Uso de combinacionesUso de combinacionesfijas en DM: fijas en DM:

Ventajas y limitacionesVentajas y limitacionesj yj y

José Javier Mediavilla Bravo

UKPDS-49

Adaptado de Holman RR. Diabetes Research and Clinical Practice 40 Suppl. (1998) S21–S25

Algoritmo de tratamiento de la DM2. GEDAPS 2008 Disponible en http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf

A1c>7%Dieta + ejercicio

Criterios mayores de Insulinización

Metformina1

A1c>7%de Insulinización

• Hiperglucemia severa• Cetosis• Pérdida de peso• Embarazo

Añadir Sulfonilurea2

o glitazona3

o glinida o gliptina• Embarazo

A1c>7%

g g po inhibidor α-glucosidasas

Añadir tercer fármaco oral4o insulina basal

Insulina en Metformina

A1c>7%

A1 >7%monoterapia(dos o más inyecciones)

Metformina+ insulina

(dos o más inyecciones)

A1c>7%

El objetivo A1c <7% corresponde a un intervalo de normalidad de 4-6% . Para otros valores de normalidad el objetivo debe calcularse (media + 4DE) S d b i di id li ú t í ti d l i t4DE). Se debe individualizar según características del paciente. 1. Si está contraindicada o no se tolera considerar otros fármacos (habitualmente una SU)2. Gliclacida y Glimepirida tienen un menor riesgo de hipoglucemias y se pueden prescribir en insuficiencia renal leve y moderada3. Preferible si obesidad abdominal. Evitar rosiglitazona en pacientes con cardiopatía isquémica, arteriopatía periférica o tratados con insulina4 Habitualmente: metformina + SU + (glitazona o gliptina)

Algoritmo tratamiento DM2 ADA/EASD 2008J. Mediavilla

Algoritmo tratamiento DM2 ADA/EASD 2008

Diagnóstico

HbA1c ≥7%No

Intervención sobre estilo de vida + metformina

Sí

Añadir insulina basalLo más efectivo

Añadir glitazona*No hipoglucemia

Añadir sulfonilureaLo más barato

No Inhibidores DPP-4

Intensificar Añadir glitazona*

HbA1c ≥7% Hb A1c ≥ 7% HbA1c ≥7%Sí Sí SíNo No No

Intensificar insulina

HbA1c ≥7% HbA1c ≥7%N

Añadir glitazona* Añadir insulina basal

Añadir sulfonilurea

Sí Sí

Inhibidores DPP-4

HbA1c ≥7% HbA1c ≥7%No NoSí Sí

Añadir insulina basal o intensificar insulina

Intensificar insulina + metformina +/- glitazona*

* Asociado a un mayor riesgo de retención de líquidos IC y fracturas El tratamiento con rosiglitazona pero Asociado a un mayor riesgo de retención de líquidos, IC, y fracturas. El tratamiento con rosiglitazona, pero probablemente no pioglitazona, puede estar asociada con un mayor riesgo de infarto de miocardio. Aunque se pueden utilizar tres agentes orales, se prefiere la iniciación y la intensificación de la terapia insulínica por su eficacia y coste.

N th D Di b t C 2008 31 173 175

Algoritmo tratamiento DM2 ADA/EASD 2008J. Mediavilla

g

Tratamiento proactivo en DM 2Tratamiento proactivo en DM 2

Dieta + ejercicio

Monoterapia con ADO

Combinaciones de ADO10

ADO + insulina basalADO

Titulación al alza de los ADO

9

(%)

ADO+ múltiples inyecciones

diarias de insulina8

HbA

1C

ACTUACIÓN:

7HbA1c = 7%

HbA 6 5%

Duración de la diabetes

6HbA1c = 6.5%

V t j d l t t i tVentajas del tratamiento combinado en la DMcombinado en la DM

• Permitir el abordaje terapéutico desde las e t e abo daje te apéut co desde asalteraciones fisiopatologícas de la diabetes mellitus tipo 2 (deficit de secreción de insulina y resistencia a la insulina).

• Mejorar el control metabólico.• Ejercer un efecto sinergico y aditivo.• Reducir las dosis de los fármacos que entran el

la combinación.• Disminuir los efectos adversos.• Mejorar el cumplimiento del paciente. (Dosis

fijas).

