Factores que afectan la acción de la Insulina

Lugar y profundidad de la Inyección: preferiblemente administrarla en el tejido subcutáneo, si se administra de manera muscular que no es la vía que se utiliza la absorción va a ser mucho más rápida, el pacientes tiene que saber como se le va a administrar de manera correcta.

La Tasa de absorción: Masaje local: la tasa de absorción aumenta cuando se masajea la zona donde se administró el fármaco y los niveles de insulina van a aumentar en sangre de manera abrupta y puede generar una hipoglicemia.

Calor Local: los pacientes diabéticos insulino dependiente tienden a desmayarse cuando hay mucho calor, el paciente y doctor tienen que tomar en cuenta eso a la hora de administrar las dosis de insulina.

Aumento de la temperatura del ambiente: aumentar el metabolismo basal del paciente y comienza entonces a generar hipoglicemia.

Ejercitar la extremidad donde se ha administrado la hormona: si se lo puso en los muslos y comienza a caminar puede generar una hipoglicemia.

Especie del Origen de la hormona: antes se utilizaba mucho la de origen animal ya prácticamente no se utiliza, se utiliza es la de origen humano que se obtiene por ADN recombinante pero la de origen animal generaba reacciones anafilácticas y lipoatrofia o lipodistrofia Mezclas de Insulina NO se debe mezclar: insulina ultracorta o rápida con glargina NO insulina lenta o ultralenta con regular SI insulina ultracorta o rápida con Intermedia o prolongada (regular/ NPH)

Es decir no se debe mezclar insulina lenta con ninguna otra insulina. La insulina que se puede mezclar es la NPH con una insulina de tipo rápida.

Reacciones adversas Hipoglucemia es el efecto más común

Para evitar esto se deben regular las dosis, aumentar la ingestión de alimentos, evitar masaje en el sitio de la administración, y evitar hacer ejercicios en el momento de la administración de la insulina.

Se considera hipoglicemia cuando está en 50mg/dL (3,1 mmol/L) Síntomas autonómicos (primeros síntomas): temblor, palpitaciones, ansiedad, sudoración, hambre, la persona se vuelve irritable, empieza a sudar frío. Con esos síntomas se debe aumentar la ingesta de azúcar (jugos, agua con azúcar…) para que no pase los síntomas neuroglucopénicos.

Síntomas neuroglucopénicos: irritabilidad, falta de concentración, fatiga, cefalea, convulsiones, pérdida de conocimiento y coma. En estos casos se debe administrar glucagón 1g como a los 15 min retoma la conciencia se aumenta la ingesta de azúcar o se le puede administrar dextrosa (IV) para que ese paciente vuelva a los niveles de glicemia.

¿Por qué se dan síntomas autonómicos? ¿Qué hace la adrenalina en el hígado? Al tener una baja de glicemia ese es un estímulo de estrés, empiezo a secretar adrenalina que intenta aumenta los niveles de glicemia. La adrenalina no solamente va a llegar al hígado para aumentar los niveles de glicemia sino que va a generar todos sus síntomas sistémicos (palpitaciones, temblor, hambre, sudoración). El paciente al no tomar nada llega a los síntomas neuroglucopénicos ¿Por qué se dan esos síntomas neuroglucopénicos? El cerebro utiliza glucosa como combustible, el no tiene tiempo de generar grupos cetónicos en ese momento, el necesita glucosa en gran cantidad sino se le administra glucosa pueden generar irritabilidad hasta llegar a convulsiones y perdidas del conocimiento.

Un paciente cuando utiliza insulina dentro de su terapia debe avisarle a sus familiares y amistades, porque muchas veces él no se da cuenta que está teniendo estos síntomas sino que se dan cuenta la gente que está a su alrededor. Muchas veces esos pacientes ya llevan con ellos una ampolla de glucagón. El paciente se vuelve irritable, agresivo y no hace caso entonces son los familiares o amigos los que tienen que administrarle el glucagón.

