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CARACTERIZACIÓN DE EVENTOS ADVERSOS Y PROBLEMAS RELACIONADOS CON CARBAMAZEPINA REPORTADOS AL PROGRAMA DISTRITAL DE

FARMACOVIGILANCIA BOGOTÁ D.C. 2008 – 2015

Andrea Marcela García Torres

Odair Eduardo Aldana Becerra

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES – U.D.C.A.VICERRECTORIA DE INVESTIGACIONESFACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACEUTICAPROYECTO DE TRABAJO DE GRADO

BOGOTA D.C., COLOMBIA2016

Vicerrectoría de investigaciones U.D.C.A. Formato de Presentación Proyecto de Grado‖

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Andrea Marcela García TorresCódigo: 1.019.073.255

Tecnólogo en Regencia de Farmacia

Odair Eduardo Aldana BecerraCódigo: 11.233.875

Tecnólogo en Regencia de Farmacia

Trabajo de grado presentado como requisito para optar al título de:Químico Farmacéutico

Director Trabajo de grado: Juan Sebastián Sabogal CarmonaQuímico Farmacéutico

Magister en Toxicología

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES – U.D.C.A.VICERRECTORIA DE INVESTIGACIONESFACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACEUTICAPROYECTO DE TRABAJO DE GRADO

BOGOTA D.C., COLOMBIA2016


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Nota de aceptación

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_________________________ ____________________________

Firma del jurado Firma del jurado

Bogotá D.C., Octubre de 2016


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DEDICATORIA

A Dios porque nos dio la sabiduría y fuerza necesaria para salir adelante, a pesar las dificultades que se nos presentaron a lo largo del camino para así poder cumplir un nuevo

logro.

A nuestros padres por habernos apoyado en todo momento, por sus concejos, dedicación, motivación constante, por la ayuda en los momentos difíciles y el apoyo incondicional en

cada una de las etapas de nuestra vida.


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AGRADECIMIENTOS

A nuestro director de tesis Juan Sebastián Sabogal Carmona por su esfuerzo y dedicación, quien con sus amplios conocimientos, experiencia y motivación ha logrado enseñarnos y

orientarnos en este tiempo para el desarrollo de nuestro trabajo final.

A la Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales por la oportunidad de terminar nuestra formación académica y profesional.


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TABLA DE CONTENIDO

1. INTRODUCCIÓN..................................................................................................................12

2. OBJETIVOS..........................................................................................................................15

2.1. Objetivo General............................................................................................................15

2.2. Objetivos específicos......................................................................................................15

3. MARCO TEORICO................................................................................................................16

3.1. Definiciones....................................................................................................................16

3.2. La carbamazepina...........................................................................................................19

3.3. Propiedades físico-químicas...........................................................................................19

3.4. Farmacodinamia.............................................................................................................20

3.5. Farmacocinética y parámetros farmacocinéticos...........................................................21

3.6. Indicaciones....................................................................................................................23

3.7. Enfermedades tratadas con carbamazepina..................................................................23

3.8. Interacciones farmacológicas.........................................................................................25

3.9. Contraindicaciones.........................................................................................................27

3.10. Reacciones adversas...................................................................................................27

3.11. Advertencias...............................................................................................................28

3.12. Precauciones..............................................................................................................28

3.13. Dosis y vías de administración....................................................................................28

3.14. Tratamiento en caso de intoxicación o sobredosis.....................................................30

4. MATERIALES Y METODOS...................................................................................................30

4.1. Tipo de Estudio...............................................................................................................30

4.2. Diseño de la Investigación..............................................................................................30

4.3. Selección de la Muestra..................................................................................................31

4.4. Selección de Variables....................................................................................................31

4.5. Criterios de Inclusión......................................................................................................31

4.6. Criterios de Exclusión.....................................................................................................31

4.7. Presentación de Resultados...........................................................................................32


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5. RESULTADOS Y DISCUCIÓN.................................................................................................32

5.1. Eventos adversos............................................................................................................32

5.1.1. Número de reportes por año......................................................................................32

5.1.2. Número de reportes por sexo....................................................................................34

5.1.3. Número de reportes por edad....................................................................................35

5.1.4. Número de reportes por fármaco..............................................................................36

5.1.5. Tipo de caso................................................................................................................37

5.1.6. Tipo de reporte...........................................................................................................38

5.1.7. Clasificación PRM.......................................................................................................40

5.1.8. Seriedad de los reportes.............................................................................................41

5.1.9. Causalidad de los Reportes.........................................................................................42

5.1.10. Clasificación por Terminología de la Organización Mundial de la Salud (WHOART).. .44

5.1.11. Subclasificación WHOART...........................................................................................46

5.1.12. Tipo de Reacción Adversa...........................................................................................47

5.1.13. Resultados negativos asociados a la medicación RNM...............................................50

6. ESTRATEGIA PARA LA PREVENCIÓN DE LOS EVENTOS ADVERSOS.....................................52

7. CONCLUSIONES..................................................................................................................53

8. RECOMENDACIONES..........................................................................................................54

9. IMPACTO ESPERADO..........................................................................................................55

10. BIBLIOGRAFIA.................................................................................................................56

11. ANEXOS..........................................................................................................................60

11.1. Anexo No. 1. Artículo de análisis descriptivo..............................................................60

11.2. Anexo No. 2. Formato de reporte de sospecha de eventos adversos a medicamentos – FOREAM..................................................................................................................................74

11.3. Anexo No. 3. Tríptico para la prevención y reporte de eventos adversos a la carbamazepina...........................................................................................................................76


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LISTA DE TABLAS

Tabla No. 1. Algoritmo de naranjo.................................................................................................................15

Tabla No. 2. Información físico-química de la carbamazepina.........................................................18

Tabla No. 3. Clasificación de las convulsiones epilépticas..................................................................22

Tabla No. 4. Interacciones medicamentosas.............................................................................................24

Tabla No. 5. Descripción de variables..........................................................................................................29

Tabla No. 6. Número de reportes por año..................................................................................................30

Tabla No. 7. Número de reportes por sexo................................................................................................32

Tabla No. 8. Número de reportes por DCI sospechoso.........................................................................34

Tabla No. 9. Tipo de caso...................................................................................................................................35

Tabla No. 10. Tipo de reporte..........................................................................................................................36

Tabla No. 11 Clasificación PRM.......................................................................................................................38

Tabla No. 12. Seriedad de los reportes........................................................................................................39

Tabla No. 13. Causalidad del Reporte..........................................................................................................40

Tabla No. 14. Clase sistema/órgano WHOART........................................................................................42

Tabla No. 15. WHOART subgrupos...............................................................................................................44

Tabla No. 16. Clasificación según el tipo de reacción adversa..........................................................45

Tabla No. 17. Tipos de resultados negativos asociados a la medicación RNM..........................48


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LISTA DE GRAFICAS

Gráfica No. 1. Número de reportes por año...............................................................................................31

Gráfica No. 2. Número de reportes por sexo.............................................................................................32

Gráfica No. 3. Número de reportes por edad............................................................................................33

Gráfica No. 4. Número de reportes por fármaco.....................................................................................35

Gráfica No. 5. Tipo de caso................................................................................................................................36

Gráfica No. 6. Tipo de reporte..........................................................................................................................37

Gráfica No. 7. Seriedad de los reportes........................................................................................................39

Gráfica No. 8. Causalidad del reporte según algoritmo de Naranjo................................................41

Gráfica No. 9. Porcentaje de las alteraciones sistema/órgano..........................................................43

Gráfica No. 10. Tipo de RAM.............................................................................................................................46

Grafica No. 11 Porcentaje de reacciones adversas tipo F según el algoritmo de CIMUN......47

Gráfica No. 12. Tipos de RNM..........................................................................................................................49


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LISTA DE FIGURAS

Figura No. 1. Estructura molecular de la carbamazepina...................................................................18

Figura No. 2. Mecanismo de acción de la carbamazepina...................................................................19

Figura No. 3. Metabolismo de la carbamazepina....................................................................................20


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Abreviaturas

CBZ: Carbamazepina

VPA: Acido Valproico

OMS: Organización mundial de la salud

PRM: Problemas relacionados con medicamentos

RAM: Reacción adversa a medicamentos

TAB: Trastorno afectivo bipolar

FDA: Food and Drug Administration U.S.; Departamento de administración de alimentos y medicamentos.

SNC: Sistema nervioso central

mEH: Epóxido hidrolasa microsómica.

Cmax:Concentraciónplasmática maxima.

AUC:Area under the curve; área bajo la curva.

Cp:Concentración plasmática.

UGT: Uridinadifosfato glucuroniltransferasa.

FOREAM: Formato reporte de sospecha de eventos adversos a medicamentos.

CIMUN: Centro de Información de Medicamentos de la Universidad Nacional


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1. INTRODUCCIÓN

La epilepsia es considerada como un problema de salud pública ya que presenta altas tasas de incidencia y prevalencia en varios países, sin diferenciar entre edad, clase social, sexo o raza (1), alrededor de 50 millones de personas en el mundo sufren de esta enfermedad y de las cuales no todas tienen el acceso a un tratamiento o el que presentan en el momento es escaso (2). Muchas veces viene acompañada por crisis epilépticas, estas se definen como la manifestación clínica resultado de una descarga anormal y excesiva de neuronas del Sistema Nervioso Central, lo que conlleva a que haya alteraciones de la conciencia, motricidad y sensibilidad de la función tanto psíquica como autonómica (3).

La Carbamazepina (CBZ) es uno de los fármacos antiepilépticos más utilizados, sin embargo, existen diferentes causas que hacen que disminuya la eficacia de este tales como dosis, vía de administración características fisicoquímicas entre otras, o que también son atribuibles a cada individuo como por ejemplo edad, enfermedades concomitantes y factores genéticos y aproximadamente entre el 20–30% de los pacientes u individuos tratados son fármaco-resistentes (4).