Permite el abordaje terapéutico de las distintas alteraciones

fi i t ló ifisiopatológicas

Bloq CB1

Acarbosa

q

Saciedad

↑ Glucosa

Cél βCél β ↑ I li

Acarbosa SUSecretagogosInsulina

Cél β→Cél β→ ↑ Insulina

Cél β→Cél β→ ↑ Amilina

↑ Incretinas intest GLP1GIP GLP1

Inh DPP4Cél α→Cél α→ ↓ Glucagón

↑ Leptina

Inh DPP4

GlucógenoProteinas Glucosa

Citoquinas (IL6)

GLP: péptido 1 análogo al glucagonGIP: péptido insulinotrópico dependiente de la glucosaIL6: interleukina 6TNFα factor de necrosis t moral

ProteinasGrasas

GlucosaTNF α

AdiponectinaMetforminaGlitazonas Glitazonas

TNFα: factor de necrosis tumoral alfaInsulina Metformina

MEJORAR EL CONTROL METABÓLICO. Efecto sinérgico

ditiy aditivo.

Goday A Combo 2 Med Clin 2004:123;187-197

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales

Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c

Sulfonilureas + metformina 1 2 %Sulfonilureas + metformina 1 – 2 %

Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1 %

Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5 %

Meglitinida + metformina 0,5 –1,5 %

Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5 %

Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1 %g

Metformina + glitazonas 1 – 1,5 %

Inhibidores de DPP-4 + metformina, glitazonas, sulfonilureas

0.7 – 1,2 %

DeFronzoDeFronzo et al Net al N EnglEngl JJ MedMed 1995;333:5411995;333:541--549;549; HortonHorton et alet al DiabetesDiabetes CareCare 1998;21:14621998;21:1462--1469;1469;DeFronzoDeFronzo, et al. N , et al. N EnglEngl J J MedMed. 1995;333:541. 1995;333:541--549; 549; HortonHorton, et al. , et al. Diabetes Diabetes CareCare. 1998;21:1462. 1998;21:1462--1469;1469;

ConiffConiff, et al. , et al. Diabetes Diabetes CareCare. 1995;18:817. 1995;18:817--824; 824; MosesMoses, et al. , et al. Diabetes Diabetes CareCare. 1999;22:119. 1999;22:119--124, 124,

HortonHorton, et al. , et al. Diabetes Diabetes CareCare 2000;23:16602000;23:1660--65, Fonseca, et al. 65, Fonseca, et al. JAMA JAMA 2000;183:16952000;183:1695--1702.1702. TakedaTakeda PharmaceuticalsPharmaceuticals America,Inc.DataAmerica,Inc.Data onon filefile

Bosi E et al Diabetes Care 2007; Feb 2 [Epub] Rosenstock J et al Diabetes Obes Metab 2007; 9: 175 185

Terapia combinada sulfonilurea + metformina: Terapia combinada sulfonilurea + metformina: f t b l HbAf t b l HbA

Terapia combinada sulfonilurea + metformina: Terapia combinada sulfonilurea + metformina: f t b l HbAf t b l HbAefecto sobre la HbA efecto sobre la HbA 1C1Cefecto sobre la HbA efecto sobre la HbA 1C1C

bAbA1c1c

1

dio

de H

bdi

o de

Hb

0

*

+0.2%

–-0.4%

el p

rom

eel

pro

me

(%)

(%)

-1* * *

ació

n en

eac

ión

en e

-2-1.7%†

† † † ††

n = 632n = 632

Varia

Varia

0-3 GliburidaGliburida

MetforminaMetformina9 13 17 21 25 29

n = 632n = 632

MetforminaMetformina

Metformina + Metformina + gliburidagliburida

Tratamiento (semanas)

**PP<.01; †<.01; †PP<.001, vs <.001, vs gliburidagliburida monoterapiamonoterapia

D FD F t lt l NN E lE l JJ M dM d 1995 333 5411995 333 541 549549

Reducción de las cifras de HbA1c con Vildagliptina 50 y 100 mg, asociada a metformina, glimepirida (4 mg),