Muestra la imagen de la Lipoatrofia (como un hueco, una redistribución de la grasa) y lipohipertrofia (abultamiento) cuando se utilizaba la insulina de tipo animal. Para evitar eso se recomienda que el paciente rote los sitios de administración de la insulina, porque la constante administración en un solo sitio se puede redistribuir la grasa.

Hipoglicemiantes orales1. Facilitadores de la secreción de la insulina

Sulfonilureas Análogos de la Meglitidina

2. Facilitadores de la captación de glucosa Biguanidas Tiazolidinedionas (glitazonas)

3. Inhibidores de la absorción de glucosa Inhibidores de la alfa glucosidasa

4. Reguladores de la vía de incretinas Análogos estructurales no hidrolizables de GLP-1 Inhibidores de DDP-4

1.Facilitadores de la secreción de la insulina

Esta es una célula beta del páncreas entra la glucosa, sufre metabolismo que genera ATP ¿El ATP que hace en el canal de potasio? El ATP cierra el canal de potasio y eso hace un cambio en la membrana (despolarización), entra calcio y aumenta la exocitosis de insulina ¿Qué hace la Sulfonilureas y análogos de Meglitidina? Su mecanismo de acción: bloquean canal de potasio, provoca que entre más calcio y ayudan entonces a que se secrete mucha más insulina, ¿Esto es útil en pacientes que tienen insulino resistencia? NO. Se utilizan en pacientes que tienen déficit en la secreción de insulina, que secretan pero no las cantidades adecuadas.

Sulfonilureas de Primera Generación: tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida. Ya prácticamente no se utilizan por sus efectos adversos.

Sulfonilureas de Segunda Generación (más utilizados):

Sulfonilureas de Tercera Generación: glimepirida y glicazida MR

Las Sulfonilureas son de primera elección en pacientes que son diabéticos pero tienen un peso normal, que no tenga problemas hepáticos ni renales.

Efectos adversos de las Sulfonilureas:

Hipoglicemia Otros: náuseas, vómito, ictericia colestática, agranulocitosis, anemia aplásica y

hemolítica, reacciones de hipersensibilidad generalizadas y dermatológicas.

Indicaciones de la Sulfonilureas:

Diabetes tipo 2 no controlable con dieta (se puede asociar con insulina u otros antidiabéticos). Solitos son de elección cuando el paciente tiene un peso normal.

Precauciones:

Insuficiencia Renal Insuficiencia Hepática

Contraindicaciones:

Embarazo y lactancia

¿A las embarazadas y las que lactan que se les administra? Insulina

Derivados de Meglitidina Ambos son secretagogos

Repaglinida

Nateglidina - Derivado de D-fenilalanina- Eficaz por vía oral- Estimula la secreción de insulina al bloquear canales de potasio que son sensibles a

ATP en las células Beta del páncreas.- Favorece la secreción más rápida pero menos sostenida de la insulina que otros

antidiabéticos oralesSu principal efecto terapéutico es el de reducen la hipoglicemia. El paciente presenta menos hipoglicemia con los derivados de Meglitidina en comparación con las Sulfonilureas.

- Metabolismo hepáticoProduce menos episodios de Hipoglicemia que otros secretagogos de insulina en este caso las Sulfonilureas.

2. Facilitadores de la captación de glucosa

Biguanidas --Fenformina --Metformina --Buformina

La metformina es la única que se utiliza hoy día porque las otras presentaban reacciones adversas a nivel hepático.

Es un antihiperglicemiante no un hipoglicemiante. No deben generar hipoglicemia a menos que la combinen con otros fármacos que generen hipoglicemia. Si un paciente tiene su glicemia normal no la va a disminuir, sin embargo si un paciente tiene la glicemia aumentada ella va a atacar esa glicemia aumentada sin generar una hipoglicemia.

