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7/25/2019 variabilidad farmacologica.docx

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Variabilidad farmacologica

1) Factores fsiolgicos

EDAD Es uno de los factores ms importantes. En especial, hay que tener en cuenta a los nios y los ancianos.

Frmacos en los ancianos.

El envejecimiento, adems de provocar importantes cambios fisiolgicos, favorece la presencia demltiples enfermedades y un consumo elevado de medicamentos, a cuyos efectos adversos los ancianossuelen presentar una mayor susceptibilidad.

- Absorcin con la edad disminuye la secrecin gstrica, se enlentece la motilidad gastrointestinal y

disminuye el flujo arterial, lo cual tiene como consecuencia la elevacin del p! gstrico, que provoca unamenor ioni"acin y solubili"acin de algunos frmacos, con lo cual estos se absorben menos. #ej bacampicilina$. %a absorcin por v&a intramuscular tambi'n puede verse afectada, ya que dependedirectamente del flujo sangu&neo regional.

- Distribucin con la edad aumenta la proporcin de grasa en el organismo y disminuye la cantidad de agua,con lo cual el volumen de distribucin de los frmacos liposolubles aumenta, y el de los hidrosolublesdisminuye. (or otra parte el gasto cardiaco y la perfusin tisular se encuentran reducidos y tambi'n laafinidad de los frmacos por la albmina.

- Metabolismo disminuye el flujo heptico y la capacidad en"imtica del h&gado, por tanto la precaucindebe ser m)ima a la hora de prescribir frmacos que se eliminan por metabolismo heptico en los ancianos.

- Eliminacin con la edad se produce un deterioro de la funcin renal y por tanto una menor eliminacin defrmacos y metabolitos hidrosolubles.

*dems hay que tener en cuenta que los ancianos presentan alteraciones propias de la edad en losmecanismos homeostticos, en los barorreceptores, quimiorreceptores, etc+ con lo cual manifestarn unamayor susceptibilidad a los efectos adversos de los frmacos que una persona joven.

Frmacos en la infancia

- Absorcin iene gran influencia el p! gstrico, que hasta los - aos de vida es ms bsico que el de unadulto, con lo cual algunos frmacos lbiles en medio cido se absorben mejor y los que son lbiles enmedio bsico, peor.(or otra parte el vaciamiento gstrico est alargado, lo cual se asocia con un retraso en la absorcin.

- Distribucin durante el primer ao de vida las concentraciones de albmina y alfa- glicoprote&na# mol'culas que transportan frmacos$ en sangre son bajas y por tanto el aumento de la fraccin libre defrmaco puede dar lugar a un aumento en el volumen de distribucin del frmaco. (or otra parte los niostienen una mayor proporcin de agua y menor de grasa corporal que el adulto, lo cual tambi'n influye, comoya se ha dicho, en la distribucin de los frmacos segn sean liposolubles o hidrosolubles. (or ltimotambi'n es muy importante la gran permeabilidad de las membranas,# por que an son inmaduras$, como por ejemplo la barrera hematoenceflica.

- Metabolismo despu's del primer ao de vida, los procesos metablicos estn maduros, pero debido a queel volumen heptico en proporcin al peso es mayor que en el adulto, la capacidad metablica es superior.(or lo tanto, pueden precisarse dosis mayores e intervalos ms cortos de los frmacos que se metaboli"an enel h&gado


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- Eliminacin en el neonato la funcin renal est todav&a algo inmadura, pero a los tres- seis meses ya se hanalcan"ado los valores de eliminacin renal del adulto.

En relacin con esto es importante destacar que durante la lactancia debe evitarse la administracin a lamadre de algunos frmacos, pues aunque la cantidad ingerida por el lactante es m&nima# un / o 0 la dosis

administrada a la madre$, la inmadure" de los procesos de eliminacin justifica que pueda producirse unaacumulacin con efectos adversos para el lactante.

