3.2 Recopilación de la información
- Se seleccionó y sintetizó la información necesaria para apoyar la
investigación a través del marco teórico.
- Se plantearon los objetivos del estudio con el fin de determinar
las metas a alcanzar.
3.3.3 Práctica del sistema de agua
- Se determinaron todos los puntos del sistema a los que se les
realizaría el análisis.
- Se revisaron todas las entradas y salidas de agua, así como los
aparatos de medición.
- Se realizó diariamente, por 2 meses, el muestreo para determinar
cloro, pH, conductividad y dureza.
Medición de nivel de cloro (ver Figura 16, pág.70)
Se abren las llaves No. 1 y No. 5 del sistema y se deja
correr el agua por 4 minutos aproximadamente.
Se obtiene una muestra de 200 ml para realizar la prueba
de Cl de la llave No. 6.
De dicha muestra, se toman 9 ml para cada frasco del kit
de cloro y a uno de ellos se le agrega 1 gota de Cl2-2B y 3
gotas de Cl2-1B.
Se compara a través de una prueba colorimétrica y se
determina la concentración de Cl en ppm. Dicha
concentración debe estar entre 1 ppm – 1.5 ppm para
poder realizar las demás pruebas.
32
Medición de pH (ver Figura 16, pág. 70)
Se calibra el potenciómetro:
Se lava el electrodo con agua desmineralizada, se
seca y se introduce en una solución buffer de pH 7.
Se enciende el potenciómetro, y cuando éste se
estabiliza, se presiona el botón “calibrar”.
Después, de que éste presenta una lectura fija de
7.00, se lava el electrodo y se seca.
Luego, se introduce en una solución buffer de pH
4 y se presiona el botón “calibrar”.
Al estabilizarse el electrodo en una lectura de 4.00
se extrae, se lava, se seca y se deja dentro de la
solución de KCl.
Se obtiene de la llave No. 10, una muestra de 100 ml.
A dicha muestra se le añaden 10 gotas de solución KCl y
se introduce el electrodo.
Se presiona el botón “leer” y se determina el pH cuando la
medición se estabiliza.
Medición de conductividad (ver Figura 16, pág. 70)
Se obtiene una muestra de 200 ml de la llave No. 10.
Se introduce el electrodo del conductímetro, éste se
enciende en el multiplicador x1 y se gira la perilla hasta
que la luz verde se encienda.
Se lee la medición con la cual se determina el valor de
conductividad en ms/cm.
Medición de dureza (ver Figura 16, pág. 70)
De la muestra para conductividad, se toman 50 ml para
realizar la prueba de dureza.
Se agregan 2 gotas de Eritro cromo T y dependiendo de su
coloración se determina la dureza en ppm.
- Todos los resultados se registraron para llevar un control del agua
diario y se verificó si cumplían con las especificaciones
establecidas en el reglamento.
- Se procede a desechar agua para limpiar las tuberías:
Se cierran todas las llaves No. 1 y 3; se abren todas las
llaves No. 2 y se deja correr agua de la llave No.5.
Por último se cierran todas las llaves No. 2, se abren
todas las llaves No. 1 y 3 y se deja correr agua de todo el
circuito abriendo la llave No. 9 para asegurarse de que no
hay residuos de agua estancada en el sistema.
33
3.3.4 Diseño del sistema
- Se realizó un bosquejo como propuesta de diseño para un sistema
de agua que cumpla con las especificaciones de la norma 32.
- Se sugirió cambios para el sistema de distribución de agua.
3.4 DISEÑO Y METODOLOGÍA ESTADÍSTICA
3.4.1 Diseño experimental
La información necesaria para la investigación, se recopiló a través
de distintos muestreos al sistema de tratamiento de agua, los cuales se
detallan a continuación.
3.4.1.1 Experimentos
Diariamente, durante 2 meses, se tomó una muestra de agua
del sistema y se le realizó las mediciones de cloro, pH,
conductividad y dureza.
Para la medición de cloro, se abrió la llave No. 6 (Ver Figura
7, pág 58), la cual se encuentra después de la columna de
arena y se tomó 200 ml de agua. Con el Kit de cloro, se
determinó la concentración en partes por millón de este
elemento, la cual debía estar entre 1.0 – 1.5 ppm.
Luego, se obtuvo otra muestra de agua de 100 ml de la llave
No. 10. A dicha muestra, se le añadieron 10 gotas de
solución KCl, y con el electrodo se determinó el pH, el cual
debía encontrarse entre 5.00 – 7.00.
Inmediatamente, de la misma llave, se saca otra muestra de
200 ml, y con el conductímetro se mide la conductividad, la
cual debía ser menor a 1.3 s/cm. Al terminar dicha
medición, se descartan 150 ml de agua, y a los 50 ml
restantes, se le añadió 2 gotas de negro eritro cromo T, para
determinar la dureza, ésta tenía que ser de 0.
34
3.4.1.2 Tratamientos y repeticiones de los experimentos
A fin de obtener datos confiables, se realizó el tratamiento
todas las mañanas antes de iniciar cualquier proceso de
producción.
Previo a la evaluación de los parámetros, se abrían las llaves
No. 1 y No. 5 del sistema para dejar correr el agua por 4
minutos aproximadamente y así obtener los resultados de la
concentración de cloro adecuados.
Debido al tipo de investigación, sólo se realizó una vez al día
cada prueba de pH, conductividad y dureza para cada muestra
de agua, durante 2 meses.
3.4.2 Descripción de las unidades experimentales
Se basó en las mediciones antes realizadas y las unidades
experimentales son las siguientes:
PH: medida de acidez o alcalinidad del agua.
Conductividad: es la habilidad del agua de transportar
corriente eléctrica.
Dureza del agua: concentración de compuestos minerales,
especialmente magnesio y calcio, que hay en una determinada
cantidad de agua.
(Comités técnicos de normalización centroamericanos, 2007)
3.4.3 Variable respuesta
Como variables respuesta se obtuvo el pH, conductividad y dureza
del agua.
Dichas características revelan si el sistema de tratamiento de agua,
del laboratorio farmacéutico, cumple con la calidad del agua
requerida por el Informe 32 para poder ser validado.
35
3.4.4 Metodología de Análisis
Los datos obtenidos, únicamente se compararon con las
especificaciones ya establecidas por el informe 32 y la Farmacopea
Americana USP 28 (ver Tabla 1.), para establecer si el sistema de
tratamiento de agua cumple o no con las normas de calidad.
36
IV. PRESENTACIÓN Y ANÁLISIS DE RESULTADOS
Diagrama 2. Flujo de proceso actual y definición de las operaciones unitarias.
ENTRADAS PROCESO SALIDA RECURSOS
Agua potable
Separación y retención
de partículas
suspendidas
Columna de arena
Adsorción de material
orgánico y aditivos
oxidantes.
Remoción de olor, color
y sabor.
Columna de carbón
activado
Eliminación de cloro.
Disminución de TOC y
recuento microbiano.
Lámpara UV 1
Producción de agua
blanda (eliminación de
cationes Ca+2
y Mg+2
).
Columna catiónica
Eliminación de material
orgánico y endotoxinas.
Columna aniónica
Retención de partículas
suspendidas de resinas.
Filtro de carcaza
Eliminación de
recuento microbiano.
Lámpara UV 2
Agua purificada
37
Figura 2. Sistema de tratamiento de agua actual
Fuente: Elaboración propia (2011)
La Figura 2, muestra el sistema de tratamiento de agua actual del laboratorio
farmacéutico en estudio, el cual consta de una cisterna, una bomba centrífuga, una
columna de arena, una columna de carbón activado, una columna catiónica y
aniónica, un filtro de carcaza y dos luces ultravioleta.
Cisterna
Columna de
arena
Columna de
carbón activado
Columna
catiónica
Columna
aniónicaUV 2
UV 1
Filtro
de carcasa
Puntos de distribución
38
Se midió la concentración de cloro, pH, conductividad y dureza del agua. Los datos
a continuación, determinan si el sistema de tratamiento de agua actual, cumple o no
con los parámetros específicos del agua del Informe 32 y la USP 28.
Tabla 7. Datos del sistema de agua para agosto 2009.
Fecha Cloro (ppm) pH Conductividad (µs/cm) Dureza (ppm CaCO3)
03-ago 1 6.68 4.5 0
04-ago 1.5 6.38 4.2 0
05-ago 1.5 6.57 5.1 0
06-ago 1.5 5.81 4.9 0
07-ago 1.0 5.88 4.0 0
10-ago* 1.0 6.05 6.4 0
11-ago 1.0 6.89 3.1 0
12-ago 1.5 6.94 3.8 0
13-ago 1.5 6.82 4.5 0
14-ago 1.0 6.96 3.3 0
17-ago 1.0 6.95 3.8 0
18-ago 1.0 6.93 3.2 0
19-ago 1.0 7.00 3.4 0
20-ago 1.5 6.79 3.6 0
21-ago 1.0 6.51 3.4 0
24-ago 1.5 6.64 4.0 0
25-ago 1.5 5.95 4.2 0
26-ago* 1.5 5.46 5.2 0
27-ago 1.5 6.58 4.2 0
28-ago 1.0 6.71 4.2 0 * Regenerado de las resinas aniónicas y catiónicas.
Fuente: Elaboración propia (2009)
39
Tabla 8. Datos del sistema de tratamiento de agua para septiembre 2009.
Fecha Cloro (ppm) pH Conductividad (µs/cm) Dureza (ppm CaCO3)
01-sep 1.5 6.70 4.2 0
02-sep 1.5 6.85 3.9 0
03-sep 1.5 6.84 4.1 0
04-sep 1 6.62 4.3 0
07-sep 1.5 6.66 4.3 0
08-sep 1.5 6.60 4.4 0
09-sep 1.5 6.68 4.0 0
10-sep 1.5 6.54 3.9 0
11-sep 1.0 6.48 3.9 0
16-sep 1.0 6.36 4.0 0
17-sep 1.5 6.32 3.8 0
18-sep 1.5 6.35 3.7 0
Fuente: Elaboración propia (2009)
Gráfica 1. Desviación entre el pH experimental y el pH de la USP 28.
La USP 28 establece que, el límite superior del pH para agua purificada grado
farmacéutico debe ser 7, y el límite inferior del pH debe ser 5.
40
Gráfica 2. Desviación entre la conductividad experimental y la conductividad
de la USP 28.
La USP 28 establece que, el límite superior de la conductividad para agua purificada
grado farmacéutico debe ser 1.3 µS/cm, y el límite inferior debe ser 0 µS/cm.
Fuente: Elaboración propia (2012)
41
V. DISCUSIÓN DE RESULTADOS
SISTEMA DE TRATAMIENTO ACTUAL
Laboratorios Intecfa, cuenta con un sistema de tratamiento (ver Figura 2, pág.39), que
inicia con una cisterna de 7.7 m3 donde almacena el agua proveniente de la
municipalidad de Guatemala. Dicha cisterna, almacena el agua por un máximo de
24 horas.
El agua es impulsada por una bomba centrífuga de 0.5 hp, a través de la tubería de
PVC, con el fin de alimentar el sistema de purificación. Las válvulas del mismo, son
de bola de ½ vuelta de PVC. El flujo del sistema es de 7 gal/min.
Primero, el agua de alimentación se filtra a través de una columna de arena o filtro
de profundidad, donde se da la separación de sólidos al pasar por el lecho filtrante.
El proceso inicia cuando el agua entra en la columna por la parte superior, y se
distribuye por todo el lecho, donde las partículas son retenidas debido a diferencias
de tamaño, sólo pasando aquellas capaces de atravesar los poros.
Luego, el agua pasa por una columna de carbón activado con el fin de adsorber
material orgánico de bajo peso molecular y aditivos oxidantes, obteniendo así una
mayor eficiencia en la retención de microorganismos contaminantes. El agua entra
por la parte superior del filtro, y fluye por gravedad hacia el fondo, donde luego se
recupera. Esta columna, trabaja a 13 gpm, según el proveedor Water Pure Parati,
S.A.
Generalmente, el carbón activado puede retener sustancias como por ejemplo aceite
mineral, sustancias halogenadas, levaduras, microorganismos, pesticidas,
herbicidas, poli hidrocarburos aromáticos, entre otros.
Después de la columna de carbón, el agua pasa por la primera lámpara UV, la cual
emite luz monocromática ultravioleta a una longitud de onda de 254 nm, y trabaja
a 8 gpm.
La lámpara, es útil en la destrucción de los desinfectantes que contienen cloro
usados en el agua, lo cual evita dañar las resinas aniónica y catiónica.
Al salir de la luz UV, el agua pasa a través del suavizador o columna catiónica, la
cual está diseñada para eliminar la dureza del agua, que es producida por la
presencia de los cationes Ca+2
y Mg+2
, los que al interaccionar con ciertos aniones
presentes en el medio, pueden formar incrustaciones generando problemas.
El proceso de suavizado, involucra la utilización de productos sintéticos, llamados
resinas intercambiadoras de carácter catiónico, constituidas por partículas sólidas en
42
forma de esferas, capaces de intercambiar iones constituyentes por otros de similar
carga disueltos en el agua.
La resina catiónica de Intecfa, es de tipo poliestireno de vinilo de benceno
entrelazado, y el grupo funcional de la resina es ácido sulfónico (-SO3-H
+). La
columna retiene un 48% de agua.
Dicha resina, se encuentra cargada totalmente por Na+. El flujo de agua ingresa por
arriba de la columna y, a medida que avanza el proceso se genera el intercambio. En
este momento, los cationes calcio y magnesio son captados, retenidos y
reemplazados por iones sodio, obteniendo así agua blanda.