No se conoce el mecanismo de acción propiamente dicho de la metformina pero se sabe que actúa activando una cinasa de ATP que no es lo mismo que PKA, al activar esa cinasa el AMP por ejemplo en el hígado va a disminuir la gluconeogénesis disminuyendo los niveles de glucosa eso permitiría en un momento dado que el cuerpo tenga que asir esa glucosa que tiene en sangre. A nivel del intestino disminuye la absorción de glucosa tiende a concentrarse más en el intestino ¿Qué pasa si tenemos grandes cantidades de azúcar en el intestino? Un efecto osmótico, las primeras semanas que el paciente empieza a tomar metformina va a haber un efecto osmótico, va a aumentar los problemas gastrointestinales son un efecto adverso y ese paciente va a tener diarrea, una vez el cuerpo se acostumbre a este medicamento entonces ya disminuyen los efectos.

NO causa liberación de la insulina a partir del páncreas. No es secretagogo de insulina. Mejora a nivel del hígado y del páncreas el tejido graso mejora la captación de glucosa y la utilización de la glucosa.

NO produce hipoglicemia incluso en altas dosis.

NO posee acciones importantes sobre la secreción de glucagón, cortisol, hormona de crecimiento o somatostatina. La hormona de crecimiento va muy de la mano con los niveles de insulina entonces no hay aumento en el paciente.

Disminuye la glicemia de manera primaria al aminorar la producción hepática de glucosa y aumentar la acción de la insulina en el músculo y la grasa. Ella ayuda a la insulina mas no aumenta la secreción de insulina.

Un paciente que está siendo tratado con metformina en el hígado disminuye la gluconeogénesis por eso disminuye la glicemia, en el intestino disminuye la absorción de glucosa por eso aumenta el transporte de glucosa intracelular ¿Qué pasa con los niveles de insulina? Disminuyen si el cuerpo puede captar mejor la glucosa ese mecanismo compensatorio que tenía el cuerpo de aumentar la secreción de insulina se va a mejorar van disminuyendo los niveles de insulina en este paciente y disminuye la resistencia a la insulina.

La metformina actúa no solamente a nivel del hígado, tejido graso sino que actúa en múltiples sitios. En el ovario por ejemplo es utilizada pero su uso no está aprobado por la FDA en pacientes son síndrome de ovario poliquístico, porque las pacientes con este síndrome tiene un problema a nivel de los GLUT en el ovario teniendo resistencia a la insulina, ese ovario no funciona adecuadamente porque no puede pasar glucosa, problemas en el sitio en el ovulación ese ovulo no sale a término y se empiezan a enquistar en el ovario y de allí que se llame poliquístico. La metformina mejora este ovario poliquístico, disminuye los niveles de andrógenos que son células de insulina, estas pacientes tienen grandes cantidades de hormonas masculinas (andrógenos). Una paciente con ovario poliquístico tiende a la obesidad, a desarrollar diabetes y a tener hirsutismo por las altas cantidades de hormonas masculinas que tiene. La metformina se ha mostrado que mejora ese perfil, hoy en día la mayoría de la pacientes que tienen ovario poliquístico se les prescribe metformina. ¿Por qué se le puede dar metformina a una paciente que no es diabética pero que tiene ovario poliquístico? Porque no es un Hipoglicemiantes es un antihiperglicemiante, esa paciente no tiene riesgo de sufrir Shock hipoglicémico.

Absorción principalmente a partir del intestino delgado. No unión a proteínas plasmáticas. Excreción sin cambios en la orina.

No causa hipoglicemia, produce trastornos gastrointestinales pero eso se va mejorando con el uso a la 1 o 2 semana el paciente ya no debe presentar estos síntomas, disminuye la absorción intestinal de vitamina B12 y folato aunque no se ha visto que produzca anemia es importante en las pacientes que tienen ovario poliquístico porque pudieran causar amenorrea o hemorragias, entonces si una paciente tiene una hemorragia porque está regulando sus niveles hormonales y está tomando metformina entonces la hemorragia que produce puede llevar a una anemia y encima la metformina va a reducir los niveles de vitamina B12 y ácido fólico se debe tener cuidado en eso. Muy raramente produce acidosis láctica pero cuando se produce es motivo de retirar el medicamento.