Según un informe de la OMS de febrero del presente año se estima que la proporción estimada de la población general con epilepsia activa, es decir, que presentan ataques continuos o que están bajo necesidad de un tratamiento, oscila entre 4 y 10 por 1000 personas (5), para Colombia la epilepsia tiene una prevalencia de 1,5 y 2,4% (6), es decir 11,3 por cada 1000 personas, cabe resaltar que el control de la misma depende de un diagnóstico correcto y tratamiento médico oportuno (7).

El Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá D.C., como fuente local, dentro de la red nacional, está trabajando en un proyecto para el fortalecimiento del mismo y que tiene como objetivo “Realizar actividades relativas a la detección, evaluación, comprensión y prevención de los eventos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema relacionado con ellos”, el cual tendrá un impacto sobre toda la comunidad en general, profesionales del área de la salud, personal técnico que manipule medicamentos, Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud y distribuidores de productos farmacéuticos; así mismo se debe considerar que un medicamento puede llegar a ser usado por miles o millones de pacientes a nivel mundial, por periodos de tiempos prolongados, los estudios clínicos son limitados en cuanto a detectar eventos adversos que ocurren con la frecuencia de la administración del mismo.

Además, la implementación de programas de farmacovigilancia favorece al uso de medicamentos al interior de las instituciones asistenciales, en el sentido de que la detección de eventos adversos permite en algunos casos, de manera indirecta, evaluar las


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prácticas de prescripción, dispensación y realización de estudios dirigidos a detectar PRM como errores de medicación antes que RAM y estarían aún en mejor posición para detectar oportunidades de mejora en los diferentes puntos de la cadena del medicamento (8).

Los problemas relacionados con medicamentos implican para la población costos muy altos en cuanto al gasto de salud pública y todos los esfuerzos que se hagan para disminuir la aparición de problemas relacionados con medicamentos (PRM), eventos adversos y reacciones adversas se verán ampliamente recompensados, inicialmente con vidas humanas y mejorando la calidad de vida, para así tener posteriormente un ahorro monetario en los gastos de salud pública.

Por esto, es importante el rol que desempeña la Farmacovigilancia, siendo esta la disciplina y la actividad de las Ciencias de la Salud, encargada de recolectar información, analizar y ayudar a la toma de decisiones sobre las Reacciones Adversas a los Medicamentos (RAM). Sin embargo, también se destaca el hecho de que la administración de los medicamentos ha aumentado la esperanza de vida de la población, al erradicar o controlar ciertas enfermedades (9).

La Carbamazepina (CBZ) fue sintetizada en Suiza en 1953, pero su uso clínico comenzó en la década de 1960 como antiepiléptico. En psiquiatría la CBZ comenzó a utilizarse en 1969 en pacientes diagnosticados de trastornos afectivos que además presentaban anomalías electroencefalográficas, poco tiempo después fue contrastada su eficacia con el trastorno afectivo bipolar (TAB) (10).

La Carbamazepina tiene una estructura similar al antidepresivo tricíclico imipramina; fue sintetizada inicialmente como un potencial antidepresivo, pero por su perfil atípico en un número de modelos animales, fue desarrollada para su uso en dolor y trastornos convulsivos, aunque en la actualidad se reconoce cada vez más como estabilizador del estado de ánimo (4), la CBZ es un compuesto anticonvulsivante con estructura similar a los agentes antidepresivos tricíclicos, es el fármaco de elección para el tratamiento de la neuralgia del trigémino y se utiliza en el tratamiento de ataques parciales complejos y también generalizados, este fármaco generalmente se receta en aquellos pacientes que no han respondido a una terapia con anticonvulsivantes de primera línea o en aquellos que han desarrollado efectos secundarios significativos con otros agentes anticonvulsivantes (11).

Así mismo la Carbamazepina es utilizada también en el tratamiento de la enfermedad maniaco depresiva, mejor conocida como trastorno afectivo bipolar (TAB) es una enfermedad que ocasiona cambios abruptos en el estado de ánimo y que pueden ir desde la excitación y euforia hasta la depresión, desesperanza, este afecta a uno de cada 100


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adultos y afecta con mayor frecuencia a personas entre los 15 y 25 años de edad, tanto hombres como mujeres (12) y en la neuralgia del trigémino, es un trastorno neuropático del nervio trigémino que provoca episodios de intenso dolor en áreas de inervación sensitiva de la cara, el dolor es lancinante y habitualmente descrito como una sensación de descarga eléctrica que se limita a una rama o afecta a varias ramas del nervio; tiene una prevalencia de 4-13 casos por 100.000 habitantes (13).

La Carbamazepina es eficaz contra las convulsiones, pero presenta visión borrosa, diplopía, vértigo, molestias gastrointestinales son las más comunes y corresponden a la dosis utilizada, pero los eventos idiosincráticos son más graves como agranulocitosis, rash, síndrome de Stevens-Johnson, anemia aplásica, falla hepática y pancreatitis (14).

Ya que la Carbamazepina es uno de los fármacos de primera elección para el tratamiento de la epilepsia, tiene gran importancia evaluar los eventos adversos que se identifiquen y clasificarlas de acuerdo a la importancia para así sugerir recomendaciones en cuanto al a prescripción y dar también información sobre su correcto uso. Es importante implementar programas de farmacovigilancia, para así realizar seguimiento a los medicamentos, controlando de una manera u otra el tratamiento de los pacientes asistidos en un centro de salud y poner de precedente las incidencias de los eventos adversos de los mismos (15).

Con base a lo anterior, el presente trabajo de investigación se orienta a responder el siguiente interrogante:

¿Cómo se caracterizan los eventos adversos y problemas relacionados causados por el uso de la Carbamazepina y que fueron reportadas al Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá D.C., en los años 2008-2015?


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2. OBJETIVOS

1.2.

2.1.1. Objetivo General

Caracterizar los eventos adversos y problemas relacionados con Carbamazepina reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia en Bogotá en los años 2008 – 2015.

2.2. Objetivos específicos

Describir los eventos adversos y problemas relacionados con la administración de Carbamazepina, reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá D.C., incluyendo análisis de causalidad y seriedad de las reacciones adversas de la Carbamazepina.

Proponer una pieza comunicativa dirigida a pacientes y personal de la salud para identificar, prevenir, diagnosticar y reportar reacciones adversas con Carbamazepina.

Elaborar un artículo con los resultados de la investigación para ser sometido a publicación.


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3. MARCO TEORICO

3.

3.1. Definiciones

Farmacovigilancia:

Ciencia y actividades relacionadas con la detección, evaluación, entendimiento y prevención de los eventos adversos o cualquier otro problema relacionado con medicamentos (16).

Evento adverso:

Es el resultado de una atención en salud que de manera no intencional produjo daño al paciente, que puede o no, ser evitado con el cumplimiento de las normas del cuidado asistencial (16).

Reacción adversa a medicamentos (RAM):

Cualquier reacción nociva no intencionada que aparece con las dosis normalmente usadas en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento, o para modificar funciones fisiológicas (16).

Evaluación de sospechas de RAM:

Para la evaluación inicial de las sospechas de reacciones adversas a medicamentos se debe recopilar toda la información mediante el formato de notificación desarrollado por el Invima FOREAM, donde se busca realizar una clasificación y un análisis estadístico, ordenando y priorizando los casos, para lo cual se debe clasificar según los siguientes parámetros:

Causalidad

El análisis de causalidad busca determinar si la reacción adversa tiene relación directa con la administración del medicamento, para la obtención de los resultados de causalidad se sigue el algoritmo de naranjo que clasifica los casos en cuatro categorías, que son:

Definida: Acontecimiento clínico, incluyendo alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal plausible en relación con la administración


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del medicamento y que no puede ser explicado por la enfermedad concurrente, ni por otros medicamentos o sustancias. La respuesta a la supresión del medicamento debe ser plausible clínicamente (17).

Probable: Acontecimiento clínico, incluyendo alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, que es improbable que se atribuya a la enfermedad concurrente, ni a otros medicamentos o sustancias, yque al retirar el medicamento se presenta una respuesta clínicamente razonable (17).

Posible: Acontecimiento clínico, incluyendo alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, pero que puede ser explicado también por la enfermedad concurrente, o por otros medicamentos o sustancias. La información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara (17).

Dudosa: Acontecimiento clínico, incluyendo alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal improbable en relación con la administración del medicamento, y que puede ser explicado de forma más plausible por la enfermedad concurrente, o por otros medicamentos o sustancias (17).

Tabla No. 1. Algoritmo de naranjo

Algoritmo de Naranjo SI NO NO SÉ PUNTOS1. ¿Existen notificaciones concluyentes sobre esta reacción?

+1 0 0

2. ¿Se produjo la reacción adversa después de administrar el fármaco sospechoso?

+2 -1 0

3. ¿Mejoró la reacción adversa tras suspender la administración del fármaco o tras administrar un antagonista especifico?

+1 0 0

4. ¿Reapareció la reacción adversa tras la re-administración del fármaco?

+2 -1 0

5. ¿Existen causas alternativas (diferentes del fármaco) que podrían haber causado la reacción por sí mismas?

-1 +2 0

6. ¿Reapareció la reacción adversa tras administrar un placebo?

-1 +1 0

7. ¿Se detecto el fármaco en la sangre (o en otros fluidos) en concentraciones tóxicas?

+1 0 0

8. ¿Fue la reacción más severa al aumentar la dosis o menos severa al disminuirla?

+1 0 0

9 ¿Tuvo el paciente alguna reacción similar causada por el mismo fármaco u otro semejante en cualquier exposición anterior?

+1 0 0


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10 ¿Se confirmo el acontecimiento adverso por cualquier tipo de evidencia objetiva?