Rápidamente, el agua ingresa al dispositivo de barrido orgánico, que utiliza resinas
de intercambio aniónico, débilmente básicas macro reticulares, capaces de eliminar
del agua materiales orgánicos y endotoxinas. El grupo funcional de dicha resina, es
una amina terciaria –N (CH2)3+Cl
-. La columna aniónica retiene un 48% de agua.
Figura 3. Principio de intercambio iónico. Resina de intercambio A) Catiónico
y B) Aniónico
Fuente: Guerra (2008)
Luego, el agua atraviesa un filtro de carcasa compuesto de esponja de polipropileno
de sedimento, con una densidad de doble gradiente de 5 micrones. Este filtro, tiene
como función principal evitar el paso de algún resto de resina, ya que podría afectar
la siguiente operación porque al haber partículas en la lámpara, la luz no puede
alcanzar los virus o bacterias.
Por último, el agua pasa a través de la segunda lámpara UV, que de igual forma
emite luz monocromática ultravioleta con longitud de onda de 254 nm y trabaja a 8
gpm. Dicha operación, es un mecanismo germicida, que busca erradicar la
43
contaminación microbiológica, a través de un proceso rápido y eficiente, para no
agregar productos desinfectantes que puedan llegar a alterar la composición del
agua producida.
MEDICIÓN DE PARÁMETROS
Según la USP 28, las especificaciones con la que debe cumplir el agua purificada
grado farmacéutico son: pH, conductividad, carbono total (TOC), dureza y
parámetros microbiológicos (ver Tabla 1, pág. 10).
Por lo tanto, durante los meses de agosto y septiembre de 2009, todos los días se
realizaron las mediciones de pH, conductividad y dureza, para comprobar si, el
sistema de tratamiento de agua cumplía con la norma, y podía ser validado.
Se inició abriendo las llaves No. 1 y 5 del sistema por aproximadamente 4 minutos
(ver Figura 16, pág. 70), con el objetivo de dejar correr el agua por todo el sistema
de tratamiento y distribución, para obtener la cantidad de cloro necesaria en el agua.
Luego, de la llave No. 6, se obtuvo una muestra de 200 ml de agua, para realizar la
prueba de Cl usando un kit específico para la misma. El test de Cloro No.
1.14978.0001, es un método poco confiable, ya que el color de la solución de
medición, permanece estable solo por breve tiempo y es subjetivo. Es por esto que,
la evaluación de la muestra, se realizó lo más rápido posible, para obtener datos
verídicos.
Inmediatamente, se anotó el resultado en el cuadro de registro (ver Tabla 7, pág. 40
y Tabla 8, pág. 41). La lectura debía encontrarse entre 1.0 – 1.5 ppm.
En caso de que la lectura de cloro fuera menor a 1 ppm, era necesario ajustar la
cantidad de cloro en la cisterna, porque puede causar problemas a nivel de control
microbiano, debido a una desinfección ineficiente.
Si la lectura se encontraba entre 0.8 y 1 mg/l, se añadía a la cisterna 0.25 litros de Cl
con una concentración de 5,125 ppm. Cuando se encontraba entre 0.6 y 0.8 mg/l, se
le agregaba 0.5 litros de cloro a una concentración de 2,563 ppm.
Mientras que, a mayor concentración de cloro, éste podría dañar el equipo de pre-
tratamiento. (Mazariegos, 2008)
Posteriormente, se procedió a calibrar el potenciómetro, esto con el fin de obtener
un resultado exacto de pH de la muestra a analizar. Al estar calibrado el
instrumento, se tomó de la llave No. 10 una muestra de 100 ml de agua, a la cual se
le agregó 10 gotas de KCl 0.02 M antes de introducir el electrodo. Se anotó el
resultado en el cuadro de registro (ver Tabla 7, pág. 40 y Tabla 8, pág. 41).
Según la Gráfica No. 1 (ver pág. 41), el pH se encuentra dentro de la norma
establecida por la USP 28, ya que ésta especifica un rango entre 5.0 – 7.0 para el
44
agua purificada, cuando la conductividad es igual o menor a 1.3 µS/cm. Dichos
resultados, indican que la columna aniónica se encuentra trabajando en óptimas
condiciones.
Asimismo, cuando el pH se encontraba por debajo o cercano a 5, se realizó la
regeneración de la resina aniónica. Dicho proceso consistió, en preparar una
solución de soda cáustica 0.938 M, disolviendo 1.5 kg NaOH en 40 litros de agua
potable (su fin es reemplazar los iones negativos capturados con iones hidróxido).
Ésta solución, se dejó enfriar antes de ser succionada por la columna. Luego de 20
minutos, se verificaba el pH, el cual debía estar en 8 para proceder con la
regeneración de la columna catiónica.
Al terminar con la prueba de pH, se procedió a tomar una muestra de 200 ml de la
llave No. 10, para hacer la evaluación de conductividad. El resultado se anotó en el
cuadro de registro (ver Tabla 7, pág. 40 y Tabla 8, pág. 41).
La Gráfica No. 2 (ver pág. 42), presenta la variación entre la conductividad
experimental contra la de la norma, la cual especifica que, ésta debe ser menor a 1.3
µS/cm, y los datos obtenidos, se encuentran por encima de dicha especificación.
Ésta gran diferencia, indica que el sistema no cumple con las especificaciones de la
USP 28, y por lo tanto no puede ser validado.
La alta conductividad presente en el agua, evidencia la falta de un sistema de
generación, ya que no se están eliminando cationes y aniones presentes en el agua.
De la misma muestra utilizada para la conductividad, se tomaron 50 ml de agua y se
le añadió 2 gotas del indicador negro eritro cromo T, para obtener la medición de
dureza.
Los datos obtenidos (ver Tabla 7, pág. 40 y Tabla 8, pág. 41), nos permiten observar
que la columna catiónica funciona únicamente como suavizador del agua, ya que sí
cumple con el parámetro de dureza, el cual es de 0 ppm CaCO3 (coloración de la
muestra azul), porque elimina los iones calcio y magnesio eficientemente.
Cuando se adiciona una pequeña cantidad del indicador (HIn-2
) al agua, éste
reacciona con ambos cationes, siendo el magnesio más estable, dando un color rojo
vino:
Mg+2
+ HIn-2
↔ MgIn- + H
+ [Ecuación 1]
Ca+2
+ HIn-2
↔ CaIn- + H
+
El EDTA (H2Y-2
) se asocial antes con el Ca+2
, destruyendo el complejo CaIn-.
Finalmente, el EDTA se asocia con el magnesio y la detección del punto final se
realiza empleando la siguiente reacción indicadora:
MgIn- + H2Y
-2 ↔ Mg Y
-2 + H
+ [Ecuación 2]
(rojo vino) (azul)
Fuente: Harris (2005)
45
Para evitar que la producción, se realizara con una conductividad muy alta, entre
6 – 7 ms/cm, se procedió a regenerar la resina catiónica luego de la aniónica, cada
15 días aproximadamente. Este proceso consistió en preparar en un recipiente
plástico, una solución de ácido muriático 34% en peso, agregando 10 litros de agua
potable y 15.14 litros de dicho ácido (su fin es reemplazar los iones positivos
capturados con iones hidrógeno). Luego de mezclarlo se añadió más agua hasta
llegar a 40 litros para obtener una concentración de 3.530 M. Al ser succionada
dicha solución por la resina, se verificó la dureza en 50 ml de agua, la cual debía
tornarse de color azul o celeste al añadirse el negro de eritro cromo T, indicando así,
0 ppm de dureza.
No se determinó el nivel de carbono orgánico total presente en el agua, debido a que
el instrumento de medición es altamente costoso, y dicho laboratorio no cuenta con
el mismo.
En el anexo 9.7, se adjunta la cotización de un kit para medición del COT, el cual es
para 25 pruebas, y su costo es de Q. 3,725.00. Este costo aumenta, ya que, para
realizar la validación del sistema, esta prueba debe hacerse a diario en cada punto de
uso, por un año.
Dicho análisis, no fue necesario llevarlo a cabo, ya que al observar que uno de los
parámetros no cumplía con la norma, no era importante que éste si lo hiciera, porque
a pesar de que el COT se encontrara entre las especificaciones, de igual manera hay
que modificar el diseño del sistema por los parámetros que no cumplen, en este caso
la conductividad.
Los análisis microbiológicos del agua los realizó un laboratorio externo, UBL, S.A,
una vez por semana (ver anexos No.9.2), porque Intecfa no cuenta por el momento
con un área específica para realizar dicho estudio. Los resultados microbiológicos
presentes, nos muestran que se encuentran dentro de la norma.
El sistema de tratamiento de agua actual, únicamente cumple con los parámetros de
cloro, pH, dureza y microbiológicos indicados en la USP 28. No cumple con el
parámetro de conductividad, por lo tanto, el sistema no puede ser validado según el
Informe 32.
PROPUESTA DE DISEÑO
Para que Intecfa, pueda validar su sistema de agua, se propone el siguiente diseño
(ver Figura 9, pág. 54).
El primer cambio que debe realizarse según el anexo 3 del Informe 39, es no operar
únicamente con una bomba. Dicho sistema debe instalar otra bomba centrífuga,
después de la cisterna, para asegurar un flujo permanente en caso de que una se
46
averíe. Estas deben ser bombas con conexión clamp sanitarias, es decir, de acero
316 L, que no sea soldada, con sellos mecánicos simples para minimizar la
contaminación, desmontable y de fácil mantenimiento. Ambas bombas, deben
colocarse de tal forma, que puedan drenarse cuando no se utilicen. (Informe 39,
2005)
El sistema de pretratamiento actual de Intecfa es adecuado, ya que cumple el
objetivo de producir agua suavizada.
Por lo tanto, la segunda mejora a realizar, es instalar un equipo de generación, el
cual debe producir agua libre de minerales y sales. Para esto, se analizó la
instalación de un electrodesionizador, o una osmosis inversa, ya que ambos equipos
son tecnologías aptas para la desmineralización del agua, y están avalados por la
USP 28.
La osmosis inversa, su uso principal es la desalinización del agua, con la que se
obtiene una conductividad entre 5 – 7 µS/cm. El sistema actual de Laboratorios
Intecfa, ya mantiene una conductividad igual o menor a la que se conseguiría con
dicho equipo.
Asimismo Edzwald (2011), indica que la osmosis inversa es un tratamiento caro,
debido a que necesita mayor energía para su funcionamiento que otros
desmineralizadores, generando así, un alto consumo de electricidad. No es eficaz,
para la remoción de CO2, ya que sus membranas son permeables a los gases. Por lo
tanto, no estaría cumpliendo con la eliminación de COT, parámetro importante a
cumplir por la USP 28.
El Ing. Marcos Mack (2011), expone que el costo de adquisición, así como la
inversión en infraestructura para la instalación de una osmosis inversa, es alto. Sin
embargo, su mantenimiento es barato, y para flujos grandes, por ejemplo 600 gpm,
es un tratamiento económico. El sistema de Intecfa, actualmente trabaja a 7 gpm,
por lo tanto no es una opción económica de desalinización del agua.
Por último, para evitar dañar las membranas, el flujo de agua de alimentación al
equipo debe estar libre de cloro residual, por lo que debe neutralizarse con bisulfito
de sodio. De igual forma, se debe inyectar un químico antiincrustrante al flujo,
previo a su ingreso al equipo. Por lo tanto, el uso de químicos para su
mantenimiento y funcionamiento, genera un aumento en costos, además del alto
costo de adquisión del equipo.
Por lo antes expuesto, se eligió instalar un electrodesionizador, el cual, es un
módulo que emplea resinas de intercambio iónico, membranas semipermeables
aniónicas y catiónicas alternadas, y una corriente eléctrica continua entre dos
electrodos. Mediante este sistema, se puede obtener agua con una conductividad
inferior a 1 µS/cm, y un contenido de COT menor a 20 ppb, alcanzando así,
cumplir con los parámetros de la USP 28 (ver Tabla 1, pág. 10).
47
Este equipo, se ha desarrollado con el fin de reducir el espacio requerido para su
instalación, su costo de adquisición es menor al de la osmosis inversa, y su costo en
mantenimiento y el impacto ambiental, se reducen debido a que no hace uso de
regenerantes químicos. (Siemens AG, 2011)
El funcionamiento de un electrodesionizador, consiste en colocar un campo
electromagnético por medio de dos electrodos, donde se aplica corriente. Los
cationes presentes en el agua, se dirigen hacia el cátodo (-), y los aniones hacia el
ánodo (+) como se muestra en la Figura 4.
Figura 4. Campo electromagnético del electrodesionizador
Fuente: Siemens AG (2011)
Al colocar una membrana selectiva catiónica, ésta deja pasar únicamente cationes, y
bloquea el paso de aniones. Asimismo, al colocar una membrana selectiva aniónica,
ésta deja pasar únicamente aniones, y bloquea el paso de cationes, como se presenta
en la Figura 5.
Figura 5. Funcionamiento de una membrana selectiva catiónica
Fuente: Siemens AG (2011)
48
Dicho equipo, contiene resinas aniónicas y catiónicas, para reducir la resistencia
eléctrica, y favorecer el paso de iones. La resistencia se genera por la baja velocidad
a la que los iones se mueven en el agua. Al disminuir la conductividad, el agua se
purifica, y la resistencia eléctrica aumenta.
En la Figura 6, se observa el funcionamiento de las resinas, las cuales actúan como
un canal eléctrico, permitiendo a los cationes y aniones, dirigirse a la membrana
correspondiente.
Figura 6. Funcionamiento de la resina catiónica y aniónica en el desionizador
Fuente: Siemens AG (2011)
Este sistema de electrodesionización continua, son cámaras de agua con alta
concentración de iones (agua de desecho), y agua con baja concentración de iones
(agua producto y/o purificada) como se puede observar en la Figura 7.