1E23 . En general, en el hombre habr una mayor capacidad de metaboli"acin4 adems el porcentaje degrasa en la mujer es mayor. 5e esta forma, los frmacos liposolubles pueden tener mayor volumen dedistribucin.(or otra parte, el estradiol# hormona se)ual femenina$ puede interaccionar con un elevado nmero defrmacos y afectar a su metabolismo.

(E13 637(37*% . 6ondiciona la respuesta a frmacos principalmente el porcentaje de grasa corporalcomo ya se ha e)plicado,los frmacos liposolubles se distribuirn mejor y los hidrosolubles peor cuantomayor sea el porcentaje de grasa.

EMBARAZO

5urante el embara"o se producen cambios fisiolgicos que pueden alterar la respuesta de los frmacos, yaque tanto el volumen de distribucin como los aclaramientos renal y heptico estn aumentados. * este problema se suman los hechos de que algunas mujeres no tomen la dosis adecuada por miedo a perjudicar alfeto y que cada ve" las prim&paras sean ms tard&as, favoreciendo la posibilidad de que tengan patolog&a previas al embara"o que requieran mantener un tratamiento crnico durante este.

E)isten dos grandes tipos de cambios en esta etapa vital cambios famacin'ticos y cambiosfarmacodinmicos. * continuacin se e)ponen ambos casos.

Cambios farmacocinticos los ms importantes son el aumento de la e)crecin renal y del metabolismo delos frmacos, pudiendo producir ineficacia.

- *bsorcin en el caso del uso de frmacos por v&a oral apenas se ve afectado, e)ceptuando lainfluencia que puedan ejercer los vmitos y el reflujo gastroesofgico habituales en el embara"o.1in embargo, la accin de los frmacos inhalatorios #como los anest'sicos$ est aumentada por elincremento del volumen corriente, del volumen minuto y del flujo sangu&neo pulmonar. %aabsorcin intramuscular, por otro lado, est aumentada por la vasodilatacin y el aumento degasto card&aco #aunque en el tercer trimestre suele estar reducida en los glteos por estasis$.

- 5istribucin con el embara"o aumentan la volemia, el gasto card&aco y el flujo sangu&neo renal, pulmonar y uterino, as& como el volumen plasmtico, el l&quido intersticial y, en consecuencia, elagua corporal total. *dems se produce una disminucin de la concentracin de prote&nas plasmticas debido a una disminucin en la s&ntesis y un incremento en la eliminacin. 5e estamanera se produce un aumento del volumen de distribucin y una disminucin de laconcentracin plasmtica del frmaco. *n as& la concentracin de frmaco libre no tiene por qu' verse modificada.

- E)crecin destaca en el segundo trimestre del embara"o el incremento de aclaramiento de losfrmacos que se e)cretan por los riones.


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- 8etabolismo debido al aumento de estradiol y progesterona aumenta de forma progresiva elmetabolismo de frmacos dependientes de 69( *:, 69( 5;, 69( 6? 0 de la poblacin, en *sia el /?- ?0 yen los esquimales de 6anad el ? 0.

Este polimorfismo afecta diversas sulfamidas, como la hidrala"ina, la procainamida, la dapsona, elclona"epam, el nitra"epam, la aminoglutetimida y la cafe&na. %os acetiladores rpidos necesitan dosismayores de hidrala"ina, mientras que los lentos requieren menores dosis para evitar la to)icidad. *dems, losacetiladores rpidos presentan con ms frecuencia cncer de colon, diabetes y cncer de mama, y los lentos,cncer de vejiga y lepra. El marcador del fenotipo es la isonia"ida, aunque tambi'n se utili"an la sulfapiridinay la cafe&na.