+1 0 0

PUNTUACIÓN TOTALPuntuación: Definida: 9 ó más puntos. Probable 5 a 8 puntos. Posible 1 a 4 puntos, Dudosa:

0 ó inferior.

Fuente: Red PARF (18)

Seriedad

Para evaluar las RAM se debe iniciar con el análisis de seriedad que evalúa y ordena por orden de importancia cada caso.

La seriedad del evento reportado puede clasificarse según las siguientes categorías:

Leves: Manifestaciones clínicas poco significativas o de baja intensidad, que no requieren ninguna medida terapéutica importante, o no justifican suspender el tratamiento (18).

Moderadas: Manifestaciones clínicas importantes, sin amenaza inmediata para la vida del paciente, pero que requieren medidas terapéuticas o la suspensión de tratamiento (18).

Graves: Las que producen la muerte, amenazan la vida del paciente, producen incapacidad permanente o sustancial, requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización, o producen anomalías congénitas o procesos malignos (18).

Tipo de reacción adversa

RAM Tipo A (augmented), o aumentada: Son reacciones que dependen de la dosis y desde un punto de vista clínico prevenibles, son muy frecuentes y se manifiestan con un efecto farmacológico aumentado, debido a un exceso en la concentración por alteraciones de procesos farmacocinéticos (16).

RAM Tipo B (bizarre), o raras: No dependen de la dosis, pueden producirse con dosis subterapéuticas y suelen ser muy graves, dependen de la idiosincrasia del paciente por su raza o características genéticas que desencadenan en hipersensibilidades o alergias (16).

RAM Tipo C (chronic), o crónicas: Estas reacciones se dan por tratamientos farmacológicos prolongados, generalmente por enfermedades crónicas que generan una interacción prolongada con el fármaco y su lugar de acción (16).

RAM Tipo D (delayed), o demoradas: Son reacciones adversas que se manifiestan tiempo después de la administración del medicamento y se diferencian de las demás en


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que la exposición a este puede ser ocasional, y no continuada. Por el tiempo en que transcurre desde la administración del fármaco hasta su aparición son difícilmente detectadas (16).

RAM Tipo E (end), o al final del uso: Estas suceden cuando se suspende la administración del medicamento, manifestando como un síndrome de abstinencia, por lo cual el manejo que se le da es administrar nuevamente el medicamento y retirarlo lentamente (16).

RAM Tipo F (failure), o fallo inesperado de la terapia: Son reacciones adversas relacionadas con las dosis, y a menudo ocasionadas con interacciones medicamentosas. El manejo que se le da es aumentando la dosis o buscando una alternativa farmacológica para el mismo fin (16).

Evaluación de PRM

Los PRM son aquellas situaciones que durante el uso del medicamento causan o pueden causar un efecto negativo asociado al uso del medicamento, por ejemplo: administración errónea del medicamento, conservación inadecuada, contraindicación, duplicidad, errores en la dispensación, errores en la prescripción, incumplimiento, interacciones, etc. (16).

3.2. La Carbamazepina

La Carbamazepina es un fármaco que fue descubierto por el químico Suizo Walter Schindler en 1952 y en 1960 logro sintetizarla, inicialmente se lanzó al mercado para tratar la neuralgia del trigémino, su eficacia en pacientes con epilepsia y síndromes dolorosos paroxísticos se demostró en Europa a comienzos de la década de 1960, en 1969 la Carbamazepina comenzó a emplearse en pacientes diagnosticados con trastornos afectivos que además presentaban anomalías electroencefalografícas, poco tiempo después fue contrastada su eficacia en el TAB, en 1974 fue autorizado su uso como anticonvulsivo en Estados Unidos y en el 2005 fue aprobada la forma de liberación prolongada de la Carbamazepina por la FDA para el tratamiento de la manía aguda (19).

La Carbamazepina es un fármaco ampliamente usado como anticonvulsivante para tratar la epilepsia, también es usado en el trastorno bipolar, la neuralgia del trigémino y dolor crónico. En Colombia es el segundo medicamento más usado como anticonvulsivante después del ácido valproico tanto en monoterapia antiepiléptica como en combinaciones con otros medicamentos (20).Para el tratamiento de la epilepsia las tasas de respuesta a la Carbamazepina son inferiores que las observadas para los compuestos derivados del valproato o el litio (Li+) y se encuentran tasas medias de 45 a 60%.No obstante, algunas personas responden a la CBZ después que resulta ineficaz el Li+ y el valproato (20).


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3.3. Propiedades físico-químicas

La CBZ es similar en términos químicos a los antidepresivos tricíclicos. Es un derivado del iminoestilbeno con un grupo carbamilo en la posición 5, este fragmento es indispensable para su actividad anticonvulsiva potente (21). Su fórmula estructural es la siguiente:

Figura No. 1. Estructura molecular de la cCrbamazepina

Fuente: Autores

Tabla No. 2. Información físico-química de la Carbamazepina

Denominación Común Internacional D.C.I. CarbamazepinaFormula estructural condensada C13H12N2OPeso molecular 236,27Código ATC N03AF01Nombre Químico IUPAC 5H-dibenzo-[b,f]-azepina-5-carboxamidapKa 13,9

Fuente: USP 39 NF 34 (25)

1.2.3.

3.1.3.2.3.3.3.4.

3.4. Farmacodinamia


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La CBZ actúa estabilizando las membranas neuronales pre sináptica y postsináptica, sobre los canales de sodio (Na+) dependientes de voltaje, haciendo más lenta la recuperación de la despolarización y reduciendo la posibilidad de que aparezcan potenciales de acción repetitivos de frecuencia elevada. Además bloquea el flujo de Na+ y calcio (Ca2+) hacia el interior de la neurona, a través del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) (22), otras acciones son la reducción de la transmisión nerviosa a nivel del núcleo trigeminal, sedante, anticolinérgica, antidepresiva, relajante muscular, antiarrítmica, antidiurética e inhibidora de la transmisión neuromuscular (24).

La CBZ al igual que la fenitoína, limita la activación repetitiva de potenciales de acción, este fenómeno aparece mediado por un decremento en la velocidad de recuperación de los conductos de Na+ activados por voltaje, a partir de la inactivación. El metabolito de la CBZ, 10,11-epoxicarbamazepina, limita también la activación sostenida a concentraciones de importancia terapéutica, lo cual sugiere que este metabolito puede contribuir a la eficacia anticonvulsiva de la CBZ (21).

Figura No. 2. Mecanismo de acción de la Carbamazepina

Inactivación de los conductos de Na+ intensificada por los anticonvulsivos. Algunos anticonvulsivos (mostrados en letra azul) prolongan la inactivación de los conductos de Na+, lo que reduce la posibilidad de que las neuronas hagan descargas de frecuencias altas. Obsérvese que el propio conducto inactivado parece permanecer abierto, pero está bloqueado por la compuerta de inactivación I. A, compuerta de activación.

Tomado de Brunton L.L. (21)

3.5. Farmacocinética y parámetros farmacocinéticos.


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Las características farmacocinéticas de la Carbamazepina son complejas. Dependen de su solubilidad acuosa limitada y de la eficacia de muchos anticonvulsivos, entre ellos la propia Carbamazepina, para incrementar su conversión en Metabolitos activos por las enzimas oxidativas hepáticas (21).

Absorción: Es lenta en el tubo digestivo, administrada por vía oral, la Carbamazepina se absorbe con lentitud y de manera errática. Suelen observarse cifras plasmáticas máximas en plazo de 4 a 8 h después de la ingestión, pero éstas se pueden retrasar hasta 24 h, sobre todo después de proporcionar una dosis grande (21).Se estima que la absorción varía entre el 72% y el 96%. En niños, existe una relación dosis / concentración plasmática más baja que la de los adultos, probablemente por un aclaramiento más rápido. La concentración de la sustancia inalterada en la saliva refleja la fracción libre en el plasma (20-30%) (23).

Distribución: El fármaco se distribuye con rapidez por todos los tejidos. En promedio el 75% de la Carbamazepina se liga a proteínas plasmáticas y sus concentraciones en el líquido cefalorraquídeo (LCR) al parecer corresponden a la concentración del fármaco libreen el plasma (21). Penetra fácilmente a través de las membranas celulares de los tejidos y líquidos del organismo. El volumen de distribución varía entre 0,8 y 2 L/Kg (23).

Biotransformación: La Carbamazepina es un pro-fármaco, metabolizado en el hígado por medio la enzima CYP (96-97%), en especial por las familias CYP2C9, CYP3A, CYP1A2 y CYP2C8, y la epóxido hidrolasa microsómica (mEH) donde ocurren reacciones de hidrólisis oxidando la Carbamazepina hasta formar el metabolito con la actividad farmacológica denominado carbamazepina-10,11-epóxido que predomina en el metabolismo del ser humano, este metabolito es tan activo como el compuesto original en varias especies animales, y sus concentraciones en plasma y en el encéfalo pueden llegar al 50% de la Carbamazepina, en especial durante la administración concurrente de fenilhidantoína o fenobarbitalel, el epóxido se hidroliza a 10,11-transdihidrodiol de carbamazepina por medio de la mEH, donde pierde su actividad en términos biológicos y puede ser conjugado por enzimas de la fase 2.La CYP3A4 del hígado es la subenzima encargada predominantemente de la biotransformación de la carbamazepina. Esta última induce la actividad de CYP2C, CYP3A y UGT y así estimula el metabolismo de fármacos degradados por tales enzimas. Tiene importancia particular en tal situación el caso de los anticonceptivos orales que también son metabolizados por citocromo P450 3A4 (21).