Farmacocinética de la metformina no se une a proteínas plasmáticas

Interrupción del tratamiento

¿Cuándo no se toma metformina? Cuando se va a hacer un procedimiento que vaya a utilizar medios de contraste esto tiene mucho que ver con los radiólogos. Si se tiene que hacer un medio de contraste debe suspender el tratamiento con metformina atenderse

con insulina porque aumenta los niveles de lactato. En acidosis láctica se suspende el tratamiento.

Ante cualquier procedimiento quirúrgico. Se indica insulina.Si los niveles de lactato plasmático son mayores a 3mM.Si ha disminuido la función renal o hepática.Si el paciente se va a someter a ayuno duradero. Porque ella disminuye los niveles de glicemia en el hígado y a nivel de grasa.En Infarto agudo al miocardio debe darse insulina.En septicemia debe darse insulina.

Usos Diabetes tipo II es de elección y que presentan obesidad o tendencia a la obesidad. Cuando el paciente tiene un peso norma ¿Qué se administra, si no tiene ninguna patología en el hígado o renal? Sulfonilureas.

Se ha mostrado que la metformina disminuye las cifras de hemoglobina glucosilada en 2% entonces un efecto benéfico.

3. Inhibidores de la absorción de glucosa

Inhibidores de la alfa-glucosidasa

¿Qué hace un alfa-glucosidasa según esta figura? A nivel del intestino descompone glucógeno en glucosa. Si yo inhibo la alfa-glucosidasa ¿Qué pasa? Se inhibe la descomposición de glucógeno en glucosa, disminuyendo la absorción de glucosa a nivel del intestino.

Acarbosa Miglitol

Reducen la absorción intestinal de la glucosa, reducen la hiperglicemia postprandial, en combinación con otros agentes no inducen hipoglicemia.

Efectos adversos: recuerden que su acción es a nivel del intestino entonces hay mala absorción, flatulencia, diarrea, meteorismo. La eficacia se aumenta con dieta rica en fibra y almidón.

Esta tabla lo que busca es comparar los efectos de Sulfonilureas, Metformina, Acarbosa, Repaglinida. Poner atención en el colesterol HDL, el colesterol LDL y en la hemoglobina glucosilada.

¿Qué pasa con las Sulfonilureas a nivel de la hemoglobina glucosilada? ¿La disminuyen más en comparación con las demás? Sí este es porcentaje de disminución, la Acarbosa (0.7-1) la disminuye menos. En los triglicéridos no tiene efectos, HDL no tienen efecto, LDL no tienen efecto, el peso corporal tiende a aumentar por eso es útil en pacientes con peso corporal normal.

La metformina tiene un efecto muy similar a las Sulfonilureas ¿Qué pasa con los TG? Los disminuye, ¿Qué pasa con el HDL? Aumenta y ¿Es bueno o malo? Bueno, ¿Qué pasa con el LDL? Disminuye, ¿Qué pasa con el peso corporal? Disminuye. Entonces en un paciente que tenga problemas de dislipidemias que sea obeso, la metformina sería útil.

La Acarbosa y Repalinida no tienen efecto en estas áreas y los niveles de hemoglobina glucosilada son menores (la disminución es menor).

2. Facilitadores de la captación de glucosaTiazolidinedionas o glitazona al mercado salieron 3: Troglitazona, Pioglitazona y Rosiglitazona. La Troglitazona se sacó del mercado porque producía hepatotoxicidad. La Rosiglitazona en el 2010 se sacó del mercado porque aumentaba la incidencia de infarto agudo al miocardio e insuficiencia cardíaca.