b) Hidroxilacin de la debrisoquina

%a debrisoquina se elimina principalmente por :-hidro)ilacin heptica mediante el citocromo (-:>?69( 5;. %os individuos pueden clasificarse en metaboli"adores normales y lentos, pero se han descritocasos de metaboli"adores anormalmente rpidos. %a transmisin del patrn lento es autosmica recesiva.En Europa son metaboli"adores lentos el >-/? 0 de la poblacin #en Espaa, el ; 0$, mientras que en *siason el / 0. Este polimorfismo afecta a numerosos frmacos. *dems, reduce la formacin de metabolitosactivos de la encainida y de la code&na, y aumenta la de metabolitos activos de la amitriptilina y tiorida"ina.%os metaboli"adores lentos tendrn niveles estables anormalmente altos con las dosis habituales con riesgode to)icidad, mientras que en los casos de metabolismo anormalmente rpido puede haber ineficacia. Elmarcador del fenotipo es la debrisoquina, aunque tambi'n pueden utili"arse el de)trometorfano, la esparte&nay la desimipramina.

c) Hidroxilacin de la mefenitona%a mefenito&na se elimina principalmente por :-hidro)ilacin heptica mediante el citocromo (-:>?69( 6/


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patrn lento es autosmica recesiva. 1on metaboli"adores lentos el /-> 0 de los caucasianos #en Espaa, el /0$ y el />- > 0 de los asiticos.Este polimorfismo afecta el dia"epam, su metabolito el nordia"epam, el omepra"ol, algunos antidepresivos yel proguanilo. *unque no se han descrito claras repercusiones cl&nicas de este patrn, puede contribuir a lavariabilidad en la respuesta. El marcador del fenotipo es la mefenito&na, aunque tambi'n se utili"a elomepra"ol.

d) Otras anomalas metablicas genticamente condicionadas

El ms caracter&stico es el de la sensibilidad al su)ametonio que puede producir una apnea prolongada. 1edebe a una anomal&a en la colinesterasa plasmtica que lo metaboli"a, de carcter autosmico recesivo y quese observa en / de cada .>??.1e han observado casos de metaboli"adores anormalmente lentos del acetaldeh&do derivado del alcohol,especialmente entre los asiticos, que produce intolerancia al alcohol.

e) Anomalas farmacodinmicas genticamente condicionadas

6uando hay una deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, frmacos como la nitrofuranto&na y la primaquina provocan anemia hemol&tica. Esta anomal&a gen'tica, ligada al se)o e incompleta dominante,afecta a unos /?? millones de personas en todo el mundo.%aresistencia a warfarina se debe a una mayor sensibilidad heptica a la vitamina @ y es autonmicadominante.%a i!ertermia maligna , con aumento incontrolado de la temperatura y rigide" muscular, es provocada por halotano y su)ametonio, y tiene un carcter autosmico dominante que se observa en / de cada ?.???individuos.El glaucoma provocado por corticoides tpicos o sist'micos es de causa desconocida, tiene carcter autosmico recesivo y afecta al >0 de la poblacin de Estados Anidos. ambi'n se han descrito diferencias farmacodinmicas inter'tnicas, como la mayor sensibilidad a la accinhemol&tica de la primaquina en las reas con malaria end'mica, o la mayor sensibilidad a la accinantihipertensiva del propranolol y a la accin taquicardi"ante de la atropina en Bfrica y *sia, que no esatribuible a diferencias farmacocin'ticas.

$%&R'C'($

!ay que destacar, la influencia que tiene la naturale"a de la dieta sobre la capacidad metaboli"ante de losfrmacos, y que se convierte en un factor de variabilidad individual frente la accin del medicamento.%os posibles efectos de los alimentos en la actividad de frmacosAbsorci)n: es donde se van a producir la mayor parte de las interacciones

%os alimentos influyen en el vaciado gstrico, la motilidad y las secreciones gastrointestinales,

pudiendo afectar a la absorcin del frmaco #retraso o aceleracin. (otenciacin o disminucin$, por eso algunos frmacos deben tomarse en ayunas o con alimentos para que se absorban mejor. 6ompeticin por los transportadores a trav's de la mucosa si el frmaco o el nutriente presentan

similar estructura qu&mica, competirn por el transportador.