Figura No. 3. Metabolismo de la Carbamazepina


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carbamazepina

Tomado de Brunton L.L. (21)

Excreción: La principal vía de excreción es la renal, excretándose el 2-3% de la dosis administrada por orina sin metabolizar y el resto, como Metabolitos. En las heces se encuentran cantidades no mesurables de fármaco (23), la carbamazepina induce su propio metabolismo (22), el 10,11-epóxido se metaboliza en mayor grado aun hasta compuestos inactivos, que se excretan por la orina principalmente como conjugados del ácido glucurónico. La carbamazepina también es inactivada por conjugación e hidroxilación.

Aclaramiento: a partir de 2-4 semanas de tratamiento aumenta su aclaramiento, disminuyendo un 50% su concentración plasmática, por lo que hay que aumentar la dosis. A partir de entonces, los cambios en la dosificación alcanzan su nivel estable en 3 días (22).

Vida media de vida: En humanos, la farmacocinética de carbamazepina es diferente si el fármaco se administra en dosis únicas o dosis reiteradas, como consecuencia de la autoinducción enzimática que provoca. Como consecuencia de ello, la semivida de eliminación es de 25-65 horas tras dosis única y de 12-17 horas tras administración continuada (23).

3.6. Indicaciones

La carbamazepina está indicada para el tratamiento de la epilepsia parciales con sintomatología compleja o simple (excepto ausencias y convulsiones mioclónicas), manía aguda, tratamiento de mantenimiento en los trastornos afectivos bipolares TAB para prevenir o atenuar su recurrencia, síndrome de abstinencia al alcohol, neuralgia del trigémino, neuralgia glosofaríngea idiopática, neuropatía diabética (23).


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carbamazepina-10,11-

10,11-transdihidrodiol carbamazepina

3.7. Enfermedades tratadas con carbamazepina

Neuralgia del trigémino

El uso inicial de la carbamazepina fue para la neuralgia del trigémino y glosofaríngea y aun sigue siendo el medicamento de primera elección para tratar este tipo de enfermedades.

La neuralgia del trigémino es un trastorno de la porción sensitiva del quinto nervio craneal que se caracteriza por un dolor agudo y punzante, muy intenso que se desencadena al recibir estímulos (comer, asearse, tocarse la nariz, etc.) sobre un punto del trigémino que se denomina punto gatillo. Principalmente afecta a la población de avanzada edad, el diagnostico es fundamentalmente clínico aunque es obligatorio la realización de una resonancia magnética para descartar una causa orgánica. El tratamiento principal es farmacológico con dosis de carbamazepina entre 10 y 20 mg/Kg/día y posteriormente si este no es eficaz se procede con el tratamiento quirúrgico (11).

Convulsiones parciales y tonicoclónicas

Tabla No. 3. Clasificación de las convulsiones epilépticas

CLASIFICACIÓN DE LAS CONVULSIONES EPILÉPTICAS

TIPO DE CONVULSION CARACTERISTICASANTICONVULSIVO CONVENCIONAL

ANTICONVULSIVO DE CREACIÓN RECIENTE

Convulsiones Parciales

Parcial Simple

Manifestaciones diversasdeterminadas por la región de la corteza activada por la convulsión con duración de 20 a 60 s.La característica fundamental es la conservacióndel estado de vigilia.

Carbamazepina,fenitoína,valproato

Gabapentina,lacosamida,lamotrigina,levetiracetam,rufinamida,tiagabina,topiramato,zonisamida

Parcial Compleja

Pérdida del conocimiento durante 30 s a 2 min, a menudo acompañada de movimientos sin un fin determinado, como chasquidos con los labios o apretones con las manos.

Parcial con convulsión tonicoclónica generalizada secundaria

La convulsión parcial simple o compleja avanza para convertirse en una convulsión tonicoclónica con lipotimia y contracciones sostenidas (tónicas) de diversos músculos del cuerpo seguidas de periodos de contracción muscular alternados con periodos

Carbamazepina,fenobarbital,fenilhidantoína,primidona,valproato

Convulsiones Generalizadas

Crisis de ausenciaAlteraciones repentinas del conocimiento con mirada fija e interrupción de las actividades, con duración menor de 30 s.

Etosuximida,valproato,clonazepam

Lamotrigina

Convulsión mioclónica

Contracción muscular breve (quizá de 1 s) como sacudida que se limita a una extremidad o bien es generalizada.

Valproato,clonazepam Levetiracetam

Convulsión tonicoclónica

Como las descritas en el cuadro sobre convulsiones parciales con convulsiones tonicoclónicas generalizadas secundarias,

Carbamazepina,fenobarbital,fenilhidantoína,

Lamotrigina,levetiracetam,topiramato


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pero no es precedida por una convulsión parcial.

primidona,valproato

Fuente: Brunton L.L. (21)

Trastorno bipolar

La carbamazepina es usada como tratamiento profiláctico ya que el Litio es el medicamento que ha demostrado una alta reducción del riesgo de suicidio en los pacientes bipolares (21). Carbamazepina se ha utilizado en pacientes con depresión endógena y depresión orgánica, ejerciendo en estos últimos un efecto antidepresivo mejor. En la depresión endógena, carbamazepina se muestra favorable cuando el paciente presenta trastornos afectivos bipolares y registros electroencefalografícos irregulares (23).

Se utiliza sola o en asociación con otros fármacos en pacientes con depresión endógena y orgánica (23).

Manía

La carbamazepina al igual que el valproato y el Litio son eficaces para el tratamiento de la manía aguda, aunque en la práctica estos suelen combinarse con antipsicóticos atípicos, incluso en los pacientes maniacos que no tienen manifestaciones psicóticas. No se han realizado estudios comparativos sobre la carbamazepina para el tratamiento de los niños y los adolescentes con manía, aunque hay considerables datos de seguridad para la epilepsia como indicación en este grupo de edad (21).

Las formas de liberación inmediata de la carbamazepina no se pueden administrar mediante carga o ajustarse en forma rápida en el transcurso de 24 h como en el caso del valproato debido a la aparición de efectos secundarios neurológicos como mareos o ataxia, aun dentro del intervalo terapéutico (6 a 12 g/mL); por lo tanto la formulación deμ liberación prolongada es mejor tolerada en comparación con los preparados más antiguos y tiene la misma eficacia que la monoterapia con una dosis de una vez al día, la forma de liberación prolongada de la carbamazepina fue autorizada por la FDA para el tratamiento de la manía aguda en 2005. Las dosis iníciales son 400 mg/día y se administra una dosis más alta a la hora de acostarse debido a las propiedades sedantes de la carbamazepina. El ajuste se lleva a cabo mediante incrementos de 200 mg cada 24 a 48 h basándose en la respuesta clínica y en las concentraciones mínimas séricas (21).

3.8. Interacciones farmacológicas

La carbamazepina es un potente inductor enzimático por lo cual se debe tener cautela en el uso concomitante con otros inductores o inhibidores del citocromo P450, la inhibición de la enzima mEH provoca el incremento de las concentraciones plasmáticas del metabolito activo, lo que causa efectos secundarios. El tranquilizante valnoctamida y el


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anticonvulsivo ácido valproico inhiben a las mEH, por lo que generan interacciones farmacológicas de importancia clínica con la carbamazepina. Es por esta razón que se ha hecho lo posible por crear otros antiepilépticos como la gabapentina y el levetiracetam, que son metabolizados por CYP y no por EH (21).

El CYP3A4 del hígado es la subenzima encargada de manera predominante de la biotransformación de la carbamazepina la cual induce la actividad de CYP2C, CYP3A y UGT y así estimula el metabolismo de fármacos degradados por tales enzimas como es el caso de los anticonceptivos orales que también son metabolizados por el CYP3A4, las mujeres pueden quedar embarazadas durante el tratamiento con carbamazepina, por esto deberán recibir 50 µg de estrógeno con una dosis alta de progesterona (23).

Se han reportado interacciones con los siguientes fármacos:

Tabla No. 4. Interacciones medicamentosas

FÁRMACO INTERACCIONAsenapina Esta se ve afectada en su Cmax y AUC en un 16% por el uso

concomitante con la carbamazepina.Clozapina Disminuye las concentraciones de clozapina en promedio

en 50%.Olanzapina Aumenta el aclaramiento en el 50%Paliperidona Disminuyela Cmax y el AUC en un 37%.Ziprasidona Disminuye el AUC en 35%.Haloperidol Aumenta el aclaramiento en 32%, disminuye la Cp en 47%

y cuando se suspende el uso de la carbamazepina aumenta la Cp de 2 a 3 veces del Haloperidol.

Clorpromazina Disminuye las concentraciones en 35% y cuando se suspende el uso aumenta la Cp de 30 a 80%.

Fenobarbital, fenitoína, y Valproato

Pueden aumentar el metabolismo de la carbamazepina al inducir a CYP3A4.

Doxiciclina Acorta la vida media de doxiciclina.Acido salicílico Incrementa la concentración de carbamazepina en plasmaCalcio y Vitamina D La carbamazepina afecta el metabolismo de estos fármacos

causando osteomalacia.Litio Reacciones neurotóxicas.Eritromicina, triacetiloleandomicina, troleandomicina, viloxacina, cimetidina, isoniacida, fluoxetina

Estos fármacos elevan los niveles plasmáticos de la carbamazepina, aumentando también los efectos tóxicos (vértigos, cefalea, ataxia, diplopía y nistagmo.

Fuente: Adaptación de Brunton L.L. (21) y Normon. 2009 (23)

Además se presentan interacciones con algunos grupos de fármacos como:


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Anticoagulantes orales, ya que puede sufrir trastornos hemorrágicos cuando este fármaco se retira de forma súbita y por tanto, se debe reducir la dosis del anticoagulante (23).

Propoxifeno, ya que favorece ciertos efectos tóxicos de la carbamazepina como dolor de cabeza, vértigos, ataxia y náuseas. Propoxifeno además, interfiere con el metabolismo y el aclaramiento del anticonvulsivante (23).