Los compartimientos concentrados, están a una concentración de 10 a 20 veces
mayor que la original. El agua de desecho, puede reciclarse o reprocesarse.
Figura 7. Funcionamiento de un electrodesionizador continuo
Fuente: Siemens AG (2011)
49
En la parte baja del lecho mixto, el campo electromagnético se vuelve más fuerte
entre las resinas y el agua circundante. Cuando este potencial, es mayor a 8 décimas
de voltio, ocurre una reacción electroquímica en la molécula de agua, y se separa en
iones OH- y H
+. El ión hidroxilo e hidronio, regeneran la resina, desplazando las
trazas de iones en la misma, como se muestra en la Figura 8.
Figura 8. Regeneración continua de la resina
Fuente: Siemens AG (2011)
La siguiente mejora, incluye también un tanque de almacenamiento posterior a la
segunda lámpara UV. Dicho tanque debe ser de interiores lisos, de acero inoxidable
y con una presión mínima de 2 bar. Esta presión mantiene el caudal en todos los
puntos de uso, cuando uno o más estén abiertos, por lo que el tanque debe contar
con una válvula de seguridad de presión.
Este tanque es para un sistema frío, por lo que se recomienda introducirle un caño
que asegure la ozonización del líquido almacenado. Debe utilizarse absorbedores
para respiración, con el fin de evitar dióxido de carbono dentro del mismo.
Por último, éste debe contener un filtro de venteo hidrofóbico, para mantenerse seco
y evitar crecimiento bacteriano, de 0.22 micrones de membrana PTFE
(politetrafluoro etileno ó teflón), que ayude a prevenir la humedad. Asimismo, este
filtro evita la entrada de aire del ambiente con microorganismos al tanque.
Es de suma importancia, que todo el sistema de tratamiento cuente con una tubería
de acero inoxidable 316 L, ya que el PVC y la mayoría de los materiales plásticos,
no son recomendables debido a que son fácilmente colonizables por bacterias.
El acero 316 L es recomendado por el Informe 39, ya que es un elemento sanitario
por su alta pureza y resistencia a la corrosión. Además, tiene bajo contenido de
carbono.
50
Asimismo, las válvulas de bola que actualmente utilizan, deben cambiarse, puesto
que su estructura genera dos espacios, uno entre la bola y la cubierta, y el otro entre
la bola y el flujo, los que pueden ser fuente de bacterias contaminando así el agua.
Es por esto que, el anexo 3 del Informe 39, sugiere cambiar dichas válvulas de bola
por las de diafragma, porque estas son consideradas de carácter sanitario.
Para la instalación de válvulas en una tubería, es conveniente utilizar la Ecuación 3
para eliminar tramos muertos:
L/D 3 [Ecuación 3]
Donde L: largo del tramo
D: diámetro interno de la conexión
Esto con el fin de evitar la resistencia al flujo que se genera en las conexiones, así
como la proliferación de microorganismos, ya que los tramos muertos son difíciles
de limpiar.
Actualmente, el sistema de distribución de dicha empresa, como lo muestra la
Figura 10., cuenta con 10 tomas de agua en las diferentes áreas de uso: 2 tomas en el
área de lavados de frascos, 1 toma en el área de semisólidos, 1 toma en el área de
líquidos II , 1 toma en el área de llenado II, 1 toma en el área de llenado I, 1 toma
en el área de líquidos I, 1 toma en el área de sólidos, y por último, 2 tomas en al
área del sistema de filtros (llave No. 10 y 9 del sistema de tratamiento de agua).
Estas tomas representan una inversión muy alta en el momento de querer validar el
sistema de tratamiento de agua, ya que durante la etapa de Calificación del
desempeño (PQ), de cada punto de uso debe tomarse una muestra, y realizarle los
análisis antes mencionados para cada parámetro establecido por la norma, El tiempo
indicado para el estudio es de aproximadamente año y medio. Es por esto que se
sugiere reducir dicho número de tomas.
Cada punto de uso del sistema de distribución, debe cumplir con los siguientes
requerimientos impuestos en el Informe 32:
- El sistema debe ser diseñado para que el punto de muestro esté
después de la válvula del loop.
- Debe permitir la purga del punto de uso completamente antes del
uso o muestreo.
- Debe permitir el drenaje completo desde la válvula hasta el punto
de uso.
- Y para sistemas fríos, como es el caso, establecer un método de
sanitización.
En el caso de la tubería, más conocida como loop de distribución, se exhorta a
cambiar el material del mismo por acero inoxidable 316 L, como se mencionó
anteriormente para el sistema de purificación. También, es importante que éste
tenga una inclinación mínima de 0.5% para fácil drenaje.
51
Las soldaduras deben ser de tipo orbital automática, y deben ser inspeccionadas
visualmente o mediante boroscopía, los resultados de las inspecciones deben estar
documentados.
Debe considerarse una pasivación suave luego de la instalación por parte del
personal especializado, para asegurar la protección del sistema de la acción de
agentes externos. El loop debería diseñarse para tener una velocidad de 1 m/seg,
con el objetivo de asegurar flujo turbulento, ya que retarda el desarrollo de
biopelículas en el sistema de distribución.
Por ser un sistema frío, éste tiende a formar biofilms, por lo que el anexo 3 del
informe 39, indica que debe estar electropulido antes de instalarse para obtener una
superficie lo más lisa posible, Ra 0.6 m, evitando así la colonización de
bacterias.
Igualmente, el sistema de tuberías debe reducirse, porque al momento de instalar el
nuevo material, será más costoso entre más metros de loop necesiten. Además, esto
ayudará a eliminar tramos muertos, reduciendo así la probabilidad de
contaminación. (USP 31, 2007)
52
Figura 9. Propuesta de diseño del Sistema de tratamiento de agua
Fuente: Elaboración propia (2011)
La Figura 9, muestra la propuesta de diseño para que el sistema de tratamiento de
agua cumpla con el Informe 32, el cual consta de una cisterna, tres bombas
centrífugas, una columna de arena, de carbón activado, catiónica y aniónica, un
desionizador, un filtro de carcaza, dos luces ultravioleta y un tanque de
almacenamiento.
Columna de
arena
Columna de
carbón activado
Columna
catiónica
Columna
aniónica
UV 1
Filtro
de carcasa
Puntos de distribución
Desionizador
UV 2
Cisterna
Bomba 1
Bomba 2
Tanque de
almacenamiento
53
Diagrama 3. Flujo de proceso propuesto y definición de las operaciones unitarias.
ENTRADAS PROCESO SALIDA RECURSOS
Agua potable
Separación y retención de
partículas suspendidas
Columna de arena
Adsorción de material orgánico
y aditivos oxidantes.
Remoción de olor, color y
sabor.
Columna de carbón
activado
Eliminación de cloro.
Disminución de TOC y
recuento microbiano.
Lámpara UV 1
Producción de agua blanda
(eliminación de cationes Ca+2
y
Mg+2
).
Columna catiónica
Eliminación de material
orgánico y endotoxinas.
Columna aniónica
Retención de partículas
suspendidas de resinas.
Filtro de carcaza
Desionización del agua
(eliminación de cationes y
aniones).
Control de pH y conductividad.
Lecho mixto
Eliminación de recuento
microbiano.
Lámpara UV 2
Agua purificada
54
PLAN DE VALIDACIÓN
Se realizó el plan de validación, para el sistema de agua en estudio, con la
herramienta de Gantt proyect (ver anexo 9.6). Para la implementación, se estipuló
los tiempos en que se llevará a cabo cada actividad.
En los primeros 2 meses, se pretende cotizar e importar el lecho mixto y el tanque
de almacenamiento. En pedidos al exterior de materiales y repuestos, el envío de
éstos tarda de 4 a 6 semanas aproximadamente, lo cual depende de la fabricación
del equipo, su embarcación, el transporte marítimo y, 1 semana más para el
desaduanaje del mismo.
Luego, se cotizará e importará la tubería y válvulas, lo cual tendrá una duración de 2
meses. La fabricación del material, su envío y desaduanaje, puede tardar 4 semanas.
Mientras la orden está en tránsito, se realizará la obra civil correspondiente, con el
plano enviado por el proveedor, para preparar las instalaciones de la planta para la
disposición del equipo y cambio de tuberías.
Para la instalación y capacitación del lecho mixto y el tanque, se tiene previsto una
duración de 3 semanas. Durante este tiempo, técnicos extranjeros harán la
instalación, se realizará el arranque del equipo y efectuarán las pruebas necesarias
para corroborar su funcionamiento. Asimismo, se capacitará al personal de Intecfa
en el uso del sistema, dándoles el seguimiento adecuado.
El mantenimiento y sanitización del sistema tiene una duración permanente. Se
deben establecer y documentar, los procedimientos para el correcto funcionamiento
del sistema: cambios de filtros, sustitución de lámparas UV, entre otros. Asimismo,
definir la sanitización adecuada para los filtros y sistema de distribución.
Determinar la frecuencia del mismo, así como los responsables de cada tarea.
Las Fases I y II de la validación tiene una duración de 4 semanas respectivamente,
para determinar los factores críticos operaciones del nuevo sistema al realizar el
muestreo. Este tiempo está establecido por el informe 32.
La Fase III de la validación, tiene una duración de 1 año, para demostrar con las
pruebas realizadas, que el sistema funciona luego de un largo período de tiempo.
Por último, el mantenimiento de la validación, tiene una duración de 1 año, con el
objetivo de, asegurar la consistencia en el futuro de la calidad del agua obtenida,
mediante la implantación de un procedimiento de control en el sistema.
55
VI. CONCLUSIONES
1. El plan de validación para el nuevo sistema de tratamiento de agua para
Laboratorios Intecfa, tiene una duración de año y medio, para cumplir con
el Informe 32.
2. Se determinó las siguientes operaciones unitarias en el proceso de
purificación del agua grado farmacéutico: filtración, adsorción, intercambio
iónico, desmineralización del agua y disminución del recuento microbiano,
con entrada de agua potable al equipo, y salida de agua purificada.
3. Los parámetros de cloro, pH y dureza sí cumplen con las especificaciones
de la USP 28 para agua purificada.
La conductividad no cumple con la especificación requerida por la USP 28.
4. El sistema de tratamiento de agua actual de Laboratorios Intecfa no cumple
con el Informe 32.
56
VII. RECOMENDACIONES
1. Realizar las pruebas de Carbono Orgánico Total (COT), y los análisis
microbiológicos internamente a cada muestra de agua.
2. Evaluar la concentración de cloro residual en el agua de alimentación,
haciendo uso de un instrumento confiable como el medidor de cloro residual
total ExStik CL200. (Ver ficha técnica, anexo 9.8)
3. Diseñar el plano del sistema de distribución de agua purificada, que
identifique la reducción de metros de tubería y puntos de uso, con el fin de
reducir costos al momento de cambiar la tubería y llevar a cabo el muestreo
para la validación.
4. Construir el diseño propuesto del Sistema de Tratamiento de Agua grado
farmacéutico, así como su sistema de almacenamiento y distribución.
57
VIII. REFERENCIAS BIBLIOGFÁFICAS
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59
IX. ANEXOS
9.1 Glosario
1. Agentes floculantes: sustancias que provocan la aglutinación de sustancias
coloidales presentes en el agua. Se clasifican por su naturaleza (mineral u orgánica),
su origen (sintético o natural) o el signo de su carga eléctrica (aniónico, catiónico u
no iónico).
2. Agua blanda: agua con baja concentración de sales minerales como Ca+2
y Mg+2
.
3. Agua desmineralizada: agua a la cual se le quitan los minerales y las sales.
4. Agua producto: agua que ha sido pasada a través de una planta de tratamiento de
aguas residuales y está lista para ser entregada a los consumidores.
5. Biopelícula: ecosistema microbiano organizado, conformado por uno o
varios microorganismos asociados a una superficie viva o inerte, con características
funcionales y estructuras complejas.
6. Carbono orgánico total (COT): material derivado de la descomposición de las
plantas, el crecimiento bacteriano y las actividades metabólicas de los organismos
vivos, o de compuestos químicos. Existe una relación entre endotoxinas,
crecimiento microbiano y desarrollo de biopelículas en las paredes de las tuberías de
los sistemas de distribución farmacéutica, por lo que la USP considera el COT
como una prueba requerida para el agua purificada y para inyectables.
7. Contaminación adventicia: contaminación que sucede de manera accidental, extraña
o de forma inesperada.
8. Electropulido: tratamiento superficial mediante el cual, el metal al ser pulido actúa
como ánodo en una celda electrolítica disolviéndose. Con la aplicación de corriente,
se forma un film polarizado en la superficie metálica bajo tratamiento, permitiendo
a los iones metálicos difundirse a través de dicho film y generando una superficie
completamente lisa. En aleaciones como el acero inoxidable, se incrementa el
contenido de cromo y níquel en la superficie, aumentando así la resistencia a la
corrosión. La medida de electropulido es rugosidad aritmética, Ra.
9. Endógena: que se origina o nace del interior.
60
10. Endotoxinas: componente de la pared celular de las bacterias gram negativas,
constituida por lípidos y polisacáridos. Se libera de la bacteria estimulando varias
respuestas de inmunidad innata, como la secreción de citocina, expresión de
moléculas de adhesión en el endotelio y activación de la capacidad microbicida del
macrófago.
11. Excipiente: sustancia inerte que se mezcla con los medicamentos para darles
consistencia, forma, sabor u otras cualidades que faciliten su dosificación y uso.
12. Exógena: que se origina en el exterior.
13. Farmacopea: libro oficial en que se describen las sustancias medicinales más
corrientes, los métodos de identificación y valoración, el modo de prepararlas y
combinarlas, las dosis de administración y normas legales.