Distrib#ci)n: los frmacos se distribuyen unidos a albmina plasmtica (uede establecerse una competicin por la unin a la albmina plasmtica. En la malnutricin proteica se produce hipoalbuminemia, por eso responden de forma no esperada

con los tratamientos farmacolgicos.Metaboli*aci)n:

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%a dieta puede inducir o inhibir los sistemas en"imticos que utili"an los frmacos en sumetabolismo.

%a induccin del metabolismo del frmaco puede reducir su efecto farmacolgico o reducir susefectos secundarios al estar menos tiempo circulando en el organismo, por el contrario, su inhibicin puede potenciarel efecto farmacolgico del frmaco o sus efectos secundarios.

%a dieta hiperproteica tiende a aumentar el metabolismo o)idativo de ciertos frmacos #ej teofilina$,el aumento de carbohidratos tiende a reducirlo. El incremento de prote&nas, aumenta el contenido de citocromo (:>?, mientras que la dieta rica en

hidratos de carbono lo reduce. %as verduras cruc&feras #ber"a, repollo$ aumentan tambi'n el metabolismo. %as metil)antinas #cafe&na, t', caf', colas o chocolate$ tambi'n modifican algunos procesos

metablicos. %a dieta vegetariana, si es muy baja en prote&nas, disminuye la actividad de 69( :>?.

E+creci)n: %a dieta puede modificar el p! de la orina, lo que implica que se modifica la e)crecin renal del

frmaco en funcin de la forma ioni"ada. %a dieta hipoproteica, reduce la e)crecin renal de frmacos

R'&MO, C'RCAD'A$O,

=umerosas variables fisiolgicas presentan fluctuaciones, distribuidas de manera nada aleatoria, a lolargo de : horas, cuyo perfil indica que responden a una organi"acin dependiente del tiempo. Este hecho probablemente e)presa una integracin del individuo a los cambios c&clicos del entorno, y su consideracinresulta imprescindible para una total y correcta interpretacin de los efectos de los medicamentos.

=umerosas actividades celulares #subcelulares y moleculares$ presentan una ritmicidad coordinada, por loque la e)presin del efecto de un frmaco, puede depender en gran medida, del estadio funcional en el cualse halle su c'lula diana. (or ello, la sincroni"acin y la periodicidad de las dosis deben ser perfectamenteconocidas para la interpretacin de los efectos.1e han descrito cambios circadianos para la ampicilina, la crabama"epina, los corticoides, la ciclosporina, ladigo)ina, la indometa"ina, el litio, la teofilina y el valproato sdico.

5entro de la cronofarmacolog&a se diferencian dos componentes la cronocin'tica y la cronoestesia.%a ciclosporina est sometida a variaciones circadianas en el sentido de presentar concentracionessuperiores durante la maana, hecho que se aade a la amplia variabilidad interindividual que presenta estefrmaco. Esta ritmicidad farmacocin'tica se sustenta en los cambios circadianos de la actividadmetaboli"adora heptica, en los ritmos c&clicos para las actividades transferasa e hidrolasa, en las

concentraciones de citocromos (:>? que e)perimentan cambios c&clicos en su concentracin, y tambi'n lacapacidad conjugadora de las prote&nas plasmticas presenta fluctuaciones a lo largo del d&a, de modo quedurante el descanso nocturno sus concentraciones son m&nimas y la fraccin libre de frmaco aumentasignificativamente durante la noche, fenmeno que es tambi'n dependiente de la edad.

%a cronoestesia, designa los cambios c&clicos que se producen en la sensibilidad de los receptores.Entre los ejemplos clsicos se incluyen la cambiante sensibilidad de la piel a la histamina, con un piconocturno4 la mayor sensibilidad nocturna del rbol bronquial a los estimulantes adren'rgicos4 o la mayor potencia del cido acetilsalic&lico por las maanas que por la noche

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-.B'&O,

Dieta: es un elemento que contribuye a la variabilidad interindividual e intraindividual en la respuesta de losfrmacos. (or ejemplo, las dietas hiperproteicas tienden a aumentar el metabolismo o)idativo de algunosfrmacos, mientras que las hipercalricas #con abundantes hidratos de carbono$ suelen disminu&rlo. %a dietatiene ms importancia en ancianos, diab'ticos y enfermedades cardiovasculares.