Inhibidores de la monoaminooxidasa, pues se ha observado un incremento de las arritmias cardíacas, crisis hipertensivas y estados convulsivos cuando se asocian con carbamazepina. Por ello, se recomienda evitar su empleo simultáneo y dejar al menos un período de 14 días entre éstos y la propia carbamazepina (23).

Anticonvulsivantes que causan inducción de las enzimas microsómicas hepáticas. Así fenitoína, fenobarbitona, primidona, metosuximida y etosuximida disminuyen las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, mientras que ésta puede inducir al metabolismo de fenitoína y del ácido valproico. El efecto de ácido valproico sobre los niveles sanguíneos de carbamazepina no está claramente establecido, aunque existe el dato consistente del incremento de la relación carbamazepina epóxido/carbamazepina (23).

3.9. Contraindicaciones

Carbamazepina está contraindicada en pacientes con:

Depresión de la función hematopoyética Hipersensibilidad a carbamazepina Bloqueo auriculoventricular Porfirias

La carbamazepina también está contraindicada durante el tratamiento con clozapina a causa de sus efectos sobre la médula ósea, sobre todo leucopenia (23).

3.10. Reacciones adversas

Los anticonvulsivos son herramientas muy valiosas en el tratamiento de la epilepsia y otras enfermedades neurológicas, a menudo se necesita iniciar con tratamientos de forma aguda en convulsiones recurrentes. Sin embargo, algunos pueden causar graves reacciones adversas cutáneas medicamentosas, que son potencialmente mortales, tales como el Síndrome de Stevens Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET)(20), esto en los peores casos. La incidencia de reacciones adversas varía entre el 33-50%, aunque en su mayor parte son moderadas, están relacionadas con la dosis, son transitorias


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y suelen desaparecer sin necesidad de interrumpir la terapia (23). También se presentan efectos secundarios durante el tratamiento prolongado con carbamazepina, los principales son: somnolencia, vértigo, visión borrosa, anorexia, náuseas, vómitos, polidipsia, irritabilidad, ataxia, diplopía y alteraciones hematológicas graves como anemia aplásica y agranulocitosis (21).

La carbamazepina en algunos casos que por genética idiosincrática de los individuos, se ve afectada por el antígeno leucocítico humano generando polimorfismo genético en la molécula, que produce reacciones de hipersensibilidad al fármaco como reacciones cutáneas peligrosas, eosinofilia, linfadenopatia, esplenomegalia (21).

3.11. Advertencias

La carbamazepina puede causar anemia aplásica y agranulocitosis con un riesgo 11 veces superior al de la población general, en la mayoría de los casos (81%) la agranulocitosis ocurre durante los tres primeros meses de la terapia y son pocos los que aparecen tras cinco años de tratamiento. Se recomienda una dosificación cautelosa en pacientes con lesiones hepáticas, renales, cardiovasculares, edad avanzada y glaucoma (23).

Carbamazepina corresponde a la categoría D de riesgo de embarazo, por lo tanto conlleva a malformaciones irreversible del tubo neural.

Puede disminuir la atención en pacientes que manejan vehículos y maquinaria peligrosa y deben evitarse situaciones que precisen un estado especial de alerta (23).

3.12. Precauciones

Debido al incremento del riesgo del síndrome de Stevens-Johnson en individuos asiáticos (sobre todo los originarios de China, Hong Kong, Malasia y Las Filipinas, donde la prevalencia del alelo HLA-B 1502 es > 15%), se deben realizar pruebas de HLA (antígenos leucocitarios humanos) antes del tratamiento en las poblaciones con riesgo (21), ya que este alelo predice el riesgo grave de carbamazepina a desarrollar el Síndrome de Stevens-Johnson (23).

3.13. Dosis y vías de administración

El margen terapéutico de la concentración plasmática en estado estacionario fluctúa entre 21 y 42 µmol/L (equivalentes a 5 – 10 µg/mL) (23). No hay una relación simple entre la


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dosis de carbamazepina y sus concentraciones plasmáticas. Se ha informado que las cifras terapéuticas son de 6 a 12 g/mL, aunque ocurren variaciones considerables. Sonμ frecuentes los efectos adversos relacionados con el SNC al usar concentraciones superiores a 9 g/ml (21).μ

La formulación de liberación prolongada es mejor tolerada en comparación con los preparados más antiguos y tiene la misma eficacia que la monoterapia con una dosis de una vez al día.

La carbamazepina se usa sola o en combinación con otros fármacos, para controlar determinados tipos de convulsiones. También se usa para tratar la neuralgia del trigémino (una afección que provoca dolor del nervio facial). Las cápsulas de liberación prolongada de carbamazepina (marca Equetro únicamente) se utilizan para tratar episodios de manía (estado de ánimo anormalmente excitado o irritable, y frenético) o episodios mixtos (síntoma de manía y depresión que se producen al mismo tiempo) en pacientes con trastorno bipolar I (trastorno maníaco-depresivo; una enfermedad que ocasiona episodios de depresión, episodios de manía y otros estados de ánimo anormales). La carbamazepina pertenece a una clase de fármacos llamados anticonvulsivos. Actúa reduciendo la actividad eléctrica del cerebro.

Las dosis que se deben administrar son:

Epilepsia

Inicio: 100 a 200 mg una o dos veces al día con comidas, la dosis puede ir aumentándose gradualmente si es necesario y tolerado.

Adultos: Pacientes de 12 a 15 años de edad: Dosis general no exceder 1 gramo al día.

Niños: 10-20 mg por Kg de peso al día, distribuidos en 2 ó 3 tomas. Pacientes de 6 a 12 años de edad: Dosis oral de 100 mg una o dos veces en el primer día, la dosis puede irse incrementando 100 mg día si es necesario y el paciente lo tolera, la dosificación no debe exceder de 1 gramo por día. Pacientes mayores a 15 años de edad: Dosis general no debe exceder 1.2 gramos al día (23).

Manía y profilaxis de la enfermedad maníaco-depresiva

La dosis oscila entre 400 y 1600 mg/día, siendo la usual de 400-600 mg/día, repartida en 2 ó 3 tomas (23).

Neuralgia del trigémino


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Inicialmente 200-400 mg/día e incrementar paulatinamente hasta que se instaure la analgesia (generalmente 200 mg 3-4 veces al día); posteriormente reducción gradual hasta la dosis mínima eficaz. En pacientes de edad avanzada o hipersensibles es conveniente iniciar el tratamiento con 100 mg 2 veces al día. La dosis habitual de mantenimiento es de 400-800 mg/día (23).

Deshabituación alcohólica

Como promedio, 200 mg 3 veces al día, pudiendo aumentar la dosis los primeros días a 400 mg 3 veces al día según la seriedad de los síntomas. Al principio del tratamiento puede ser necesario asociar hipnóticos y sedantes (p. ej. clometiazol, clordiazepóxido). Una vez remitido el estadio agudo se continuará administrando carbamazepina en régimen monoterápico (23).

3.14. Tratamiento en caso de intoxicación o sobredosis

Los primeros síntomas y signos de la sobredosis ocurren a 1-3 horas de la administración, siendo frecuentes las alteraciones neuromusculares (agitación, temblores, convulsiones, ataxia, vértigo, trastornos psicomotores o de la conciencia, incluso coma profundo); respiratorias (respiración irregular, depresión respiratoria); gastrointestinales (náuseas, vómitos); cardiovasculares (taquicardia, hipotensión, hipertensión, eritema de la cara, trastornos de la conducción); renales (anuria, oliguria, retención) y alteraciones en el electrocardiograma. Tales reacciones son en general benignas y suelen ser graves a dosis muy elevadas (60 g) (23).

Ante la carencia de datos clínicos satisfactorios, se piensa que el carbón activado en dosis múltiples tiene el máximo potencial de utilidad en las sobredosis de carbamazepina, dapsona, fenobarbital, quinina, teofilina y adelfa amarilla.

En caso de sobredosis se debe inducir el vaciamiento gástrico, tratamiento de soporte y mantenimiento. Las intoxicaciones más frecuentes en las cuales a veces se utiliza la hemodiálisis son las producidas por salicilatos, metanol, etilenglicol, litio, carbamazepina y ácido valproico (21).

4. MATERIALES Y METODOS

4.

4.1. Tipo de Estudio.


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El presente trabajo fue un estudio exploratorio y observacional con enfoque cuantitativo, puesto que se analizó la información presentada en los reportes de los eventos adversos y problemas relacionados por la Carbamazepina.

El trabajo de investigación fue un estudio descriptivo retrospectivo, ya que se basó en los reportes presentados al Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá y buscó establecer la prevalencia de los eventos adversos y problemas relacionados en los casos presentados. Fue un estudio de tipo retrospectivo, ya el análisis realizado fue posterior a los hechos, ya que la información fue tomada entre los años 2008-2015.

4.2. Diseño de la Investigación.

Se efectuó la revisión y análisis de los reportes recibidos del año 2008 al 2015 en el Programa Distrital de Farmacovigilancia de la ciudad de Bogotá para el fármaco Carbamazepina.

4.3. Selección de la Muestra.

La muestra a tomada correspondió al total de reportes de eventos adversos y problemas relacionados por el uso de Carbamazepina durante los años 2008 a 2015 reportados al Programa de Farmacovigilancia de la Secretaria de Salud Distrital de Bogotá.

4.4. Selección de Variables.

En la presente investigación se incluyeron las siguientes variables descriptoras para las reacciones adversas:

Tabla No. 5. Descripción de variables

ITEM DESCRIPCIÓNFecha del reporte Fecha en la cual fueron reportados los casosDatos del paciente Edad y género

Denominación común internacional (DCI)

Identifica el principio activo involucrado en el evento adverso

Seriedad Se refiere a los tipos de gravedad en los que se encuentran Leve, Moderada y Grave.

Causalidad Usando el Algoritmo de Naranjo se determina la causalidad del evento adverso.