14. Loop: sistema de distribución de agua en acero inoxidable 316L, autodrenable con
soldadura orbital, puntos de uso, automatización y control.
15. Pasivación: formación de una película relativamente inerte, sobre la superficie de un
material, frecuentemente un metal, que lo enmascara en contra de la acción de
agentes externos. Esta película está formada por una asociación del mismo metal u
otro metal agregado como el cromo con el oxígeno, formando una cadena M-O-M.
Para el acero inoxidable, existen dos tipos de pasivado: pasivado nítrico y pasivado
cítrico.
16. Plancton: conjunto heterogéneo de organismos que viven en suspensión en las aguas
de los océanos, lagos, estanques y ríos.
17. Soldadura orbital automática: proceso de soldar circularmente una pieza fijo o fijada
en un soporte.
18. Tramo muerto: sistema de agua que circula en un solo sentido.
61
9.2 Análisis microbiológicos
Figura 10. Análisis microbiológicos 05 de Agosto de 2009
62
Figura 11. Análisis microbiológicos 06 de Agosto de 2009
63
Figura 12. Análisis microbiológicos 03 de Septiembre de 2009
64
9.3 Planta baja del laboratorio farmacéutico
Figura 13. Plano planta baja agua desmineralizada
65
9.4 Fotos del sistema de agua actual
Figura 14. Diagrama del Desmineralizador actual
Fuente: Propia (2010)
La Figura 14 muestra el sistema de tratamiento actual de Laboratorios Intecfa, el
cual está conformado por una columna de arena, una columna de carbón activado,
una columna catiónica, una columna aniónica.
Col. Aniónica
Col. Catiónica
Col. Carbón
Col. Arena
66
Figura 15. Sistemas de lámparas UV del Desmineralizador actual
Fuente: Propia (2010)
La Figura 15, presenta un filtro de carcaza y dos lámparas ultravioleta.
Lámpara UV 1 Lámpara UV 2
Filtro carcasa
Col. Aniónica Col. Catiónica
67
Figura 16. Sistemas de válvulas para el pre - tratamiento
Fuente: Propia (2010)
La Figura 16, muestra el juego de válvulas del sistema de pretratamiento. La
función de cada llave de detalla a continuación:
Llave No. 1 permite el ingreso de agua por el sistema.
Llave No. 6 se toma la muestra de Cl.
Llave No. 10 se toma la muestra de pH, conductividad y dureza.
Col. Carbón Col. Arena
1 1
2 2
3
4
4
6
6 5
5
10
68
Figura 17. Sistemas de válvulas para el proceso de generación
Fuente: Propia (2010)
La Figura 17, muestra el juego de válvulas del sistema de pretratamiento. La
función de cada llave de detalla a continuación:
Llave No. 2 y 5 se abren para drenar el agua del sistema.
Llave No. 1 y 3 se cierran para drenar el agua del sistema.
Llave No. 9 se abre para descartar agua del sistema.
Llave No. 2 y 4 se abren para el retrolavado de las resinas.
Col. Aniónica Col. Catiónica 9
8 4 4 5
6 5
6
3 3
2 2
1 1
69
9.5 Costos
Cotización tanques para sistema de agua para uso farmacéutico, proveedor Soluciones
Especializadas, S.A.
Descripción equipo Precio Total
Tanque 500 L, acero inoxidable 316 L,
espejo pulido
USD $4,844.20
Cotización de materiales en acero inoxidable para loop de agua, proveedor Soluciones
Especializadas, S.A.
Descripción equipo Precio Total
Tubo de costura ASTM BPE 270 estándar, ss 316L, diámetro 1 ½
in, longitud 6 m
USD $3,366.00
Válvula de grado sanitario total, conexión clamp 1.5 in., ss316L, 3A,
junta PTFE
USD $520.00
Codo 90 BPE, brazo largo, ss316L
USD $324.00
Válvula de diafragma ss316L, 3ª, PTFE, conexión 1.5 in. clamp sanitaria
USD $1,600.00
Repuestos para la válvula de diafragma conexión PTFE
USD $248.00
3 válvulas de diafragma con doble membrana PTFE 1.5 in. clamp sanitaria,
ss316L, presión de operación 0.7 Mpa, temperatura operación 100 °C,
dimensiones 150 mm X 140 mm X 174 mm
USD $2,760.00
Repuestos para las 3 válvulas de diafragma
USD $620.00
Te ss316L, 3A, 1.5 in. con soldadura
USD $78.00
Virola ss316L, 1.5 in. , 3A, longitud 12.7 mm
USD $161.00
Manómetro, presión 0.200 Psi, conexión clamp sanitaria
USD $80.00
Tubo clamp ss304, 1.5 in. , 3A
USD $238.00
Tubo clamp ss304, 1.5 in. , 3A
USD $17.60
Apoyo ss304, 1.5 in.
USD $120.00
1.5 in. PTFE conexión clamp
USD $77.00
2.0 in. PTFE conexión clamp
USD $5.60
Reductor de soldadura conexión 2 in. a 1.2 in. , ss316L
USD $21.60
Motor – ABB – 3HP, material 316L, potencia 110 o 220 V/ 60 Hz
USD $1,180.00
70
ANÁLISIS INVERSIÓN EN EL SISTEMA DE TRATAMIENTO DE AGUA
Para Laboratorios Intecfa, la inversión del sistema de tratamiento de agua
propuesto, según los costos antes mencionados, asciende a $ 16,261.00 ó Q.127,
040.20; tipo de cambio vigente para el 29/01/2012: Q. 7.81257.
Se realizó una entrevista a la Gerente General de la empresa en estudio, de la cual se
obtuvo la siguiente información:
La tasa atractiva de retorno de la empresa es de 20% anual (1.67% mensual)
Las tres presentaciones de medicamentos líquidos, y sus precios sin IVA:
Presentación Unidades mensuales Costo de fabricación Costo de maquila
15 – 30 ml 10,035 Q.1.57 Q. 2.45
60 – 120 ml 5,076 Q.2.97 Q.4.32
150 – 360 ml 864 Q.5.15 Q.7.15
Fuente: Elaboración propia (2012)
Se estimó un costo de la obra civil a realizar, según el plan de validación, el
cual fue de Q. 20,000.00. (Se incluyó en la inversión inicial)
El costo de mantenimiento del sistema se realiza trimestralmente.
El análisis de valor presente se realizó para 2 años (24 meses), en base a los
costos de invertir, o no, en el sistema de tratamiento de agua.
Utilizando como herramienta la ecuación VNA en Excel, se obtuvo el siguiente
resultado:
VNA (i%, serie de pagos futuros) + Inversión inicial
VNA (1.67%, pagos en 24 meses) + 147,040.20 = 868,007.59
(Lawrence, 2007)
Sistema de equipo actual Sistema de equipo propuesto
Inversión inicial Q - Q 147,040.20
Costos fabricación Q 52,689.70 Q 35,278.83
Mantenimiento del sistema Q 2,500.00 Q 2,000.00
Impuesto extra a pagar Q - Q 759.71
VNA Q 1,050,945.82 Q 868,007.59
Fuente: Elaboración propia (2012)
71
Como resultado, se obtuvo un menor valor presente de costos, al invertir en un
nuevo sistema de tratamiento de agua. Por lo tanto, el proyecto se acepta.
Dicho resultado, quiere decir, que Intecfa espera obtener mayores beneficios, al
realizar los cambios necesarios al equipo.
Asimismo, se realizó la diferencia en costos, entre el flujo neto del sistema de
tratamiento actual, y la propuesta de diseño, para calcular la utilidad retenida. Con la
cual, se determinó el retorno de la inversión, el cual es de 8 a 9 meses, haciendo esta
propuesta completamente viable.
Fuente: Elaboración propia (2012)
Intecfa, no sólo obtendrá mayores ganancias al invertir en el nuevo diseño de
tratamiento de agua, sino que, podrá seguir fabricando medicamentos líquidos por
cumplir con el Informe 32.
Meses 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Diferencia Q 16,651.16 Q 16,651.16 Q 17,151.16 Q 16,651.16 Q 16,651.16 Q 17,151.16 Q 16,651.16 Q 16,651.16 Q 17,151.16 Q 16,651.16
Utilidad
retenida
Q 33,302.33 Q 50,453.49 Q 67,104.65 Q 83,755.82 Q 100,906.98 Q 117,558.14 Q 134,209.31 Q 151,360.47 Q 168,011.63
72
9.6 Plan de validación
Diagrama 4. Plan de validación para el año de implementación
Diagrama de Gantt
ene-12 feb-12 mar-12 abr-12 may-12 jun-12 jul-12 ago-12 sep-12 oct-12 nov-12 dic-12 ene-13 feb-13 mar-13 abr-13 may-13
Nombre Inicio
Año 2012
Fin
Año 2013
Cotización e importación del lecho mixto 05-ene 05-mar
Cotización e importación del tanque 05-ene 15-feb
Cotización e instalación de la tubería y válvulas 02-ene 01-mar
Instalación y capacitación uso del lecho mixto 10-feb 01-mar
Instalación y capacitación uso del tanque 20-feb 15-mar
Mantenimiento y sanitización del sistema 15-mar 15-may
Validación Fase I 20-mar 20-abr
Validación Fase II 21-abr 21-may
Validación Fase III 22-may 22-may
Mantenimiento de la validación 26-may 26-may
Fuente: Elaboración propia (2011)
73
9.7 Cotización kit Carbono Orgánico Total
74
9.8 Propuesta de Medidor de Cloro Residual Total
Figura 18. Descripción del medidor de cloro residual CL200
75
Figura 19. Especificaciones del medidor de cloro residual CL200
76
9.9 Anexo 3 del Informe 39
1. Introducción.
1.1. Alcance del documento
Las recomendaciones que contiene este documento tienen por objeto proveer
información sobre las especificaciones disponibles para el agua de uso
farmacéutico (WPU, por sus siglas en inglés), recomendaciones sobre la
calidad de agua para usos y aplicaciones específicas, como en la fabricación
de principios activos y formas farmacéuticas, y sobre las Buenas Prácticas de
Manufactura (GMP, por sus siglas en inglés) respecto al diseño, instalación y
operación de los sistemas de agua en el área farmacéutica. Aunque el
enfoque de este documento es sobre agua para aplicaciones farmacéuticas,
las recomendaciones pueden ser importantes para otros usos industriales
específicos donde las especificaciones se puedan aplicar.
Las recomendaciones de la GMP para WPU contenidas en este documento
son adicionales a los Normas de Buenas Prácticas de Manufactura para
Productos Farmacéuticos (GMP) publicado por la OMS (comité de expertos
sobre especificaciones de preparaciones farmacéuticas; Informe 37, 2003
(Serie de reportes técnicos de la OMS Nº 908) Anexo 4).
Este documento menciona las especificaciones disponibles, tales como
farmacopeas y guías industriales para el uso, producción, almacenamiento y
distribución de agua a granel. Por lo que, a fin de evitar confusión, no se
intentara duplicar dicho información.
Nota: este documento no incluye al agua para administración a pacientes
(fórmula natural) o el agua en pequeñas cantidades de uso en farmacias
como componente de preparaciones magistrales individuales.
Donde existan puntos de diferencia sutil frente a las especificaciones de
farmacopea, se espera que el fabricante decida por la opción que mejor
corresponda con las leyes de su Agencia Regulatoria de Drogas nacional.
1.2. Antecedentes del agua, requerimientos y usos.
El agua es la sustancia más ampliamente usada, como materia prima o
material de partida en la producción, procesamiento y formulación de
productos farmacéuticos. Tiene propiedades químicas únicas gracias a su
polaridad y sus enlaces de hidrogeno. Esto significa que es capaz de
disolver, absorber, adsorber o suspender a diferentes componentes. Incluye
contaminantes que pueden presentar peligro ya sea en sí mismos o por su
reacción con sustancias previstas, resultando en peligrosos para la salud.
77
Se requieren diferentes calidades de agua, según sea la vía de administración
de los productos farmacéuticos. Una gran fuente de recomendaciones sobre
los diferentes tipos de agua es la Agencia Evaluadora de Medicamentos
Europea (EMEA) en sus lineamientos sobre calidad de agua de uso
farmacéutico (CPMP/QWP/158/01).
El control de calidad del agua a lo largo de los procesos de producción,
almacenamiento y distribución, incluye la calidad microbiológica y química
principalmente. A diferencia de otros productos o ingredientes, el agua es
traída usualmente de un sistema disponible, y no está sujeto a pruebas para
liberación del lote antes de su uso. Aseguramiento de la Calidad define cual
es la expectativa disponible, lo cual es importante. Adicionalmente, ciertas
pruebas microbiológicas requieren periodos de incubación y por eso los
resultados probablemente retrasan el uso del agua. El control de calidad
microbiológica para WPU es una gran prioridad. Ciertos tipos de
microorganismos pueden proliferar en los componentes para el tratamiento
del agua y en los sistemas de almacenamiento y distribución. Es muy
importante minimizar la contaminación microbiológica mediante limpiezas
de rutina y tomando medidas adecuadas para prevenir la proliferación
microbiana.
1.3. Guías aplicables.
Además de las recomendaciones dadas en este documento, la bibliografía
enumera algunas publicaciones relevantes que pueden servir como material
de soporte durante el planeamiento, instalación y uso de sistemas para la
obtención de agua (WPU).
2. Requerimientos generales para sistemas de agua en el área farmacéutica.
Los sistemas de producción, almacenamiento y distribución de agua, en el
área farmacéutica deben ser diseñados, instalados, puestos en arranque
(commissioned), validados y mantenidos para asegurar la producción
confiable de una calidad de agua apropiada. No deben ser operados por
encima de la capacidad para la que fueron diseñados. El agua debe ser
producida, almacenada y distribuida de tal manera que se prevenga la
contaminación inaceptable ya sea química, física o microbiológica (Ejemplo:
con polvo y suciedad).