An caso curioso es el del asado de carnes a la brasa con carbn vegetal durante la preparacin se formanhidrocarburos aromticos polic&clicos similares a los que se aspiran al fumar tabaco o marihuana, y en todoslos casos se produce un acelere del metabolismo de algunos frmacos, como la fenacetina #que se usa paracombatir el dolor muscular$. Esto se debe a que los hidrocarburos inducen la o)idacin mediante 69(/* yla glucuronidacin. 5e esta manera aumenta el aclaramiento y necesitamos ms dosis de estos frmacos.

&abaco: adems del efecto anteriormente mencionado, el fumar puede reducir el efecto sedante de las ben"odiacepinas, el efecto antihipertensivo de los bloqueadores beta o el efecto analg'sico de los opioides.

Alco"ol: en este caso debemos tener en cuenta la cantidad de alcohol ingerida y la frecuencia, encontrandodistintos obstculos a la accin del frmaco. %as interacciones del alcohol con los medicamentos se hacen por dos mecanismos

Cnteraccin en los procesos de metabolismo #y que el alcohol es un inductor en"imtico$

- 6onsumo agudo e)iste competencia por los sistemas en"imticos que prolonga la vida mediadel frmaco.

- 6onsumo habitual estimula los procesos de biotransformacin de un elevado nmero defrmacos, generalmente por estimular el sistema microsomal heptico.

- 6onsumo crnico se produce un deterioro heptico, que desencadena una disminucin de lacapacidad de metaboli"acin de frmacos segn el grado de deterioro heptico.

(otenciacin de efecto depresor del 1=6 del alcohol y frmacos que actan a este nivel, incrementndoseestos efectos depresores.

3) Factores patolgicos

E=DE78E5*5 7E=*%

%os riones tienen un papel fundamental en la eliminacin de los frmacos y esta funcin se ve reducida enel enfermo renal. (or este motivo, en las personas con una patolog&a renal se debe vigilar la nefroto)icidad yajustar la dosis de los frmacos para evitar su acumulacin y su to)icidad.

6ambios farmacocin'ticos

%as enfermedades renales no solo tienen efecto sobre la eliminacin, sin que tambien actan en laabsorcin, en la distribucin y en metabolismo.%a absorcin en el enfermo renal no suele estar afectada a no ser que est' acompaada por edemas, vmitoso diarrea que hacen que la absorcin se vea disminu&da. 5e todas formas este efecto estar&a compensado conla menor eliminacin.En lo referente a la distribucin nos podemos encontrar con acidosis, alteraciones

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funcionales de la albmina, aumento de los competidores, etc, que reducen la fijacin de los frmacos provocando el aumento de concentracin de este en forma libre.El metabolismo tambien se ve mermado bien sea de forma directa o indirecta debido a la acumulacin desustancias que inhiben el metabolismo heptico del frmaco.(rofundi"ando en la e)crecin se sabe que los frmacos ms afectados son los que se eliminan preferentemente por la orina de forma inalterada #por ejemplo los aminoglucsidos$. !ay que tener un mayor

cuidado con la nefroto)icidad debido a que el frmaco reduce la funcin renal, lo que provoca unaacumulacin mayor del mismo y que siga aumentando la patolog&a.

Dactores farmacodinmicos

En los enfermos renales hay que tener en cuenta la modificacin de los efectos de los frmacos. (or ejemplo,est aumentada la sensibilidad del 1=6 a los opioides y a los sedantes por lo que se multiplica su accindepresora. %a sensibilidad nefrot)ica tambien se ve aumentada. %a accin de los anticoagulantes tambien seve modificada y las personas con patolog&a renal que tomen cido acetilsalic&lico u otro *C=E tienen unriesgo mayor de sufrir una hemorragia gastrointestinal. ambien aumenta el riesgo de acidosis, dehipoglucemia por sulfonilureas y de hiperpotasemia por diur'ticos ahorradores de potasio. *l utili"ar antihipertensivos en pacientes con sobrecarga card&aca se puede producir hipotensin por culpa de la potenciacin de su efecto, al contrario de lo que ocurre con algunos diur'ticos que pierden eficacia porqueacceden con mayor dificultad a su lugar de accin.