WHOART Donde se detallan las alteraciones más frecuentes y que están asociadas al consumo concomitante de fármacos.

Tipo de reacción adversa Se establece la clasificación de las reacciones


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adversas desde el tipo A al tipo F.

4.5. Criterios de Inclusión.

Se realizó la inclusión de todos los reportes de eventos adversos y problemas relacionados por el uso de Carbamazepina en el período de 2008 a 2015 realizados a la Secretaría Distrital de Salud de Bogotá.

4.6. Criterios de Exclusión.

Se realizó la exclusión de los reportes que correspondieron a eventos adversos y problemas relacionados por otras sustancias diferentes a la Carbamazepina, reportes realizados erróneamente, reportes que no estuvieron comprendidos entre los años 2008 a 2015 y aquellos que hayan sido duplicados.

4.7. Presentación de Resultados.

Los datos obtenidos se analizaron utilizando herramientas informáticas como el Software Microsoft Excel. Los resultados fueron presentados por medio de tablas y gráficas que permitieron analizar y concluir de una manera clara, generando así una posible comparación frente a otros estudios, en otra ciudad, país o incluso frente a las variables aquí presentadas.

5. RESULTADOS Y DISCUCIÓN

5.

5.1. Eventos adversos.

Se identificaron 102 reportes de eventos adversos y PRM con Carbamazepina de acuerdo a información obtenida del Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá D.C., en el periodo comprendido entre el 2008 y 2015.

El Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá D.C., recibe numerosos reportes de sospechas de eventos adversos a medicamentos FOREAM cada año, este programa registró entre 2008 y 2015 una cantidad de 20.213 reportes en total; de los cuales 102 fueron atribuidos al fármaco de estudio Carbamazepina que representan el 0,5 % del total de reportes que presentaron las entidades prestadoras de salud y/o titulares de registro.


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A continuación se abordaran los resultados analizando las variables de persona, tiempo, lugar y las propias de Farmacovigilancia establecidas anteriormente y se encontraron los siguientes resultados:

4.5.

5.1.1.2.3.4.5.

5.1.

5.1.1. Número de reportes por año

Tabla No. 6. Número de reportes por año

Año Cuenta Porcentaje2008 6 6,12 %2009 1 1,02 %2010 5 5,10 %2011 11 11,22 %2012 19 19,39 %2013 16 16,33 %2014 21 21,43 %2015 19 19,39 %

TOTAL 98 100,00 %Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)

Los años con mayor número de casos son 2012, 2014 y 2015, sin embargo se evidencia que los reportes obtenidos en este intervalo de tiempo son escasos, lo que deduce que existe un problema de notificación y que puede generar dificultades al Programa Distrital de Farmacovigilancia.

Gráfica No. 1. Número de reportes por año


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2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 20150

5

10

15

20

25

6

1

5

11

19

16

2119

Número de reportes por año


Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)

Los resultados obtenidos para los años 2008, 2009 y 2010 que son los más bajos en cuanto a reportes presentados se pueden deber a que en años anteriores no se tenía el hábito de reportar los eventos, reacciones adversas o problemas relacionados con los medicamentos, debido quizá a la falta de conocimiento o a que el programa de Farmacovigilancia en varios prestadores de salud no estaba implementado.

Por esto la creación del sistema nacional de Farmacovigilancia ha brindado aportes científicos para el uso racional de los medicamentos, permitiendo que las autoridades a nivel nacional y local puedan implementar medidas como por ejemplo modificación de prospectos, cambio en la dosificación, condiciones de venta o incluso restricciones de uso (28).


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5.1.2. Número de reportes por sexo

Tabla No. 7. Número de reportes por sexo

Género Número de casos PorcentajeFemenino 45 45,92 %Masculino 50 51,02 %

Sin notificar 3 3,06 %Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)

Gráfica No. 2. Número de reportes por sexo

45.92%

51.02%

3.06%

Reporte de Eventos Adversos respecto al sexo

Femenino Masculino Sin notificar


En cuanto al sexo, se reportaron más casos para la población masculina (51,02%) que en la población femenina (45,92%), pero en los casos restantes (3,06%) no se notificaron a que sexo pertenecía el reporte.

Se observa que los reportes son en una pequeña proporción mayores para el sexo masculino, lo cual podría explicarse porque este fármaco es más prescrito en hombres que en mujeres, lo cual se ha asociado a que la Carbamazepina es un fármaco que puede llegar a alterar funciones hormonales, ya que aumenta el nivel de la globulina a la que van ligados esteroides y de ahí que afecte la proporción de progesterona y estrógeno ligados a


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proteínas, alterando su metabolismo y que por su uso se han atribuido trastornos menstruales y de infertilidad (28).

Los eventos adversos que se generaron con mayor frecuencia en la población masculina según los reportes fueron foto sensibilidad, mareo, vómito, nauseas, cefalea, ataxia, malestar estomacal y reacciones dermatológicas de tipo alérgico. Por otro lado en el sexo femenino se presentaron eventos adversos similares, incluyendo intolerancia gástrica, leucopenia y en su mayoría somnolencia que se debe a que este fármaco deja al cerebro en estado de relajación, muchos de estos síntomas pueden evitarse por ejemplo incrementado la dosis de manera gradual (29).

5.1.3. Número de reportes por edad

En los eventos presentados en el período comprendido entre 2008 a 2015 por Carbamazepina se puede evidenciar que el rango de edades oscila entre los 3 y los 87 años de edad.

En la gráfica No. 3 se puede ver la frecuencia de los casos acorde al grupo de edades más afectadas.

Gráfica No. 3. Número de reportes por edad

<55 a 9

10 a 14

15 a 19

20 a 24

25 a 29

30 a 34

35 a 39

40 a 44

45 a 49

50 a 54

55 a 59

60 a 64

65 a 69

70 a 74

75 a 79

80 a 84 87

Sin notificar e

dad0

2

4

6

8

10

12

14 1214

13

64

5 53

6

0

5 53

01

2 21

11

Reportes por Edad

edad (quinquenios)

NÚ

MER

O D

E PA

CIEN

TES



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Teniendo en cuenta los rangos de edades (Gráfica No. 3), se puede observar que los pacientes más afectados se encuentran entre los 5 a 9 años (14,28%) y de 10 a 14 años (13,26%). Los eventos adversos más presentados en los pacientes de entre 5 a 9 años fueron fotosensibilidad, vomito, rash, fiebre, dolor abdominal y trombocitopenia y en cuanto a los pacientes de 10 a 14 años se presentó en su mayoría fiebre, somnolencia, nauseas, trombocitopenia, dolor gástrico. Es difícil determinar la causa de la enfermedad en los niños menores de 5 años y porque razón fueron expuestos al medicamento, las causas más frecuentes se deben a que pueden haber alteraciones genéticas, traumatismos, malformaciones congénitas, entre otras (30). Además existen factores a los cuales se le relacionan los eventos adversos en edades tempranas por el uso del fármaco ya que hay un desarrollo incompleto del sistema enzimático y las proteínas plasmáticas del niño se encuentran disminuidas, presentan una filtración glomerular y esto hace que el fármaco se acumule y se presente toxicidad (22).

Aunque también se evidencia que se presentaron casos sin notificar la edad (11,22%), lo que hizo difícil el correcto y completo análisis de los casos presentados ya que no se tiene certeza de su edad y la presentación o repetición de los eventos dependen también del grupo poblacional.

5.1.4. Número de reportes por fármaco

Tabla No. 8. Número de reportes por DCI sospechoso

Fármaco sospechoso Cuenta Porcentaje %

Carbamazepina 85 86,73 %

Carbamazepina + Combinaciones 13 13,27 %



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Gráfica No. 4. Número de reportes por fármaco

Carbamazepina Carbamazepina + combinaciones0

10

20

30

40

50

60

70

80

90 85

13

Número de reportes por DCI sospechoso


Los resultados obtenidos del DCI sospechoso en el conjunto de datos, hace notar a la Carbamazepina como principal fármaco sospechoso y que fue prescrito como anti convulsionante, luego se encontraron otros fármacos que fueron administrados concomitantemente con la Carbamazepina, como lo son Hidroxicina, Metoclopramida, Omeprazol, por motivos de regulación de la acidez gástrica, analgésicos, contra la emesis. Pero también se encontraron administraciones con otros fármacos como Ácido Valpróico, Clonazepam, Feniotina, Claritromicina, Warfarina, que pueden llegar a generar interacciones farmacológicas por ejemplo el aumento del efecto/tóxico y la disminución del efecto de otros antiepilépticos (30), además se debe evitar el uso en conjunto con la Valeriana ya que se puede aumentar la depresión del sistema nervioso central.

5.1.5. Tipo de caso

Tabla No. 9. Tipo de caso

Tipo de Caso Número de reportes PorcentajeEvento 88 89,80 %

Incidente 6 6,12 %

No Clasificable (N/C) 4 4,08 %Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)


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Gráfica No. 5. Tipo de caso

89.80%

6.12% 4.08%

Porcentaje tipo de caso

Evento Incidente No Clasificable (N/C)


En la Gráfica No. 5 se puede observar que el tipo de caso reportado en su mayoría corresponde a un Evento (89,80%), es decir, que se produjo un daño involuntario a los pacientes sometidos a una intervención y es evidente mediante la observación de los eventos adversos presentados. Por otro lado, se presentaron en una menor proporción 6 incidentes (6,12%), siendo estos hechos presentados en la atención a un paciente sin generarle daño, generalmente este se atribuye a fallas en los procesos.

También se encontraron reportes como No Clasificables (4,08%), ya que en estos no se consignó la información en cuanto al diagnóstico principal, ni tampoco la descripción del evento adverso.