El uso de los sistemas luego de la instalación, arranque (commissioning),
validación y cualquier trabajo de mantenimiento o modificación no planeada
debe ser aprobado por El departamento de Aseguramiento de Calidad (QA).
Si ya existe aprobación para tareas programadas de mantenimiento
preventivo, no necesitaran ser aprobadas después de su implementación.
Debe monitorearse con frecuencia la calidad química, microbiológica y
cuando corresponda la contaminación por endotoxinas de las fuentes de agua
y agua tratadas. Se debe monitorear también el desempeño de los sistemas de
78
purificación, almacenamiento y distribución del agua. Se mantendrá registro
de los resultados del monitoreo y cualquier acción tomada por tiempo
adecuado suficiente.
Dónde la sanitización química de los sistemas de agua sea parte del
programa de control de biocontaminación, es necesario seguir un
procedimiento validado para asegurar que el agente sanitizante sea removido
con efectividad.
3. Especificaciones de calidad del agua.
3.1. General.
Los requerimientos generales siguientes conciernen al agua procesada,
almacenada y distribuida a granel. No abarcan especificaciones de agua
formulada para la administración a pacientes. Las farmacopeas incluyen
especificaciones para ambos tipos de agua, a granel y como forma
farmacéutica.
En las farmacopeas nacionales e internacionales se describen los
requerimientos farmacopeicos para WPU, así como los límites de diversos
contaminantes. Las compañías que deseen proveer a múltiples mercados
deben establecer especificaciones acordes a los requerimientos estrictos de
cada uno de las farmacopeas relevantes.
3.2. Agua potable.
El agua potable debe ser suministrada bajo un presión positiva continua y
con un sistema de tuberías libre de defectos que puedan conducir a la
contaminación del producto.
El agua potable no es modificada a excepción del tratamiento limitado que
se le da al agua proveniente de una fuente o reservorio natural. Ejemplos de
fuentes naturales son los manantiales, pozos, ríos, lagos, y el mar. La
condición de su origen dictaminará el tratamiento requerido para hacerla
segura para el consumo humano (potable). El tratamiento típico incluye
ablandamiento, remoción de iones específicos, reducción de partículas y
tratamiento antimicrobiano. El agua potable que deriva del sistema público,
comúnmente procede de la combinación de más de una de las fuentes
naturales listadas antes. Es también común, para las organizaciones de
suministro público de agua, llevar a cabo pruebas y garantizar que el agua
potable que se distribuye es de calidad confiable.
El agua de calidad potable es tratada en la “OMS, guías para agua potable”,
en los estándares provenientes de la Organización Internacional de
Estandarización (ISO) y otras agencias nacionales e internacionales. El agua
potable debe cumplir con las regulaciones pertinentes, establecidas por las
autoridades competentes.
79
3.3. Agua purificada.
El agua purificada (PW, por sus siglas en inglés), será preparada a partir de
una fuente de agua potable con calidad mínima de suministro, debe cumplir
las especificaciones de la farmacopea en cuanto a pureza química y
microbiológica y debe protegérsela de posible proliferación microbiana y
recontaminación.
3.4. Agua altamente purificada.
El agua altamente purificada (HPW, por sus siglas en inglés) debe prepararse
a partir de agua potable al menos con calidad de suministro. HPW es una
especificación única para agua, se encuentra solamente en la farmacopea
europea. Este grado de agua debe tener el mismo estándar de calidad que el
agua para inyección (WFI, por sus siglas en inglés) incluyendo el límite de
endotoxinas; sin embargo entre los métodos para su tratamiento no se
considera la destilación como confiable. El agua altamente purificada
(HPW) puede obtenerse por combinación de métodos tales como Osmosis
reversa, ultra filtración y desionización.
3.5. Agua para inyectables.
El agua para inyectables (WFI) debe ser preparada a partir de agua potable al
menos con calidad de suministro. El agua para inyectables (WFI) no es agua
estéril y no es una forma farmacéutica. Es un producto intermedio. Es la más
alta calidad de agua para uso farmacéutico dado por la farmacopea.
Ciertas farmacopeas ponen limitaciones sobre las técnicas de purificación
permitidas como parte de la especificación de agua para inyectables. La
Farmacopea Internacional y la Farmacopea Europea, por ejemplo, sólo
permiten la destilación como último paso de purificación.
4. Aplicación del agua específica para procesos y formas farmacéuticas.
La agencia reguladora de productos define los requerimientos de uso de los
grados específicos de WPU para diferentes formas farmacéuticas o
diferentes estadios durante el lavado, síntesis, fabricación o formulación.
El grado de agua usado debe tomar en cuenta el uso natural y previsto del
producto intermedio o terminado y la fase del proceso de manufactura en el
que el agua será utilizada.
Se debe usar HPW en la preparación de productos cuando sea necesario agua
de gran calidad (ejemplo: Muy bajo en microorganismos y endotoxinas);
esto siempre y cuando la fase del proceso o requerimiento del producto
definido en alguna monografía de la farmacopea no lo limite a WFI.
El WFI debe usarse en preparaciones de uso inyectable como disolvente o
diluyente de sustancias o preparaciones de administración parenteral, previo
al uso; y como agua estéril para la preparación de inyectables. También se
puede emplear como enjuague final después de la limpieza de los equipos y
80
componentes que tienen contacto con los productos inyectables; así también
como enjuague final del proceso de lavado para aquellos procesos en los que
posteriormente no se aplicará despirogenización química ni térmica.
Cuando el vapor vaya a tener contacto con el producto inyectable, ya sea en
su contenedor final, o con el equipo de preparación del producto, éste, una
vez condensado, debe cumplir con las especificaciones para agua de
inyectables (WFI).
5. Métodos de purificación de agua.
5.1. Consideraciones generales.
Las especificaciones del agua para uso farmacéutico (WPU) que se
encuentran compendiadas (ejemplo: en Farmacopeas) son generales y no
normativos, como es permisible con los métodos de purificación de agua a
diferencia del WFI (véase 3.5.).
El método de purificación de agua, o secuencia de pasos de purificación
debe ser apropiado para las aplicaciones requeridas. Debe considerarse lo
siguiente en la selección del método de tratamiento de agua.
- La especificación de calidad del agua.
- El rendimiento o eficiencia del sistema de purificación de agua.
- La calidad del suministro de agua y su variación en el tiempo
(cambios estacionales).
- La fiabilidad y robustez del equipo de tratamiento de agua en
operación.
- La disponibilidad del equipo de tratamiento de agua en el mercado.
- La posibilidad de sostener y mantener adecuadamente el equipo de
purificación de agua.
- Los costos de operación.
Las especificaciones para el equipo de purificación de agua, sistemas de
almacenamiento y distribución duden tener en cuenta lo siguiente:
- El riesgo de contaminación por filtraciones de materiales de contacto.
- El impacto adverso del contacto con materiales absorbentes.
- Diseño sanitario o higiénico, donde sea requerido.
- Resistencia a la corrosión.
- Libre de fugas.
- Configuración que evite la proliferación de microorganismos.
- Tolerancia a los agentes de limpieza y sanitización (térmica y
química).
- La capacidad del sistema y requerimientos de salida.
- La provisión de todos los instrumentos necesarios, pruebas y puntos
de muestreo que permitan el monitoreo de todos los parámetros
críticos de calidad y del sistema completo.
81
El diseño, configuración y distribución del equipo purificador de agua, y el
sistema de almacenamiento y distribución, también deben tomar en cuenta
las consideraciones físicas siguientes:
- El espacio disponible para la instalación.
- La carga estructural del edificio.
- La provisión de acceso adecuado para el mantenimiento.
- La aptitud para el manejo seguro de los químicos para regeneración y
sanitización.
5.2. Producción de agua potable.
El agua potable se deriva de fuentes de materia prima como ríos o
reservorios. No hay métodos normativos para el tratamiento de la materia
prima para producir agua potable a partir de una fuente específica.
Los procesos típicos empleados por una planta: para uso o por la agencia
proveedora de agua, incluye:
- Filtración.
- Ablandamiento.
- Desinfección o sanitización (ejemplo: por inyección de hipoclorito de
sodio (cloro)).
- Remoción de hierro (ferroso).
- Precipitación.
- Reducción de materiales específicos orgánicos e inorgánicos.
La calidad del agua potable debe ser monitoreada rutinariamente. Se deben
considerar pruebas adicionales, si es que hay algún cambio en la fuente de
origen del agua, en las técnicas de tratamiento o configuración del sistema.
Si la calidad del agua potable cambia drásticamente, se debe revisar el uso
directo de este como agua para uso farmacéutico, así como los pasos de
tratamiento desde el suministro inicial del agua hasta la distribución final; el
resultado de esta revisión debe documentarse.
Cuando el agua potable proviene de un sistema propio (“in-house”) de
tratamiento del agua en estado natural (raw water), se debe documentar la
configuración del sistema para las fases de tratamiento a usar. No se deben
hacer cambios en el sistema o su operación hasta que la revisión se haya
completado y el departamento de aseguramiento de calidad apruebe los
cambios.
Generalmente, el sistema de agua potable se considera como un “sistema de
impacto indirecto”, y no es necesario realizar su calificación.
El agua potable que se obtiene a granel y se transporta hasta el usuario por
medio de cisterna presenta problemas especiales y riegos no asociados al
agua potable que se entrega por tuberías. La evaluación al proveedor, el
certificado de autorización de actividades, incluyendo la confirmación de la
82
aceptabilidad del vehículo de transporte debe evaluarse de manera similar a
la que se usa para cualquier otra materia prima.
Los equipos y sistemas usados para producir agua potable deben poder ser
drenados y sanitizados. Los tanques de almacenamiento se deben cerrar con
conductos protegidos apropiadamente, que permitan la inspección visual y el
drenaje y sanitización. Las tuberías de distribución deben ser factibles de
drenaje, purga y sanitización.
Se debe tener especial cuidado con el control de contaminación
microbiológica de los filtros de arena, los lechos de carbón y ablandadores
de agua. Una vez que el microorganismo haya infectado al sistema, la
contaminación rápidamente forma biocapas y se esparce a los largo del
sistema. Se deben considerar técnicas para control de la contaminación como
lavado en retroceso (back-flashing), sanitización química o térmica y
regeneraciones frecuentes. Adicionalmente todos los componentes del
tratamiento de agua se deben mantener en un flujo continuo de agua para
inhibir el crecimiento bacteriano.
5.3. Producción de Agua Purificada
No hay métodos prescritos para la producción de agua purificada en las
farmacopeas. Cualquier técnica de purificación de calidad apropiada o
secuencia de técnicas se puede usar para preparar PW. Usualmente se usan
los procesos de intercambio iónico, ultrafiltración y/o osmosis reversa.
También se puede usar destilación.
Debe considerarse lo siguiente para la configuración de un sistema de
purificación de agua.
- La calidad del suministro y su variabilidad estacional.
- Las especificaciones de calidad de agua requerida.
- La secuencia de fases de de purificación que se requiere.
- El consumo de energía.
- El alcance del pre-tratamiento requerido para salvaguardar la fase de
purificación final.
- Desempeño, optimización, incluyendo rendimiento y eficiencia de
cada fase del proceso de tratamiento.
- Puntos de muestreo apropiadamente localizados, diseñados de tal
manera que eviten la contaminación potencial;
- En cada fase del proceso se debe proveer instrumentación apropiada
para medir parámetros como flujo, presión, temperatura,
conductividad, pH, y carbono orgánico total.
Los sistemas de agua purificada a temperatura ambiente, son especialmente
susceptibles de contaminación microbiana, particularmente cuando está
estático durante los períodos de baja demanda de agua o cuándo no hay
83
demanda. Es esencial considerar los mecanismos de control microbiológico
y sanitización. Se deben considerar las siguientes técnicas:
- Mantenimiento de un flujo continuo a través del equipo purificador
de agua, en todo momento.
- Control de temperatura en el sistema, ya sea por ductos
intercambiadores de calor o por placas de enfriamiento para reducir
el riesgo de crecimiento microbiano (valor recomendado: menor a
25°C).
- Suministro de desinfección ultravioleta.
- Selección de componentes para tratamiento de agua que puedan ser
sanitizados térmicamente.
- Aplicación de sanitización química (incluyendo agentes como ozono)
5.4. Producción de Agua Altamente Purificada
No hay métodos prescritos de para la producción de de HPW en ninguna
farmacopea principal, incluyendo la farmacopea europea. Cualquier técnica
de purificación calificada apropiada o secuencia de técnica puede ser usada
para preparar HPW. Usualmente se utilizan los procesos de intercambio
iónico, ultrafiltración y/o osmosis inversa.
Las recomendaciones dadas en la sección 5.3 para PW son aplicables a
HPW.
5.5. Producción de Agua Para Inyectables
Las farmacopeas prescriben o limitan la fase final del tratamiento de
purificación para la producción de esta calidad de agua (WFI). La técnica
preferida es la destilación, considerada una de las técnicas más robusta
basada en el cambio de fases, y en algunos casos, con altas temperaturas de
operación para el equipo del proceso.
Al diseñar un sistema de purificación de agua se debe considerar lo
siguiente:
- La calidad del suministro de agua.
- Las especificaciones requeridas del agua.
- El tamaño óptimo del generador para permitir el ciclo de encendido y
apagado.
- Las funciones de purga y vertido.
- Venteo de enfriamiento para evitar el ingreso de contaminantes.