6riterios de utili"acin de los frmacos en el enfermo renal

*ntes de administrarle un medicamento a un paciente con problemas renales hay que tener en cuenta unaserie de puntos fundamentales como son la necesidad del tratamiento farmacolgico4 la seleccin delfrmaco ms apropiado teniendo en cuenta la eficacia, el riesgo de acumulacin y la seguridad ante lanefroto)icidad4 la evaluacin de la funcin renal y ajustar la dosis e)acta. *dems hay que revisar periodicamente las dosis para comprobar que no se produ"can variaciones. ambien hay que estudiar lacombinacin de los frmacos ya que la asociacin puede potenciar efectos t)icos. Es recomendable evitar los medicamentos que provoquen retencin de l&quidos y los que aumenten la uremia.

*juste de la dosis de los frmacos en la insuficiencia renal

1e considera necesario reducir la dosis de algunos medicamentos cuando el aclaramiento de creatinina seamenor de :?->? m% min. E)isten varios m'todos para adaptar la posolog&a en los enfermos renales teniendoen cuenta dos parmetros fundamentales la funcin renal y la v&a de eliminacin del frmaco. %os m'todosse pueden utili"ar tanto en tratamientos por v&a oral como por v&a parenteral. 1e trata de

*umento del intervalo de administracin se utili"a la misma dosis por toma. 1e mantienen losmismos valores m)imos y m&nimos pero entraa el riesgo de prolongar de forma e)cesiva la

e)posicin a concentraciones t)icas. 7educcin de la dosis manteniendo el mismo intervalo de administracin. (ermite alcan"ar los

mismos valores medios con concentraciones m&nimas ms altas y valores m)imos ms bajos,asemejndose a una infusin continua. 1e aconseja su empleo en aquellos pacientes en los quedeseemos mantener concentraciones plasmticas relativamente constantes de frmaco que tienenuna semivida corta y del que queremos evitar una e)posicin prolongada a concentracionesdemasiado bajas #ineficaces$ o altas #t)icas$. iene el inconveniente de que si la funcin renalempeora sin que nos demos cuenta, aumenta el riesgo de to)icidad.

En el caso de los antibiticos se suele utili"ar un m'todo intermedio reduciendo la dosis yaumentando el intervalo de administracin.

F&as de administracin

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En la insuficiencia renal avan"ada es preferible utili"ar la v&a parenteral a la oral debido a que la absorcinintestinal puede verse modificada en situaciones de a"oemia #presencia de urea u otras sustanciasnitrogenadas en la sangre$.

Drmacos en la dilisis

6uando un paciente con insuficiencia renal es sometido a un programa de dilisis la eliminacin de losfrmacos suele aumentar y como consecuencia la concentracin plasmtica puede bajar e)cesivamente. Estodepende del tipo de dilisis, ya que se utili"an diferentes membranas, flujos y tiempos, y del frmaco. (araque el frmaco sea diali"able tiene que tener un peso molecular pequeo, ser soluble en agua, unirse poco a prote&nas y c'lulas sangu&neas y tener un volumen de distribucin pequeo. En estos casos es necesaria laadministracin de dosis suplementarias despues de la dilisis para reponer lo eliminado.

E=DE78E5*5 6*75C3F*16A%*7

Esta enfermedad provoca una reduccin del flujo sangu&neo que llega a los tejidos, con lo cual disminuye elvolumen de distribucin y el aclaramiento, por lo que normalmente hay que reducir la dosis inicial y la demantenimiento. Cncluso hay frmacos que provocanarritmias, "i/otensi)n o reducen la contractilidadcardiaca.