pioglitazona, e insulina

0 4

-0,2

0,0

-1,0

-0,5

0,0

-0,8

-0,6

-0,4

0 7

-1,5-1,8

-2 3-2,5

-2,0

-1,5

1,0

Vildagliptina 100 mg al dí

Pioglitazona 30 mg al día

-1,1-1,2

-1,00.7 -2,3

-2,8-3,5

-3,0

,Vilda 50 mg al día + pio 15 mg al día

Vilda 100 mg al día + pio 30 mg

0,00,0

-0 2

0,0

-0,4

-0,2

-0 6

-0,4

-0,2

-0,7

1 0

-0,8

-0,6-0,6

-0,7

-1 0

-0,8

0,6

Vildagliptina 50 mg al día-1,01,0

Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007; Feb 2 [Epub].Garber AJ et al. Efficacy and tolerability of Vildagliptin added to a sulfonilurea in patients with type 2 diabetes. Diabetes 56 (suppl 1) A134, 2007Rosenstock J, et al. Diabetes Obes Metab. 2007; 9: 175–185

g p g

Vildagliptina 100 mg al día

Disminuir los efectos adversosDisminuir los efectos adversos

Vildagliptina complementaria a la metformina: mejor control glucémico con menos efectos

secundarios GITerapia complementaria a la metformina (media de 2,1 g al día)

% trastornos GIDiferencia media frente a PBO

-0 2

0,0

14 8

18,220

-0,4

-0,2

A1c

(%)

9,6

14,8

10

15

GI (

%)

*

-0,7-0,8

-0,6

o en

HbA

5

10

asto

rnos

*

-1,2

-1,0

Cam

bi

0Tra*

-1,1,

Vilda 100 mg al día + met (n=143)Vilda 50 mg al día + met (n=143)

GI=gastrointestinal; HbA1c=hemoglobina A1c; met=metformina; PBO=placebo; vilda=vildagliptina

*

PBO + met (n=130)Vilda 100 mg al día + met (n 143)vilda vildagliptina

Población principal ITT (intención de tratar).*P <0,05 frente a PBO.Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007; Feb 2 [Epub]. Garber AJ, et al. Presentación oral en la reunión anual de la ADA; junio 9–13, 2006; Washington, DC. 121-OR.

Vildagliptina complementaria a la insulina: menos complicaciones hipoglicémicasmenos complicaciones hipoglicémicas

Terapia complementaria a la insulina

Núm. de complicaciones Núm. de complicaciones graves

Vilda + insulina*200 PBO + insulina

Vilda + insulina

10grav

es

185

ones

120

1608

10

acio

nes

113 6**mpl

icac

io

804

6

com

plic

a 6

ro d

e co

m

40

0

2N

úm. d

e 0N

úmer

0 0N

PBO=placebo; vilda=vildagliptina. *P <0,001; **P <0,05 entre grupos.Fonesca V et al Presentado en el reunión anual de la ADA; junio 9–13 2006; Washington DC 467-P

Combinación inicial de vildagliptina y pioglitazona: menos edemapioglitazona: menos edema

Edema periférico (%)

9,310

Edema periférico (%)

6 18

(%)

5,26,1

3 5

6

rifér

ico

(

3,5

2

4

dem

a pe

r

0

2Ed

Pioglitazona 30 mg al díaVildagliptina 100 mg al día

Pio=pioglitazona; vilda=vildagliptinaPoblación ITT (intención de tratar), Brazo de combinación de dosis baja no incluido. Rosenstock J et al Diabetes Obes Metab 2007; 9: 175 185

Vilda 100 mg al día+ pio 30 mg al díaVilda 50 mg al día+ pio 15 mg al día

M j l li i t d lMejorar el cumplimiento del paciente (Terapia a dosis fijas)paciente (Terapia a dosis fijas)

Estudios de cumplimiento en pacientes con diabetes mellitus tipo 2

Incumplimiento terapéutico

51%

52% 52%

50%

51%

49%cumplenno cumplen

48 %48 %

47%

48%

46%

Piñero F, et al Aten Primaria 1997;20:415-420

Numero de omisiones en el cumplimiento terapéutico

(11896 diabéticos tipo 2 atendidos en consultas de médico de familia)

Guillausseau PJ Diabetes Metab 2003 29 79 81

Factores que afectan al cumplimientocumplimiento

• Factores • Factores no modificables• Factores modificables

N d d i dí

• Factores no modificables• Edad• Presencia de discapacidad o• Numero de dosis por día

• Numero de tabletas por dosis

• Presencia de discapacidad o complicaciones severas

• Dificultades socialesdosis• Polimedicación• Educación sanitaria

Dificultades sociales, económicas, educacionales

• Enfermedades concomitantes• Educación sanitaria• Enfermedades que requieren

tratamientos de larga duración

Influencia del numero de dosis/día

Influencia del numero de dosis y adherencia al tratamientoadherencia al tratamiento