6. Sistemas de purificación, almacenamiento y distribución de agua.
Esta sección se aplica a los sistemas de agua de uso farmacéutico para agua
purificada (PW), agua altamente purificada (HPW) y agua para inyectables
(WFI). La planta de almacenamiento y distribución de agua deben trabajar
84
conjuntamente con la planta de purificación para asegurar la entrega
consistente de esta en los puntos de uso, y asegurar una óptima operación del
equipo purificador de agua.
6.1. General.
El almacenamiento y distribución se debe considerar como parte clave de
todo el sistema, y debe ser diseñado para ser completamente integrado
totalmente con los componentes del sistema de purificación de agua.
Una vez que el agua haya sido purificada usando un método apropiado,
puede ser usado directamente o, más frecuentemente, será llevado al tanque
de almacenamiento para su posterior distribución a los puntos de uso. El
siguiente texto describe los requerimientos para los sistemas de
almacenamiento y distribución.
Los sistemas de almacenamiento y distribución deben ser configurados a fin
de prevenir la recontaminación del agua después de su tratamiento y estar
sujeto a monitoreo en línea y fuera de línea para asegurar que se mantienen
las especificaciones apropiadas para el agua.
6.2. Materiales que entran en contacto con los sistemas de agua para uso
farmacéutico.
Esta sección aplica a la generación de equipos para PW, HPW y WFI, y los
sistemas asociados de almacenamiento y distribución.
El material que entra en contacto con el agua de uso farmacéutico (WPU),
incluyendo, tuberías, válvulas, griferías, sellos, diafragmas e instrumentos,
deben ser seleccionados para satisfacer los siguientes objetivos:
- Compatibilidad. Todos los materiales debe ser compatibles con la
temperatura y químicos usados en y por el sistema.
- Prevención de filtraciones. Todos los materiales que entran en contacto
con el WPU deben ser no filtrantes en el rango de la temperatura de
trabajo.
- Resistencia a la corrosión. PW, HPW y WFI son altamente corrosivos.
Para prevenir fallas y la contaminación del agua en el sistema, se debe
seleccionar los materiales apropiados; el método de ensamble debe ser
cuidadosamente controlado y todos los accesorios y componentes deben
ser compatibles con las tuberías usadas. Las especificaciones sanitarias
apropiadas para los materiales plásticos y acero inoxidable son
aceptables para los sistemas de agua. Cuándo se usa acero inoxidable,
éste debe ser como mínimo de grado 316L. El sistema debe ser pasivado
después de la instalación inicial o después de las modificaciones.
Cuándo se realice una pasivación acelerada, el sistema primero debe
limpiarse rigurosamente, y el proceso de pasivación debe llevarse a cabo
de acuerdo a procedimientos claramente definidos y documentados.
85
- Acabado Interno Liso. Una vez que el agua ha sido purificada, es
susceptible de contaminación microbiológica y el sistema está sujeto a la
formación de biofilms cuando se emplea el sistema de almacenamiento y
distribución en frío. Las superficies lisas internas ayudan a prevenir las
rugosidades y grietas dentro del sistema de WPU. Frecuentemente las
grietas son los sitios donde puede comenzar la corrosión El acabado
interno debe tener en promedio una superficie no mayor de 0.8
micrometros de rugosidad, que significa rugosidad aritmética (Ra).
Cuando se utiliza acero inoxidable, pueden emplearse técnicas
mecánicas y eléctricas de pulido. El pulido eléctrico mejora la resistencia
del acero inoxidable a la superficie de corrosión.
- Ensamblaje. Los materiales seleccionados deben ser capaces de ser
fácilmente unidos por soldadura y de manera controlada. El control del
proceso debe incluir como mínimo la calificación del operador, la
documentación del ensamble en si, los trabajos de prueba de las piezas,
registro de todas las soldaduras y la inspección visual de las
proporciones definidas de la soldadura.
- Diseño de las bridas o uniones. Donde las bridas o uniones se usen, estas
deben tener un diseño higiénico o sanitario. Se deben llevar a cabo
revisiones apropiadas para asegurar el sellado correcto y que estén
correctamente ensamblados y ajustados.
- Documentación. Todos los componentes del sistema deben estar
completamente documentados y respaldados por certificados de los
materiales en original o copia certificada.
- Materiales. Entre los materiales más convenientes que se deben
considerar como elementos sanitarios del sistema se incluye: acero
inoxidable 316L (bajo contenido de carbono), polipropileno,
polivinilideno difluoruro (PVDF), y perfluoroalcoxi (PFA). Se puede
usar otros materiales como polivinilcloruro no plastificado (uPVC) para
los equipos de tratamiento diseñados para agua pura tales como
intercambiadores de iones y ablandadores.
6.3. Sistemas de sanitización y control de biocarga.
El equipo de tratamiento de agua y sistema de almacenamiento y
distribución usados para PW, HPW, y WFI debe poseer características tales
que controlen la proliferación de microorganismos durante su uso normal,
así mismo técnicas para sanitizar o esterilizar el sistema después de la
intervención para mantenimiento o modificación. Las técnicas a emplear se
deben considerar durante el diseño del sistema y probar su desempeño
durante las actividades de arranque y calificación.
86
6.4. Requerimientos del tanque de almacenamiento.
El tanque de almacenamiento de agua usado en el sistema cumple un número
de propósitos importantes. El diseño y tamaño del tanque debe tener en
consideración lo siguiente:
6.4.1. Capacidad
La capacidad del tanque de almacenamiento se debe determinar basándose
en los requerimientos siguientes:
- Si es necesario poseer una capacidad intermedia entre la tasa de
generación estacionario del equipo de tratamiento y la demanda
potencialmente variable de los puntos de uso.
- El equipo de tratamiento de agua debe ser capaz de operar
continuamente por periodos significativos para evitar las
ineficiencias y el estrés del equipo que ocurre cuando los ciclos de
encendido y apagado del equipo son muy frecuentes.
- La capacidad debe ser suficiente para proveer capacidad de reserva
temporal para casos de fallas en el equipo de tratamiento de agua o
incapacidad de producir agua debido al ciclo de sanitización o
regeneración. Para determinar el tamaño de tal capacidad de reserva,
se debe considerar que otorgue agua suficiente para completar el
proceso de un lote, una sesión de trabajo u otro periodo lógico de
necesidad.
6.4.2. Consideraciones para el control de la contaminación.
Para el eficiente control de la contaminación se debe considerar lo siguiente:
- El espacio frontal (de aire) del tanque de almacenamiento es un área
de riesgo donde las gotas de agua pueden estar en contacto con el aire
a temperaturas favorables para la proliferación de microorganismos.
El circuito de distribución de agua debe ser configurado para
asegurar que este espacio frontal sea mojado efectivamente por un
flujo de agua. Debe considerase el uso de un aerosol de bola (spray
ball) o dispositivos de distribución para humedecer las superficies.
- Las boquillas dentro del tanque de almacenamiento deben
configurarse de tal manera que eviten zonas donde se pueda albergar
contaminación microbiológica.
- Los filtros de venteo son empotrados a los tanques de
almacenamiento a fin de permitir la fluctuación del nivel de líquido
interno. Los filtros deben retener a las bacterias, ser hidrofóbicos y
configurados idealmente para realizar las pruebas de integridad in-
situ. Las pruebas fuera de la línea no están permitidas. Se debe
considerar el uso de filtros de venteo climatizados para prevenir la
condensación dentro de la base del filtro, lo que podría obstruirlo y
en consecuencia permitir el crecimiento bacteriano que puede
contaminar el tanque de almacenamiento.
- Cuando los tanques de almacenamiento posean válvulas liberadoras
de presión y otras válvulas de seguridad para protegerlos de una
sobre presión, estos dispositivos deben tener un diseño sanitario. Las
87
válvulas de seguridad deben poseer indicadores de ruptura para
prevenir pérdidas accidentales del sistema.
6.5. Requerimientos de las tuberías para distribución de agua.
La distribución de PW, HPW y WFI debe ser completada usando un circuito
de tuberías de distribución continua. Se debe controlar la proliferación de
contaminantes dentro del circuito de distribución.
Generalmente no se usa filtración en el circuito de distribución ni en la salida
de los puntos de uso. Tales filtros probablemente ocultarían la
contaminación del sistema.
6.5.1. Control de Temperatura e intercambiadores de calor.
Cuando se empleen dentro del sistema intercambiadores de calor para
calentar o enfriar el WPU, se deben tomar precauciones para prevenir que el
calentamiento o el enfriamiento contamine el agua. Los tipos de
intercambiador de calor más seguros son los de tubo en placa doble o de
doble placa y se debe considerar la configuración de su armazón. Cuándo no
se usen estos, se puede considerar una propuesta alternativa a través de la
cual el servicio se mantenga y monitoree a menor presión que la del WPU.
Donde se use intercambiadores de calor, estos deben colocarse en circuitos o
sub-circuitos de circulación continúa dentro del sistema para evitar las
paradas inaceptables.
Cuando se reduce la temperatura con propósitos de procesamiento. La
reducción debe ocurrir sólo por el tiempo mínimo necesario. Durante la
calificación del sistema se deben comprobar satisfactoriamente los ciclos de
enfriamiento y su duración.
6.5.2. Bombas de Circulación.
Las bombas de circulación deben tener un diseño sanitario con sellos
apropiados que prevengan la contaminación del sistema. Dónde se emplee
bombas de apoyo estas deben ser configuradas o manejadas de tal manera
que eviten las zonas muertas dentro del sistema.
6.5.3. Técnicas para el control de la contaminación
Las siguientes técnicas de control pueden ser usadas solas o más
comúnmente en combinación:
- El mantenimiento de un flujo turbulento de circulación continua
dentro del sistema de agua reduce la propensión a la formación de las
bio-capas. El mantenimiento de la velocidad del diseño para un
sistema específico debe probarse durante la calificación del sistema y
se debe monitorear el mantenimiento de su desempeño satisfactorio.
Durante la operación del sistema de distribución, es improbable que
las fluctuaciones a corto plazo en el flujo de velocidad causen
problemas de contaminación, siempre que no ocurra un cese de flujo,
flujo reverso o pérdida de presión.
88
- El diseño del sistema debe asegurar la longitud más corta posible
para las tuberías.
- Para sistemas a temperatura ambiente, las tuberías deben estar
aisladas de los tubos calientes contiguos.
- En la instalación de las tuberías se debe evitar las patas muertas
(deadlegs) mayores de 1.5 veces el diámetro de las ramificaciones.
- Los indicadores de presión se deben separar del sistema de
membranas.
- Se deben usar válvulas de diafragma de modelo sanitario.
- Las tuberías deben estar en caída de tal manera que permitan el
drenaje.
- El crecimiento de microorganismos se puede inhibir con:
Fuentes de radiación ultravioleta dentro de las tuberías
Mantenimiento del sistema a altas temperaturas
(temperatura recomendada entre 70º y 80º C).
Sanitización periódica del sistema usando agua caliente
(temperatura recomendada mayor de 70º C).
Esterilizando o sanitizando el sistema periódicamente
usando agua súper caliente o vapor limpio.
Sanitización química de rutina usando ozono o otros
agentes químicos apropiados. Cuando se use la
sanitización química es esencial comprobar la completa
remoción del agente químico antes de utilizar el agua.
7. Consideraciones operacionales.
7.1. “Start-up” y “commissioning” de los sistemas de agua.
Para una validación exitosa de los sistemas de agua, un precursor esencial es
un arranque (commissioning) planeado, bien definido, exitoso y bien
documentado. El arranque debe incluir el ajuste de trabajo, el armado del
sistema, la regulación y registro de desempeño de todos los parámetros del
sistema. Si se pretende usar o referir los datos del arranque dentro del trabajo
de validación, entonces la calidad de este trabajo y los datos asociados deben
ser proporcionales con los requerimientos del plan de validación.
7.2. Calificación.
Los sistemas de WPU, PW, HPW y WFI son considerados de impacto
directo, son sistemas de calidad crítica que deben ser calificados. La
calificación debe cumplir con la revisión de diseño o calificación de diseño
(DQ, por sus siglas en inglés), calificación de instalación (IQ), calificación
operacional (OQ) y calificación de desempeño (PQ) de una validación
convencional.
Esta guía no define los requerimientos estándar para las fases
convencionales de DQ, IQ y OQ de una validación, pero se concentra en el
enfoque particular de PQ que deben usar los sistemas de agua para uso
farmacéutico (WPU) para demostrar su desempeño sistemático y confiable.
89
Se debe emplear un enfoque de tres fases con el objetivo de demostrar la
confiabilidad y robustez del sistema en servicio durante un periodo de
tiempo prolongado.
Fase 1. Un período de prueba de 2 a 4 semanas se debe emplear para el
monitoreo intensivo del sistema. Durante este período, el sistema debe
operar continuamente sin fallas o desviaciones en su desempeño. Debe
incluirse lo siguiente para la realización de las pruebas:
- Realizar las pruebas químicas o microbiológicas de acuerdo con un
plan definido.
- Muestrear el ingreso de suministro de agua diariamente para verificar
su calidad.
- Muestrear después de cada fase del proceso de purificación,
diariamente.
- Muestrear en cada punto de uso y otros puntos de muestreo definidos,
diariamente.
- Desarrollar rangos apropiados de operación.
- Desarrollar y finalizar procedimientos de operación, mantenimiento,
limpieza y sanitización.
- Demostrar la producción y entrega del agua procesada en la cantidad
y calidad requerida.
- Usar y perfeccionar los procedimientos de operación estándar (SOPs,
por sus siglas en inglés) de operación, mantenimiento, sanitización e
identificación de problemas.
- Verificar alertas provisionales y niveles de acción.
- Desarrollar y perfeccionar los procedimientos para las fallas de
prueba.