5.1.6. Tipo de reporte

Tabla No. 10. Tipo de reporte

Tipo de Reporte Número de Reportes PorcentajePRM 11 11,22 %

SRAM 82 83,68 %

N/C 5 5,10 %Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)


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Gráfica No. 6. Tipo de reporte

11.22%

83.68%

5.10%

Tipo de Reporte

PRM SRAM N/C


El reporte con mayor porcentaje es la Sospecha a Reacción Adversa a Medicamento (SRAM) con un porcentaje de 83,68%, ya que aparecen en dosis normalmente usadas para el tratamiento de la patología correspondiente; las reacciones adversas a medicamentos aparecen cuando se consumen fármacos con fines terapéuticos y/o diagnósticos, es por esto que la Farmacovigilancia se ha convertido en un método para así poder reportar, vigilar y hacer de la misma manera seguimiento de las reacciones (31).

En cuanto al porcentaje 10,78% de los Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM), estos causan la aparición de resultados negativos asociadas a medicamentos (RNM), debido a una administración errónea, dosis equivocada o incluso el incumplimiento de la dosis, desencadenando que el paciente presente un problema de salud asociado a la necesidad, efectividad o seguridad del medicamento (16).


Página 40

5.1.7. Clasificación PRM

Tabla No. 11 Clasificación PRM

Administrac

ión erronea

Contraindica

cion

Dosis, p

auta

Errores

en la

dispen

sacion

Errores

en la

prescri

pcion

Incumplimien

to

Interacc

iones0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

1 1 1

2

3

1

3Descripción de PRM

De acuerdo a la tabla anterior y al grafico, de los 98 casos reportados al programa distrital de farmacovigilancia con relación al uso de la CBZ, se encontraron 11 PRM, donde se observa con un 27,27% que las dos principales causas son los errores en la prescripción y las interacciones que se producen por el uso de la carbamazepina, y en un tercer lugar con un porcentaje de 18.18% los errores en la dispensación del medicamento.

Esta descripción de los PRM corresponde al tercer consenso de granada (32), es preciso resaltar en primera medida la clasificación que hace relación a las interacciones que se presentan entre el fármaco estudiado y grupos de medicamentos anticoagulantes, antisicótico y fitoterapéuticos ya que se encontró por literatura que ellos generan las reacciones adversas asociadas a la CBZ, ya que al administrar conjuntamente van a aumentar su efecto terapéutico y generan un sinergismo que provoca el efecto adverso, luego se destacan las clasificaciones referentes a errores en la prescripción y errores en la dispensación que se encuentran relacionados en la base de datos como incidentes adversos esto debido a posibles errores humanos que se toman como un indicativo importante, ya que no se presenta en un porcentaje muy alto pero pudieron llegar a generar un evento adverso si este no se hubiera detectado a tiempo y la menor brevedad posible.


Página 41

5.1.8. Seriedad de los reportes

Tabla No. 12. Seriedad de los reportes

Seriedad Número de Reportes PorcentajeNo Serio – Leve 20 20,41 %

No serio - Moderado 59 60,20 %Serio - Grave 17 17,35 %Inclasificable 2 2,04 %


Gráfica No. 7. Seriedad de los reportes

20%

60%

17%2%

Seriedad de los reportes

No Serio – LeveNo serio - ModeradoSerio - GraveInclasificable


Se evidencia que la seriedad de los reportes de mayor tendencia es No serio – Moderado, ya que este tipo de seriedad no compromete la vida del paciente, pero sí en algunas ocasiones se requiere de la suspensión del tratamiento con el medicamento para así mejorar la calidad de vida del paciente y disminuir los eventos adversos (16). Los síntomas son marcados, pero el compromiso de los órganos vitales es moderado. Por ejemplo en algunos casos (59 reportados) se suspendió el fármaco para que así la reacción desapareciera y en otros 20 casos no se llegó a la suspensión del fármaco y de las cuales no se requiere una medida terapéutica importante para reducir dicho evento adverso.


Página 42

De los casos reportados 17 presentaron una seriedad clasificada como serio – grave que pueden en el peor caso causar la muerte, o deteriorar la salud del paciente afectando sus funciones, o generando una incapacidad, las reacciones presentadas fueron principalmente a la piel como erupciones eritematosas, rash, síndrome de Stevens-Johnson y aumento de las convulsiones.

Además se valora el tiempo que transcurre entre el inicio del tratamiento y la aparición de las primeras señales de reacción adversa, que puede estar relacionada con la administración de un fármaco y la aparición del evento descrito, en un tiempo compatible con el mecanismo de acción del mismo y el proceso fisiopatológico de la reacción o incluso que la aparición de esta no es congruente con la farmacología del fármaco. En algunas notificaciones o reportes no se dispone de suficiente información para así poder determinar bien sea una consecuencia cronológica o en la que en los datos del reporte no haya una consecuencia razonable entre lo que es la administración del medicamento, la aparición de la reacción, el mecanismo de acción o incluso el proceso fisiopatológico (33).

5.1.9. Causalidad de los Reportes

Se debe tener en cuenta la probabilidad de que el medicamento sospechoso sea la principal causa para el evento adverso, por tal razón se sigue el algoritmo de Naranjo que se usó para los 98 casos en un período entre el 2008-2015 a causa de la Carbamazepina.

Tabla No. 13. Causalidad del Reporte

Causalidad Número de CasosProbable 26

Posible 53

Inclasificable 8Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)


Página 43

Gráfica No. 8. Causalidad del reporte según algoritmo de Naranjo

Probable Posible Inclasificable0

10

20

30

40

50

60

26

53

8

Causalidad de las RAM


Acorde con la gráfica No. 8 el reporte que refleja un mayor porcentaje es posible (60,92%), esto debido a que existen causas que son alternas al fármaco y que pudieron intervenir en la aparición de las mismas, es decir la mayoría de los pacientes presentaron un evento clínico hasta el punto incluso de alteraciones con las pruebas de laboratorio y que se puede manifestar de una manera temporal razonable en cuanto a la administración del fármaco pero que al igual puede ser explicado también por la enfermedad concurrente con otros medicamentos, ya que algunos casos en la descripción de la reacción describían que se usaba la Carbamazepina de manera concomitante con otros fármacos y esto puede llegar a ser una intervención para los procesos farmacocinéticos y farmacodinámicos de los mismos. Por ejemplo se encontró en uno de los casos que el paciente estaba tomando el anti convulsionante (CBZ) y al mismo tiempo una alternativa fitoterapéutica como la valeriana esto genera que haya una interacción potencial sobre el sistema nervioso central y en la cual se hace necesario un control del riesgo y así evitar se produzca un RNM.

Posteriormente encontramos la categoría de Probable con un porcentaje 29.89%, ya que a pesar de encontrarse estrechamente relacionado cada caso con el fármaco sospechoso (CBZ) la información relacionada a la reacción del fármaco es incompleta o no es lo suficientemente clara y podría llegar a ser explicada por las características de la enfermedad base que presenta el paciente y/o la exposición a otros medicamentos, pero pueden haber otros factores no identificados que pudieron haber incrementado o generado la reacción adversa.


Página 44

5.1.10. Clasificación por Terminología de la Organización Mundial de la Salud (WHOART).

Tabla No. 14. Clase sistema/órgano WHOART

Clase WHOART Reportes Porcentaje

Alteraciones de la piel y anexos 28 19,58 %

Alteraciones del Sistema Nervioso Central y periférico 28 19,58 %

Alteraciones generales 24 16,78 %

Alteraciones del sistema gastrointestinal 22 15,38 %

Alteraciones Psiquiátricas 13 9,09 %

Alteraciones de las células blancas 7 4,90 %Alteraciones de las plaquetas, el sangrado y la coagulación 7 4,90 %

Alteraciones de la visión 5 3,50 %

Alteraciones metabólicas y nutricionales 3 2,10 %

Alteraciones del ritmo y de la frecuencia cardiacos 2 1,40 %

Alteraciones auditivas y vestibulares 1 0,70 %

Alteraciones del sistema hepatobiliar 1 0,70 %

Alteraciones del sistema respiratorio 1 0,70 %

N/C 1 0,70 %Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)


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Gráfica No. 9. Porcentaje de las alteraciones sistema/órgano

Alteraciones de la piel y anexos

Alteraciones del Sistema Nervioso Central y periférico

Alteraciones generales

Alteraciones del sistema gastrointestinal

Alteraciones Psiquiátricas

Alteraciones de las células blancas

Alteraciones de las plaquetas, el sangrado y la coagulación

Alteraciones de la visión

Alteraciones metabólicas y nutricionales

Alteraciones del ritmo y de la frecuencia cardiacos

Alteraciones auditivas y vestibulares

Alteraciones del sistema hepatobiliar

Alteraciones del sistema respiratorio

N/C

19.58%

19.58%

16.78%

15.38%

9.09%

4.90%

4.90%

3.50%

2.10%

1.40%

0.70%

0.70%

0.70%

0.70%

Clasificación de las RAM (WHOART)


En cuanto a los 98 casos reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia entre 2008 a 2015 en relación a la Carbamazepina, los eventos adversos se clasificaron con la terminología del nivel sistema-órgano de la Organización Mundial de la Salud (WHOART), obteniendo como resultado 143 tipos de alteraciones, donde se evidenció que la piel y el sistema nervioso central son los sistemas orgánicos más afectados con un 19,58% cada uno (ver gráfica No. 9) dentro de estas misma se destacaron la erupción y el vértigo principalmente.

Según la OMS la clasificación WHOART principalmente hace referencia a la inefectividad que tienen un fármaco en relación a sus interacciones farmacológicas, respuesta terapéutica disminuida, además el fallo terapéutico está clasificado en diferentes categorías que pueden estar estrechamente relacionadas a la calidad del fármaco, uso del mismo debido a la administración de las dosis no adecuadas e incluso la adherencia al tratamiento (34).