Su mecanismo de acción ya establecido ellos tienen un receptor que es el receptor gamma del proliferador activado por los peroxisomas, actúa a nivel nuclear ¿Cómo es ese mecanismo a nivel nuclear? ¿Qué características tienen que tener estas sustancias para poder actuar a nivel nuclear? Liposolubles, ellas atraviesan la membrana ¿Su receptor está donde? En el citoplasma, ellos pasan la membrana, se unen a su receptor en el

citoplasma, entra al núcleo y se fija a ciertos sitios específicos en el ADN y va a aumentar o inhibir transcripción de ciertas proteínas. Por ejemplo inhibe la transcripción de ciertos mediadores de la inflamación (efecto antiinflamatorio), efecto antidiabético.

Disminuye la insulina en tejidos periféricos, disminuye la producción de glucosa en el hígado, aumenta el transporte de glucosa hacia el musculo y tejido adiposo, activan genes que regulan el metabolismo de los ácidos grasos ayudando a la expresión del HDL y disminuyen los ácidos grasos dañinos. Otras hipótesis: activación de hormonas adipociticas (adiponectina) y activan cinasa de AMP que es un mecanismo similar a la metformina.

La Tiazolidinedionas se unen en su receptor, actúan a nivel del núcleo y ahí van a mediar el aumento de glucosa intracelular lo que genera una disminución de la glicemia, disminuye la insulina, la gluconeogénesis, disminuye la resistencia a insulina.

Propiedades farmacocinéticas y efectos adversos

4. Reguladores de las vías de la incretina

Análogos de Péptido Glucagoide (GLP-1)

¿Qué son las incretinas? Son sustancias que se secretan en el intestino después de la ingestión de alimentos que aumentan la acción de la insulina. Se secretan de las células K secretan en la GIP (péptido insulino trópico dependiente de glucosa) y las células L secretan el péptido parecido al glucagón.

El GIP va a actuar en las células alfa del páncreas y genera una disminución del glucagón.

La GLP-1 actúa en la células beta del páncreas generando disminución de glucagón y aumento de la secreción de la insulina.

Las incretinas favorecen la secreción de insulina y disminuyen la secreción de glucagón.

Los análogos de las incretinas van a nivel del intestino las células L y las células K solo que a nivel del intestino existe una enzima la DPP4 esta enzima degrada incretinas, si se administra análogos de incretinas van actuar pero su vida media va a ser corta porque es degradada por estas enzimas. Por lo que se han generado hoy día además de los análogos de incretinas, inhibidores de estas enzimas.

Exenatina (Exendina-4)

Se han generado sustancias que son resistentes a la enzima que degrada las incretinas y se han aislados de la glándula salival del mostro de Gila y tienen una homología a las incretinas. Son agonista total de los receptores GLP-1 de las incretinas, reducen eficientemente la hemoglobina glucosilada pero se administran dos veces al día por inyección. ¿Por qué no se utilizan tanto? Por la forma de administración y el costo, a pesar de que son muy buenos estos medicamentos no se prescriben tanto.

Efectos adversos: náuseas e hipoglucemia (al darse combinados).

Inhibidores de DPP-4

Sitagliptin

Vildagliptina

Saxagliptin

Los inhibidores selectivos de la DPP-4 no son homólogos a las incretinas. Aumentan niveles de insulina y reducen niveles de glucagón porque mejora que las incretinas puedan actuar, aumenta la vida media de las incretinas porque ya no se pueden metabolizar. Efecto inhibidor en 24 horas en pacientes que estén enfermos, biodisponibilidad buena de 87% , se metaboliza a nivel hepático, tiene un efecto pobre sobre la hemoglobina glucosilada esto es un parámetro que afecta a la hora de prescribir porque si en un paciente se busco que los niveles de hemoglobina glucosilada disminuyan entonces este medicamento no es de elección.

Ventajas: hay menos hipoglucemia y menor ganancia de peso.

Los objetivos de la terapia Desaparición de los síntomas en los pacientes diabéticos Retrasar la aparición de las complicaciones Retrasar la progresión de las complicaciones Aumentar la calidad de vida de ese paciente. Reducir los niveles de glicemia no es un objetivo de la terapia.