Fase 2. Se debe emplear un período adicional de 2 a 4 semanas para llevar a
cabo un monitoreo aun más intensivo mientras se emplea todos los
perfeccionamientos realizados a los SOPs después de la satisfacción
completa de la fase 1. El esquema de muestreo debe ser generalmente el
mismo que el de la fase 1. Durante esta fase se puede usar el agua para
propósitos de fabricación. El enfoque debe también:
- Demostrar que la operación concuerda dentro de los rangos
establecidos; y
- Demostrar que la producción y la entrega de agua concuerdan con la
cantidad y calidad requerida cuando el sistema es operado de acuerdo
a los SOPs.
Fase 3. Generalmente la fase tres se realiza por un año después del término
satisfactorio de la fase 2. El agua se puede usar para propósitos de
fabricación durante esta fase y tiene los siguientes objetivos:
- Demostrar un desempeño confiable y duradero.
- Asegurar la evaluación de las variaciones estaciónales.
90
- Los lugares de muestreo, frecuencias de muestreo y pruebas deben
reducirse a un patrón de rutina normal basado en procedimientos
establecidos dados en las fase 1 y 2.
7.3. Sistema de monitoreo continuo.
Después de completar la fase 3 del programa de calificación para el sistema
de WPU, se debe emprender una revisión del sistema. Luego de esta
revisión, basados en los resultados de la fase tres, se debe establecer un plan
de monitoreo de rutina.
El monitoreo puede incluir una combinación de instrumentos en línea, para
el monitoreo de parámetros como presión, temperatura, conductividad y
carbono orgánico total; y los ensayos realizados en muestras fuera de la línea
para los atributos físicos, químicos y microbiológicos. Las muestras fuera de
línea se deben tomar de los puntos de uso y puntos específicos de muestreo.
Las muestras en los puntos de usos se deben obtener de la misma forma en
que se hace para su utilización normal.
Se deben llevar a cabo ensayos para asegurar que se satisface con las
exigencias de la farmacopea seleccionada, estas pruebas deben incluir, según
sea apropiado: determinación de la conductividad, potencial de hidrógeno
(pH), metales pesados, nitratos, carbono orgánico total, recuento bacteriano
total, presencia de patógenos específicos y endotoxinas.
Los datos obtenidos del monitoreo se deben someter a análisis de tendencias.
7.4. Mantenimiento de los sistemas de agua.
Los sistemas de agua para uso farmacéutico deben mantenerse según un
programa de mantenimiento documentado y controlado que tome en cuenta
lo siguiente:
- Frecuencia definida para los elementos del sistema.
- El programa de calibración.
- Procedimientos (SOPs) para tareas específicas.
- Control de repuestos aprobados.
- Establecer instrucciones y planes de mantenimiento claros.
- Revisión y aprobación de los sistemas para uso una vez terminado el
trabajo.
- Registro y revisión de problemas y fallas durante el mantenimiento.
7.5. Revisión del sistema.
Los sistemas de agua para uso farmacéutico (PW, HPW, y WFI) deben ser
revisados en intervalos regulares apropiados. El equipo de revisión debe
comprometer a representantes de ingeniería, aseguramiento de calidad,
operaciones y mantenimiento. La revisión debe considerar asuntos como:
- Cambios hechos desde la última revisión.
- Desempeño del sistema.
- Confiabilidad.
- Tendencias de calidad.
91
- Fallas, ocurrencias
- Investigaciones.
- Resultados de monitoreo fuera de especificación.
- Cambios en la instalación.
- Documentación actualizada de la instalación.
- Diario de registros.
- Estado del listado actual de procedimientos (SOPs).
8. Inspección de los sistemas de agua.
De tanto en tanto los sistemas de agua para uso farmacéutico (PW, HPW y
WFI) son materia probable de inspección regulatoria. Los usuarios deben
considerar conducir auditorías de rutina y auto inspección del sistema de
agua establecido. Esta guía de buenas prácticas de manufactura puede usarse
como base para la inspección. La siguiente lista identifica los puntos y
secuencia lógica para una inspección o auditoria de sistemas de agua (WPU):
- Plan de muestreo y monitoreo con un bosquejo de todos los puntos de
muestreo.
- El establecimiento de alertas en el monitoreo y planes de acción.
- Resultados del monitoreo y evaluación de tendencias.
- Inspección de la última revisión anual del sistema.
- Revisión de cualquier cambio hecho en el sistema desde la última
auditoría y supervisión de que el control de cambio ha sido
implementado.
- Revisión del registro de desviaciones y sus investigaciones
respectivas.
- Inspección general del sistema para verificar su estado y condición.
- Revisión del mantenimiento, fallas y registros de reparación.
- Verificación de la calibración y estandarización de los Instrumentos
críticos.
Para un sistema establecido, demostrablemente bajo control, estos alcances
resultaran suficientes.
Para sistemas nuevos o sistemas que muestren inestabilidad o desconfianza,
se debe analizar lo siguiente:
- Calificación de desempeño.
- Calificación de operación.
- Calificación de instalación.
92
9.10 Anexo 1 del Informe 32
Segunda Parte. Buenas prácticas de producción y de control de la calidad.
Artículo 15.21 Las tuberías usadas para agua destilada o desionizada y cuando
sea apropiado, otras tuberías de agua deben ser desinfectadas de conformidad
con procedimientos escritos que detallen los límites de la contaminación
microbiológica y las medidas que deben adoptarse.
Artículo 17.32 Todos los equipos, incluyendo esterilizadores, sistemas de
filtración de aire, y sistema de tratamiento de agua, incluso destiladores, deben
ser sometidos a un plan de mantenimiento, y comprobación y control; debe
registrarse la autorización de uso otorgada después del mantenimiento de los
mismos.
Artículo 17.42 Deben controlarse regularmente las fuentes de provisión de agua,
los equipos de tratamiento de agua y el agua tratada, para verificar si existen
sustancias químicas, contaminación biológica, o contaminación con
endotoxinas, con el fin de asegurar, antes de usarla, que el agua cumple con las
especificaciones correspondientes al uso que se le quiere dar. Deben mantenerse
registros de los resultados obtenidos y de las medidas adoptadas.
Artículo 17.90 Cuando se trata de productos inyectables, se debe considerar el
control del agua y de los productos intermedios y acabados para verificar si no
contienen endotoxinas, empleando un método bien establecido de la
farmacopea, que haya sido comprobado para cada tipo de producto. Para las
soluciones de infusión de gran volumen, el control del agua o de los productos
intermedios debe efectuarse en todos los casos, además de las pruebas exigidas
para obtener la autorización de comercialización del producto acabado. Cuando
una muestra no pasa la prueba, debe investigarse la causa y adoptarse las
medidas correctivas necesarias.
Artículo 18.19 Se debe contar con programas escritos de saneamiento. Estos
deben incluir procedimientos comprobados de limpieza de las instalaciones y
equipos, normas de calidad para el agua, instrucciones referentes a la higiene en
la fabricación y manipulación de productos, e instrucciones referentes a la
higiene en la fabricación y manipulación de productos, e instrucciones
relacionadas con la salud, prácticas higiénicas, vestimenta del personal,
procedimientos de disposición de materiales desechados y residuos no
utilizables.
93
9.11 Reglamento Técnico Centroamericano RTCA11.03.42.01
1. Sistema de agua
1.1 Suministro: debe tener un suministro de agua potable que le permita
satisfacer sus necesidades.
1.2 De la calidad del agua: todo laboratorio de productos farmacéuticos
debe contar con un sistema de tratamiento de agua que le permita
obtener agua de calidad que cumpla con las especificaciones de los
libros oficiales para la producción de sus productos.
1.3 Del monitoreo de los sistemas de suministro de agua: los sistemas de
suministro, tratamiento de agua y el agua tratada, deben ser
monitoreados. Deben mantenerse registros del monitoreo y de las
acciones realizadas.
1.4 Del mantenimiento del sistema: el sistema de tratamiento de agua debe
estar sujeto a mantenimiento planificado y monitoreo.
1.5 De las especificaciones: para la producción de los productos y el
enjuague final en la limpieza de los recipientes y equipos, se debe usar
agua que cumpla con las especificaciones de los Libros Oficiales.
1.6 Del almacenamiento y sus condiciones: los tanques o cisternas para
almacenamiento de agua potable y de agua calidad farmacéutica deben
cumplir con condiciones que aseguren su calidad. Para los mismos, debe
haber procedimientos escritos para la limpieza, sanitización y control;
debe registrarse la frecuencia, las acciones llevadas a cabo (rutinarias o
correctivas) y los puntos de muestreo. .El almacenamiento del agua de
calidad farmacéutica, no debe ser mayor de 24 horas o mantenerla en
recirculación.
1.7 De los controles: deben realizarse y registrarse los controles
fisicoquímicos y microbiológicos del agua potable y agua calidad
farmacéutica, con la frecuencia necesaria.
94
9.12 Anexo 2 de la guía de inspección de Buenas Prácticas de Manufactura
para la industria de productos farmacéuticos
1. Validación de sistemas de agua para uso farmacéutico
1.1 General: puesta en funcionamiento y condicionamiento de sistemas de agua
2. Calificación
2.1 General
2.1.1 Todos los sistemas de tratamiento de agua deben estar sometidos a
mantenimiento, validación y monitoreo planificado.
2.1.2 La validación de los sistemas de agua debe constar de al menos tres
fases: Fase 1: fase de investigación; Fase 2: control a corto plazo; y fase
3: control a largo plazo.
2.1.3 Durante el periodo siguiente de la fase 3 (normalmente durante 1 año) el
objetivo debe ser el demostrar que el sistema está bajo control durante un
prolongado periodo de tiempo. El muestreo puede ser reducido ej. de
diario a semanal.
2.1.4 La validación ejecutada y los requisitos de revalidación deben ser
incluidos en el “Manual de calidad del agua” (OMS, TRS 929 - informe
39 anexo 3).
3. Puesta en funcionamiento y condicionamiento de sistemas de agua
3.1 Un condicionamiento planificado, bien definido, exitoso y bien
documentado es un precursor esencial a una validación exitosa de sistemas
de agua. El trabajo de condicionamiento debe incluir puesta en marcha,
ajustes del sistema, controles, ajustes del loop y registro de todos los
parámetros de desempeño del sistema. Si se pretende emplear o usar como
referencia la información del condicionamiento dentro del trabajo de
validación, entonces la calidad del trabajo del condicionamiento y la
información y documentación asociada deben ser acorde a los requisitos del
plan de validación.
4. Calificación
4.1 Todos los sistemas de agua para uso farmacéutico (WPU), agua purificada
(PW), agua altamente purificada (HPW) y agua para inyectables (WFI), son
considerados como sistemas críticos de impacto directo, que deben ser
calificados. La calificación debe seguir el esquema de validación de
evaluación de diseño o calificación de diseño (DQ), calificación de
instalación (IQ), calificación de operación (OQ) y calificación de
desempeño (PQ).
4.2 Este anexo no define los requisitos estándares para las etapas
convencionales de validación DQ, IQ y OQ, sino que se concentra en el
enfoque particular de PQ que debe ser usado para los sistemas de agua para
demostrar un desempeño consistente y confiable. La ejecución de las 3 fases
95
es fundamental para satisfacer el objetivo de comprobar la confiabilidad y
robustez del sistema en servicio durante un periodo extenso.
Fase 1. Debe contemplarse un período de prueba de 2-4 semanas monitoreando
intensamente el sistema. Durante este periodo el sistema debe operar continuamente
sin fallas ni desviaciones de funcionamiento. Los siguientes procedimientos deben
ser incluidos en el enfoque de las pruebas:
- Realizar pruebas químicas y microbiológicas, según un plan definido.
- Muestrear el agua de alimentación entrante para verificar su calidad.
- Muestrear diariamente, después de cada paso en el proceso de purificación.
- Muestrear diariamente, en cada punto de uso y en otros puntos de muestreo
definidos.
- Desarrollar márgenes de operación apropiados.
- Desarrollar y finalizar procedimientos de operación, limpieza, sanitización y de
mantenimiento.
- Demostrar que la producción y el suministro de agua generada corresponde a la
calidad y cantidad requerida.
- Usar y ajustar los procedimientos operativos estándar (POSs) para operación,
mantenimiento, sanitización y de resolución de problemas.
- Verificar los niveles provisorios de alerta y acción.
- Desarrollar y ajustar los procedimientos de pruebas de fallo.
Fase 2. Debe contemplarse un período adicional de prueba de 2-4 semanas, después
del cumplimiento satisfactorio de la fase 1, llevando a cabo monitoreos adicionales,
más intensos, mientras se implementan todos los POSs ya ajustados. El plan de
muestreo generalmente debe ser el mismo que en la fase 1. Durante esta fase, el
agua puede ser utilizada con finalidad de producción. El enfoque debe ser también:
- demostrar que el funcionamiento es consistente dentro de los rangos
establecidos.
- demostrar consistencia en la producción y en la cantidad y calidad requerida del
agua generada, cuando el sistema opera de acuerdo a los POSs.
Fase 3. La fase 3 es ejecutada habitualmente, durante un año después del
cumplimiento satisfactorio de la fase 2. Durante esta fase, el agua puede ser
utilizada con finalidad de producción, la cual tiene los siguientes objetivos y
características:
- Demostrar ampliamente un desempeño confiable.
- Asegurar la evaluación de las variables estacionales.
- Deben reducirse los puntos de muestreo, frecuencias de muestreo y pruebas, a
un patrón normal de rutina, basado en los procedimientos establecidos y
comprobados durante las fases 1 y 2.
96
9.13 Norma guatemalteca obligatoria de agua potable COGUANOR NGO
29.001.98
1. Características y especificaciones físicas y químicas
1.1 Características físicas
Tabla 9. Características sensoriales. Límite Máximo Aceptable (LMA) y Límite
Máximo Permisible (LMP)
(1) Unidades de color en la escala de platino - cobalto.