80

60

70

80

ento

50

60

trat

amie

30

40

renc

ia a

l

10

20

Adh

er

01 2 3 4

Numero de dosis diariasNumero de dosis diarias

Greenberg R Clin Ther 1984;6:592 599

Porcentaje de cumplimiento optimo en personas con diabetes tipo 2 según elpersonas con diabetes tipo 2 según el

número de tomas diarias (11896 diabéticos tipo 2 atendidos en consultas de médico de familia)

Guillausseau PJ Diabetes Metab 2003 29 79 81

Niveles de HbA1c según la frecuencia de olvidos en la tomas dede olvidos en la tomas de

antidiabéticos orales (11896 diabéticos tipo 2 atendidos en consultas de médico de familia)

Guillausseau PJ Diabetes Metab 2003 29 79 81

Niveles de HbA1c según la frecuencia de tomas de antidiabéticos orales

(11896 diabéticos tipo 2 atendidos en consultas de médico de familia)( p )

Guillausseau PJ Diabetes Metab 2003 29 79 81

Niveles de HbA1c en función de laNiveles de HbA1c en función de la raza y número de agentes orales

Por cada 10 % de incremento en adherencia al tratamiento l HbA1 di i 0 16 %la HbA1c disminuye un 0,16 %

Schectman JM et al Diabetes Care 25:1015 1021 2002

Ventajas de las combinaciones fijas

• Menor Cantidad de tabletasMenor Cantidad de tabletas• Mayor adherencia al tratamiento• Menor Posibilidad de olvido• Costos ??Costos ??

Adherencia al tratamientoAdherencia al tratamiento(16928 diabéticos tipo 2)

V d l DR t l Cli i l Th ti 2004 26 2066 75

Comparación de la adherencia según administración de dosis fija o en dosisadministración de dosis fija o en dosis

separada

Bl d L Di b t Ob it d M t b li 2003 5 424 431

Comparación de la eficacia de la d i i ió d i fijadministración en dosis fija con

coadministración en dosis separadap

Bl d L Di b t Ob it d M t b li 2003 5 424 431

Li it i d l t iLimitaciones de la terapia combinada a dosis fijacombinada a dosis fija

• Suma de efectos adversos en algunasSuma de efectos adversos en algunas combinaciones.N d dif i f t• No se puede diferenciar efectos indeseables.

• No se puede realizar ajuste de dosis en cada medicamentocada medicamento.

• Costes ?

Suma de efectos adversos

Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

Problema Evitar (o valorar)Problema Evitar (o valorar)Ganancia de pesoEf t d GI

Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulinaBi id i hibid lf l idEfectos adversos GI

HipoglucemiaInsuficiencia renal

Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasasSulfonilureas, meglitinidas, insulinaBiguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok)Insuficiencia renal

Insuficiencia hepáticaInsuficiencia cardiaca

Biguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok)Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasasGlitazonas, biguanidas

Nasofaringitis Inhibidores DPP-4

Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2007

Sulfonilureas + metformina y riesgo de mortalidadriesgo de mortalidad

Rao AD et al. Diabetes Care 2008;31: 1672-1678

Costes anuales de salud (en US $)en baja (< 50 %) adherencia versus alta (>90 %) adherencia al tratamiento en 667 personas

con diabetes tipo 2 seguidos durante 5 años.

Balkrishnan R et al Clinical Therapeutics 2003; 23: 2958 71

Terapias de antidiabéticos orales aTerapias de antidiabéticos orales a dosis fijas más usadas en nuestro país

Vildagliptina + metformina 50 mg/850 mgVildagliptina + metformina 50 mg/850 mg50 mg/1000 mg

Rosiglitazona + metformina 2 mg/500 mg2 mg/1000 mgg g4 mg/1000 mg

Rosiglitazona + glimepirida 4 mg/4 mgRosiglitazona + glimepirida 4 mg/4 mg8 mg/4 mg

Pioglitazona + metformina 15 mg/850 mg

Concl sionesConclusiones• La diabetes mellitus tipo 2 es una

enfermedad crónica y progresiva, en la que a lo largo de su evolución suele ser necesario utilizar terapias combinadas,

ú óque actúen sobre mecanismos de acción diferentes.

• La terapia mediante combinaciones fijas favorece el cumplimiento terapéutico y la p p yconsecución de los objetivos marcados de HbA1c.