- Factores farmacocinticos

Absorci)n: la disminucin del flujo sangu&neo reduce la velocidad de absorcin de diversosfrmacos, por lo que puede producir niveles m)imos ms bajos y de forma ms tard&acuando se administran dosis nicas #sin cambios en *A6 - Harea under the curveI$- fig./. 1inembargo, no reduce la cantidad absorbida ni el nivel estable despu's de la administracin dedosis mltiples. 1i se trata de una insuficiencia cardiaca grave, puede aparecer edema de lamucosa intestinal y reduccin del flujo sangu&neo heptico, diminuyendo la absorcin delfrmaco.

Distrib#ci)n: el aumento del tono simptico visible en un enfermo con insuficiencia cardiaca,reduce el flujo sangu&neo de la piel, pero preserva el riego cerebral y card&aco. *simismo, lareduccin de la distribucin puede producir niveles s'ricos demasiado altos, que pueden llegar a ser t)icos para el 1=6 o el miocardio, por lo que deben administrarse lentamente.

Metabolismo "e/tico: tambi'n se encuentra reducido en frmacos # ?-:?0$ dependientesdel flujo sangu&neo heptico, debido a la disminucin de dicho flujo. *dems, la disminucindel aclaramiento debido a la afectacin del metabolismo y de la e)crecin, produce laacumulacin de estos frmacos, apareciendo entonces efectos t)icos, por lo que sernecesario reducir la dosis de mantenimiento.

E+creci)n: se encuentra disminuida por la reduccin del gasto card&aco, que reduce el flujosangu&neo renal, llevando a una insuficiencia renal prerrenal.

- Factores farmacodinmicos puede estar aumentada la accin arritmog'nica de los digitlicos #por cardiomegalia$ y el riesgo de sufrir arritmias o de hemorragias.

%a administracin de algunos frmacos puede, adems, provocar la aparicin de nuevas patolog&ascardiovasculares, como son

Alteraciones del ritmo 0 la frec#encia, producidas por ejemplo por digitlicos oantidepresivos, que producen taquicardias, bloqueo auriculoventricular o reduccin de la

frecuencia cardiaca. 'ns#ficiencia cardiaca, debida a una disminucin de la contractilidad o a un aumento de lavolemia.

-i/otensi)n , por antihipertensivos o vasodilatadores, que producen un efecto hipotensor

J


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e)agerado y e)cesivo. Angina de /ec"o e infarto, provocados por la disminucin del flujo coronario por

vasoconstriccin o por estimulacin cardiaca directa o secundaria a hipotensin.

E=DE78E5*5 !E(B C6*

Entre las funciones ms importantes del h&gado, est la eliminacin de sustancias t)icas absorbidas enforma de subproductos metablicos a trav's de la bilis y la sangre. %os que se e)pulsan por la bilis se viertenal intestino y se e)cretan con las heces4 y los que lo hacen por la sangre, sern filtrados por los riones yeliminados por la orina. %as en"imas pertenecientes al citocromo (:>? se encargan del metabolismo de ungran nmero de frmacos.

%a insuficiencia heptica se trata, fundamentalmente, de un deterioro de su funcin debido a unalesin4 y puede ser producida por numerosas causas #cirrosis, hepatitis+$. (or tanto, los cambios en larespuesta farmacolgica, dependern, entre otros, de las caracter&sticas del frmaco y de las de la enfermedadheptica que presente el paciente.

Farmacocintica

Absorci)n

%a biodisponibilidad de los frmacos administrados por v&a oral aumenta, fundamentalmente por disminucin del metabolismo de primer paso. 5e este modo, esto se acenta en frmacos cuyo efecto del primer paso es elevado #como morfina, meperidina, metoprolol, verapamilo, labetabol+$. El efecto del primer paso disminuye, adems de por la insuficiencia heptica4 por el desv&o de parte de la circulacin portal hacia la circulacin sist'mica #tanto sea debido a la enfermedad en s& como a intervencionesquirrgicas$, ya que aumenta la cantidad de frmaco que no sufre el efecto del primer paso.