(2) Unidades nefelométricas de turbiedad (UNT). Estas siglas deben considerarse en la expresión de resultados.
1.1.1 Conductividad eléctrica: el agua potable deberá tener una
conductividad de 100 µS/cm a 25°C.
1.2 Características químicas del agua: son aquellas características que afectan la
potabilidad del agua y que se indican en la siguiente tabla.
Tabla 10. Substancias químicas con sus correspondientes Límite Máximo
Aceptable (LMA) y Límite Máximo Permisible (LMP)
Características LMA LMP
Cloro residual libre (1)(2) 0.5 mg/L 1.0 mg/L
Cloruro (Cl-) 100.000 mg/L 250.000 mg/L
Dureza total (CaCO3) 100.000 mg/L 500.000 mg/L
Potencial de hidrógeno 7.0 – 7.5 6.5 - 8.5
Aluminio (Al) 0.050 mg/L 0.100 mg/L
Sulfato (SO-4) 100.000 mg/L 250.000 mg/L
Cinc (Zn) 3.000 mg/L 70.000 mg/L
(1) El LMA, seguro y deseable de cloro residual libre, en los puntos más alejados del sistema de distribución es de 0.5 mg/L, después de
por lo menos 30 minutos de contacto, a un pH menor de 8.0, con el propósito de reducir en un 99% la concentración de virus y E.Coli.
(2) En aquellas ocasiones en que amenacen o prevalezcan brotes de enfermedades de origen hídrico, el residual de cloro puede
mantenerse en un LMP de 2.0 mg/L, haciendo caso omiso de los olores y sabores en el agua de consumo deben de tomarse medidas
similares en los casos de interrupción o bajas en la ineficiencia de los tratamientos para potabilizar el agua.
Características LMA LMP
Color 5.0 U 35.0 U (1)
Olor No rechazable No rechazable
Sabor No rechazable No rechazable
Turbiedad 5.0 UNT 15.0 UNT (2)
97
9.14 Protocolos de validación
El siguiente protocolo de validación, contiene la documentación de los pasos del
plan de validación para un sistema de tratamiento de agua grado farmacéutico
para la pequeña empresa farmacéutica.
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
1
LABORATORIOS INDUSTRIA TÉCNICO FARMACÉUTICA, INTECFA
PROTOCOLO DE VALIDACIÓN
SISTEMA DE PURIFICACIÓN DE AGUA
GRADO FARMACÉUTICO
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
2
CONTENIDO Página
1. Propósito 3
2. Alcance 3
3. Equipo y materiales 3
4. Desarrollo de actividades 3
4.1 Calificación de la instalación 4
4.2 Calificación de la operación 7
4.3 Calificación del desempeño 10
4.4 Validación 12
4.5 Revalidación 13
5. Referencias 13
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
3
1. Propósito
El objetivo principal de este protocolo es demostrar que el sistema de purificación
de agua es confiable y seguro, debido que cumple con las especificaciones de
calidad que exige la norma 32.
2. Alcance
Este protocolo se aplica para la calificación y validación del sistema de producción
de agua purificada grado farmacéutico.
3. Equipo y materiales
- Equipo para muestreo: frascos de vidrio con tapaderas.
- Equipo para análisis físico, químico y microbiológico calificados y
calibrados: potenciómetros, conductivímetros, TOC, reactivos.
- Equipo para producción de agua: bombas, válvulas, tubería, tanque de
almacenamiento, filtros, lecho mixto, lámparas de luz ultravioleta, etc.
- Documentación vigente: procedimientos, instructivos, registros,
especificaciones, metodología de análisis, certificados de calibración y
equipos.
4. Desarrollo de actividades
Entre los equipos a evaluar se encuentran:
- Cisterna de agua potable
- Bombas centrífugas
- Válvulas de diafragma
- Filtro de profundidad
- Filtro de carbón activado
- Filtro de resina aniónica
- Filtro de resina catiónica
- Equipo de electro deionización continua
- Filtro de carcasa 5
- Lámparas UV de 254 nm
- Tanque de almacenamiento de agua purificada
- Sistema de distribución
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
4
4.1 Calificación de la instalación (CI/IQ)
El objetivo de dicha etapa, es verificar las características de los equipos del
sistema de tratamiento de agua y de su instalación, en referencia a las
especificaciones técnicas, mediante la realización de una inspección física del
diseño.
SI /NO VERIFICADO POR FECHA
1. La cisterna tiene acabados lisos y es de
fácil limpieza.
2. Cuenta el sistema con alarmas.
3. Las bombas centrifugas cuenta con
conexiones clamp sanitarias con sellos
mecánicos simples.
4. Se tiene en estado seco y protegido las
bombas centrífugas.
5. Uso de válvulas de diafragma.
6. El sistema y componentes es de acero
inoxidable 316L.
7. El loop cuenta con mínimos tramos
muertos.
8. Posee circulación de agua permanente.
9. Se lleva una bitácora de cada equipo.
10. Se encuentran identificados todos los
equipos del sistema.
11. Cuentan con instrumentos de medición
de variables críticas (pH, conductividad,
TOC, dureza) calificados.
12. Se cuenta con un método de
sanitización para el sistema.
13. Se encuentran los equipos instalados en
un área adecuada y sanitizada.
14. Cuentan los componentes del sistema
con el apoyo de los certificados de
calidad de los materiales.
15. Se proporciona el mantenimiento
adecuado al equipo.
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
5
OBSERVACIONES/COMENTARIOS
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
Aprobación de la calificación de la instalación
Criterios de aceptación
El equipo se define como CALIFICADO EN SU INSTALACIÓN si cumple con todas las
pruebas requeridas y con todas las especificaciones previamente evaluadas.
Desviaciones/Acciones correctivas
Si aplica, se debe hacer un listado de las desviaciones encontradas y analizar si requiere la
generación de una acción correctiva o no.
DESVIACIÓN
ENCONTRADA
GENERA ACCIÓN
CORRECTIVA
NO. DE ACCIÓN
FECHA
RESPONSABLE
CONCLUSIONES ACERCA DE LA CALIFICACIÓN DE LA INSTALACIÓN:
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
6
APRUEBAN LA CALIFICACIÓN DE LA
INSTALACIÓN
FECHA
Coordinador de validaciones
Ingeniería y proyectos
Garantía de calidad
Operaciones técnicas
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
7
4.2 Calificación de la operación (CO/OQ)
El objetivo de esta fase, es la verificación de que los diferentes equipos y
componentes funcionen adecuadamente sin carga.
SI /NO VERIFICADO POR FECHA
1. Todos los equipos cuentan con un
programa de mantenimiento y
operación.
2. Cuentan los empleados con
capacitaciones para operar el sistema de
purificación.
3. Se lleva un control de la documentación
de los procedimientos.
4. Cuenta con programas de control de
cambios.
5. Existen documentos de la calibración de
los instrumentos.
6. Los instrumentos de medición de pH,
conductividad, COT, cloro, dureza y
microorganismos, funcionan
adecuadamente.
7. Existe documentación sobre el
decapado – pasivado de los equipos de
acero inoxidable.
8. El tanque cuenta con spray balls que
tiran agua por todas partes del tanque.
9. Cuentan con programas de sanitización
y limpieza del área sistema de
purificación.
10. Los programas son de fácil acceso y
disponibilidad para el personal que
opera el equipo.
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
8
OBSERVACIONES/COMENTARIOS
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
Aprobación de la calificación de la operación
Criterios de aceptación
El equipo se define como CALIFICADO EN SU OPERACIÓN si cumple con todas las
pruebas requeridas y con todas las especificaciones previamente evaluadas.
4.3 Calificación del desempeño (CD/DQ)
4.4 Validación
4.5 Revalidación
Desviaciones/Acciones correctivas
Si aplica, se debe hacer un listado de las desviaciones encontradas y analizar si requiere la
generación de una acción correctiva o no.
DESVIACIÓN
ENCONTRADA
GENERA ACCIÓN
CORRECTIVA
NO. DE ACCIÓN
FECHA
RESPONSABLE
CONCLUSIONES ACERCA DE LA CALIFICACIÓN DE LA OPERACIÓN:
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
9
APRUEBAN LA CALIFICACIÓN DE LA
INSTALACIÓN
FECHA
Coordinador de validaciones
Ingeniería y proyectos
Garantía de calidad
Operaciones técnicas
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
10
4.3 Calificación del desempeño
El objetivo de esta etapa es confirmar que los intervalos operativos de los
parámetros críticos del proceso sean apropiados. Esta fase se realiza por año y
medio.
AGUA POTABLE
MUESTREO
TIPO DE ANÁLISIS ESPECIFICACIONES PUNTO DE
MUESTREO
L M M J V OBSERVACIONES
DUREZA LMP 500 ppm Cisterna
CALCIO LMP 500 ppm Cisterna
MAGENSIO LMP 500 ppm Cisterna
ALCALINIDAD Máximo 180 ppm Cisterna
CONDUCTIVIDAD 100 – 750 s/cm (25 °C) Cisterna
PH LMP 6.5 – 8.5 Cisterna
CLORO LMP 1ppm Cisterna
RECUENTO
BACTERIANO
100 UFC/ml Cisterna
COLIFORMES
TOTALES
1 UFC/ 100 ml Cisterna
E. COLI negativo Cisterna
AGUA PURIFICADA
MUESTREO
TIPO DE
ANÁLISIS
ESPECIFICACIONES PUNTO DE MUESTREO L M M J V OBSERVACIONES
TOC 0.5 ppm Después del equipo de cama mixta,
o en todas las salidas de uso.
Conductividad 1.3 S/cm (20°C) Después del equipo de cama mixta,
o en todas las salidas de uso.
pH 5.0 – 7.0 Después del equipo de cama mixta,
o en todas las salidas de uso.
Dureza 0 ppm Después del equipo de cama mixta,
o en todas las salidas de uso.
Recuento
bacteriano
10 UFC/ml Después del equipo de cama mixta,
o en todas las salidas de uso.
Coliformes totales Negativo/100 ml Después del equipo de cama mixta,
o en todas las salidas de uso.
E. Coli Negativo/100 ml Después del equipo de cama mixta,
o en todas las salidas de uso.
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
11
Aprobación de la calificación de la operación
Criterios de aceptación
El equipo se define como CALIFICADO EN SU DESEMPÑEO si cumple con todas las
pruebas requeridas y con todas las especificaciones previamente evaluadas.
1.1 Calificación del desempeño (CD/DQ)
1.2 Validación
1.3 Revalidación
Desviaciones/Acciones correctivas
Si aplica, se debe hacer un listado de las desviaciones encontradas y analizar si requiere la
generación de una acción correctiva o no.
DESVIACIÓN
ENCONTRADA
GENERA ACCIÓN
CORRECTIVA
NO. DE ACCIÓN
FECHA
RESPONSABLE
CONCLUSIONES ACERCA DE LA CALIFICACIÓN DE LA OPERACIÓN:
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
12
APRUEBAN LA CALIFICACIÓN DE LA
INSTALACIÓN
FECHA
Coordinador de validaciones
Ingeniería y proyectos
Garantía de calidad
Operaciones técnicas
4.4 Validación
La validación del Sistema de Producción de Agua se debe realizar de manera
prospectiva, evaluando en un periodo mínimo de seis meses la producción de agua y
verificando que esta cumpla con las especificaciones de la farmacopea vigente.
El Comité de Validación debe verificar que se encuentren calificados los
equipos que conforman el sistema de agua. Debe verificar que todas las desviaciones detectadas sean tratadas para poder dar como calificado el equipo.
El personal de producción de agua debe registrar los resultados de los análisis físico-químicos y microbiológicos y compararlos con las especificaciones
determinadas por Garantía de Calidad conforme a la farmacopea vigente.
Garantía de Calidad debe generar los informes de análisis y verificar el
cumplimiento con especificaciones. Si durante el periodo analizado no ha
existido problemas de incumplimiento con especificaciones, el proceso se
considera consistente y confiable, por lo que se considera VALIDADO
Si los datos recopilados presentan desviaciones de las especificaciones de
calidad, el Comité de Validación debe analizar las causas de las desviaciones encontradas y tratarlas para dar como validado el proceso.
El Comité de Validación debe generar un informe final de la validación anexando este protocolo, los resultados de la calificación de los equipos y los
resultados del proceso de validación. El informe final de validación debe ser
aprobado por el personal competente y debe ser dado a conocer a todos los involucrados, así como también cualquier cambio que se halla generado a raíz
de los resultados de la validación.
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
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4.5 Revalidación
La revalidación debe realizarse para evidenciar que los cambios de equipos,
instrumentos, procesos u otros parámetros, no causan efectos adversos a las
características del proceso de producción de agua y a la calidad del producto final.
Los siguientes factores dan lugar a una revalidación:
Modificaciones en los equipos principales del sistema de producción de
agua.
Cambios en los procesos de producción de agua o en equipos críticos
Cambios en las áreas de producción de agua
Relocalización de equipos en otras áreas.
Necesidad interna de la empresa de una revalidación, por resultados no
satisfactorios
Reglamentos o Regulaciones de entes certificadores
5 Referencia
5.1 Anónimo (2004.) Obtención de agua purificada 2ª parte. (1era. Ed.) Argentina. Qassure
News. Número 23.
5.2 Anónimo (2005). WHO expert committee on specifications for pharmaceutical
preparations: Thirty – nine Report. (1era. ed.) Geneva. World Health Organization.
5.3 Anónimo (2007). Farmacopea de los Estados Unidos de América, USP. (26 ed.).
Estados Unidos. Tuinbrook Parkway, Rockville.