Distrib#ci)n

En patolog&a heptica se puede producir una disminucin de grasa #lo que reduce el volumen de distribucinde frmacos liposolubles$, y un aumento del l&quido corporal #lo que aumenta el volumen de distribucin defrmacos hidrosolubles$.

1in embargo, la mayor parte de las alteraciones en la distribucin tienen relacin con la unin a prote&nas. 5eeste modo, en enfermedades hepticas, se produce hipoproteinemia, por disminucin de s&ntesis de prote&na plasmticas, e hipoalbuminemia, con lo que disminuye la unin de los frmacos a ellas, aumentando la proporcin de frmaco libre #y por tanto, la capacidad de respuesta farmacolgica y o to)icidad$. 3curre algosimilar en el caso de hiperbilirrubinemia #que compite con la albmina en la unin a algunos frmacos$ ydisminucin de K/-glucoprote&na cida #tambi'n disminuyen la unin a prote&nas del plasma$.

(or lo tanto, se afectan especialmente los frmacos que se unen en proporcin elevada a prote&nas, aquellosque tienen un bajo volumen de distribucin, y los que tienen una baja tasa de e)traccin en el h&gado. 1on, por ejemplo, cido valproico, clona"epam, salicilatos, propranolol, fenito&na+

Metabolismo 0 e+creci)n

En enfermedades hepticas, pueden producirse mltiples alteraciones que influyen de alguna forma en elmetabolismo y eliminacin de los frmacos4 como alteraciones de la masa heptica, del flujo sangu&neoregional, disminucin de la actividad de los hepatocitos+ (or lo tanto, puede disminuir el metabolismo delos frmacos, con lo que aumentarn sus efectos.

(or otra parte, y como consecuencia de lo anterior, disminuye el metabolismo de los profrmacos, con lo quedisminuir su efecto, al haber menor concentracin de su forma activa.


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En ocasiones, puede haber disminucin del metabolismo e)traheptico, en el caso de que tambi'n e)istanalteraciones renales, disminuyendo as& la eliminacin a trav's de los riones.

(or lo tanto, las enfermedades hepticas pueden disminuir la eliminacin del frmaco y alargar su vida mediao semivida. Esto debe tenerse en cuenta tanto para el efecto de estos frmacos como para sus posibles efectost)icos.

Farmacodinmica

(or lo general, la respuesta farmacolgica tambi'n est condicionada por diversos factores queintervienen en su efecto o su acceso al lugar de accin. Esto incluye mayor efecto de los depresores delsistema nervioso central #opiceos como la morfina, barbitricos, ben"odiacepinas+$ y otros como losC8*3 #Cnhibidores de la monoaminoo)idasa$, amitriptilina+ al aumentar su paso a trav's de la barrerahematoenceflica4 aumento de la sensibilidad a anticoagulantes orales #por disminucin en la s&ntesis defactores de coagulacin y absorcin de vitamina @$4 disminucin del efecto de ciertos diur'ticos4disminucin del efecto de la vitamina 54 s&ndrome hepatorrenal inducido por los *C=Es #antiinflamatoriosno esteroideos$4 hepatoto)icidad del paracetamol #incluso en dosis bajas en pacientes alcohlicos$+

1in embargo, no e)iste ningn marcador o prueba funcional que permita cuantificar el grado deinsuficiencia heptica, y por tanto, ajustar la dosis.

En cuanto a la hepatoto)icidad de los frmacos, ocurre cuando estos alcan"an elevadasconcentraciones. (uede ser tanto aguda como crnica, de gravedad ampliamente variada4 y adems,hepatocelular o citot)ica, colestsica, o mi)ta4 y de mecanismo directo o idiosincrtico #al'rgico orelacionado con la formacin de metabolitos t)icos$.

Entre los frmacos hepatot)icos se pueden encontrar, por ejemplo, halotano, clorproma"ina,anticonceptivos orales, *C=Es #como paracetamol$ y antituberculosos, entre muchos otros.

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