Página 46

5.1.11. Subclasificación WHOART.

Tabla No. 15. WHOART subgrupos

Subgrupo WHOART Número de casos Subgrupo WHOART Número de

casosFallo terapéutico 18 Erupción eritematosa 1

Somnolencia 12 Equimosis 1

Erupción 9 Erupción maculopapular 1

Ataxia 5 Erupción papular 1

Leucopenia 5 Irritación gástrica 1

Rash prurito 6 Inflamación gástrica 1

Vértigo 8 Gastritis 1

Vómito 7 Ojo rojo 1

Mareo 5 Hematoma 1

Nauseas 5 Polifagia 1

Cefalea 3 Temblor 1

Abdomen, dolor 3 Dolor 1

Pápula 3 Eosinofilia 1

Urticaria 3 Hipersensibilidad cutánea 1

Trombocitopenia 3 Rash 1

Taquicardia 2 Lagrimal, secreción anormal 1

Erupción cutánea 2 Síndrome de Stevens Jhonson 1

Exantema 2 Epigástrico 1

Hiponatremia 2 Malestar General 1

Fiebre 2 Peso aumentado 1

Alergia 2 Petequia 1

Enzimas hepáticas aumentadas 2 Dificultad de equilibrio 1

Eritema 2 Emesis 1

Alteración estado de conciencia 2 Convulsiones 1

Diplopía 2 Conjuntivitis 1

Agitación 1 Disartía 1

Neutropenia 1 Zumbido en el oído 1

Ahogo, sensación 1 Palpitaciones 1Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)


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Para la clasificación de WHOART en los subgrupos se evidencia en la tabla No. 11 que las que se presentaron con una mayor frecuencia entre los casos reportados en el periodo comprendido entre el 2008 – 1015 por el uso del fármaco fueron la falta de efecto (10,49%) que podrían ser clasificados como fallos terapéuticos, somnolencia (8,39%) y erupción (6,29%).

La incidencia de los efectos secundarios por el uso de la CBZ se calcula entre el 33% y el 50% de los pacientes que la reciben y que se pueden llegar a presentar en las diferentes fases del tratamiento por lo que se pueden asociar a las distintas propiedades terapéuticas del fármaco (35). En cuanto a las alteraciones generales, que para este caso en su mayoría fue la falta de efecto, esto debido quizá a que los horarios de administración de la Carbamazepina (CBZ) no fueron los adecuados y establecidos en el régimen de dosificación para que este inhibiera las convulsiones. Cabe mencionar que la CBZ es un fármaco de estrecho margen terapéutico (EMT) y que este tipo de fármacos son los que a pequeñas variaciones en las concentraciones plasmáticas pueden llegar a generar fallas terapéuticas por concentraciones subterapéuticas o incluso reacciones adversas por concentraciones supra-terapéuticas (36) y otra razón para que el fármaco mantenga su efecto en el tiempo, se requiere que el paciente tenga la adherencia al tratamiento, ya que es imprescindible que haya una buena comunicación entre el profesional de la salud, paciente y/o familiares o responsables del mismo y así lograr de una manera u otra el cumplimiento de la terapia farmacológica.

La somnolencia es una alteración psiquiátrica según lo estipulan los descriptores WHOART y para el caso de la CBZ esta reacción es común se presente al administrarse el fármaco, por ejemplo, en varios de los casos se evidenciaba que se presentaba esta reacción debido a la administración del fármaco y que al suspenderlo esta desaparecía.

5.1.12. Tipo de Reacción Adversa.

Tabla No. 16. Clasificación según el tipo de reacción adversa

Tipo RAM Número de casos

A 38

B 49

C 2

F 18

N/C 3Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)


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Gráfica No. 10. Tipo de RAM.

A B C F N/C0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Tipo de RAM

Tipo de RAM Porcentaje


De acuerdo a los resultados obtenidos de las RAM, las reacciones de tipo B bizarras corresponden al 44,55% y son reacciones no previsibles y raras, pero suelen ser más graves que las de tipo A, aquí se encuentran reacciones como erupción cutánea, hiponatremia, taquicardia, rash, síndrome de Stevens Jhonson y se pueden atribuir a la hipersensibilidad en relación a una fisiopatología difícil y en las que su pueden ver relacionados los metabolitos reactivos sistémicos y que se forman luego de la oxidación de un fármaco antiepiléptico por la enzima P450 y de las cuales se pueden unir a las proteínas endógenas desenvolviendo así la respuesta nociva inmune. Además de que estos efectos no dan con frecuencia a todos los pacientes sino que dependen de la naturaleza general del mismo.

En segundo, se obtuvo un 34,55% de reacciones tipo A, estas son reacciones dosis dependientes pero que además son previsibles, se encontraron como nauseas, vómito, emesis, somnolencia, cefalea y leucopenia que son reacciones dosis dependientes y que además están ligadas al efecto principal del fármaco pero que no es base de su aplicación terapéutica (16).


Página 49

Luego se observaron reacciones clasificadas como F con un 16,36%, en la base de datos se encontraron fallos terapéuticos, asociados posiblemente como consecuencia del uso inadecuado, al ser la CBZ un fármaco de estrecho margen terapéutico y que además por causas que alteran al farmacocinética como por ejemplo la interacción con ácido valproico, nifedipino o valeriana e incluso reportes por problemas biofarmacéuticos al cambiar la marca del fármaco sin tener disponibilidad y acceso a estudios de biodisponibilidad.

Finalmente están las reacciones tipo C o crónicas con un 1,82%, estas aparecen cuando el tratamiento con el fármaco es prolongado y aparecen normalmente por la interacción permanente y mantenida del fármaco con el órgano diana, por ejemplo en uno de los casos se reporta que el paciente está medicado con la CBZ desde el año 2005, es decir, ha recibido un tratamiento prolongado con lo que explica la aparición del evento.

Grafica No. 11 Porcentaje de reacciones adversas tipo F según el algoritmo de CIMUN

Posiblem

ente

asocia

do con un pro

blema b

iofarmac

éutico

(cali

dad)

Posiblem

ente

asocia

do al uso

inad

ecuad

o del med

icamen

to

Posiblem

ente

asocia

do con re

spuest

a idiosin

crática

u otras r

azones

Notificació

n posiblem

ente

inducida

No se cu

enta

informac

ión suficie

nte para

el an

álisis

0.00%5.00%

10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%

22.22%

33.33%

16.67% 16.67%

11.11%

Clasificación de RAM tipo F

Axis Title



Página 50

Las reacciones adversas fueron analizadas según el algoritmo de CIMUN para las 18 RAM categorizadas dentro del tipo F, se encontraron que estas reacciones se clasifican como posiblemente asociado al uso inadecuado del medicamento con un 33,33%, esta clasificación se da cuando el fármaco pueda tener una estrecha ventana terapéutica o existen causas clínicas que posiblemente afectan la farmacocinética del mismo, también se posible cuando no existe suficiente conocimiento acerca de las interacciones que pueda tener el fármaco con otros.

Otro parámetro de las clasificación de las reacciones tipo F, aparece por problemas biofarmacéuticos con un porcentaje de 22,22% y en tercer lugar con un porcentaje de 16,67% se encontraron posiblemente asociados a respuestas idiosincráticas debido a resistencia parcial, total, natural o adquirida a la terapia (37), y en el mismo lugar la notificación inducida que se refiere de una manera explícita y exclusiva a la utilización del medicamento genérico. Y en último lugar y no por ello menos importante con un porcentaje de 11,11% la falta de información suficiente para el análisis que deja en evidencia la necesidad de generar estrategias de formación e información al respecto para así mejorar el diligenciamiento de los reportes del programa de farmacovigilancia ya que los datos suministrados no se encuentran completamente diligenciados dificultando la correcta interpretación y análisis de los datos.

5.1.13. Resultados negativos asociados a la medicación RNM

Tabla No. 17. Tipos de resultados negativos asociados a la medicación RNM

Tipo RNM Número de casos

Problema de salud no tratado 1

Efecto de medicamento innecesario 1

Inefectividad no cuantitativa 15

Inefectividad cuantitativa 1

Inseguridad no cuantitativa 3

Inseguridad cuantitativa 0

N/A 77Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)


Página 51

Gráfica No. 12. Tipos de RNM

Problema de Salud no tratado

Efecto de m

edicamento in

necesa

rio

Inefectivid

ad no cuantitativa

Inefectivid

ad cuantitativa

Insegurid

ad no cuantitativa

Insegurid

ad cuantitativa

0

200

400

600

800

11

151

30

Tipos de RNM


Los resultados negativos asociados a la medicación no fueron comunes en los casos reportados ya que de los 98 casos solo 21 correspondieron a resultados que afectaron la salud del paciente siendo asociados al uso, o fallo en el uso de la carbamazepina. Principalmente se destaca la inefectividad no cuantitativa donde el paciente no nota su mejoría por el tratamiento sino que este es ineficaz, muchos casos debido al cambio en la marca del medicamento, lo que conlleva a que su problema de salud se mantenga o empeore. En segundo lugar se registraron 3 casos de inseguridad no cuantitativa donde prevaleció el hecho de administrar el medicamento concomitantemente con otros lo que generó una interacción medicamentosa causando reacciones adversas que causaron un problema de salud adicional a los pacientes, los demás resultados negativos asociados a medicamentos no son comunes.

En general la gran prevalencia de RNM que son motivo de consulta en un servicio de urgencias y que son aproximadamente el 77% de los RNM podrían haberse evitado, confirmando los resultados de otros estudios sobre los riesgos para la salud que ocasionan los RNM que podrían evitarse, reafirmándose en la necesidad de diseñar, desarrollar e implantar prácticas sanitarias efectivas dirigidas a fomentar el uso seguro de los medicamentos centradas en las poblaciones de riesgo y en el tipo de RNM identificados (38).

6.


Página 52

7.8.9.10.

10.1.

6. ESTRATEGIA PARA LA PREVENCIÓN DE LOS EVENTOS ADVERSOS.

Teniendo en cuenta que por la falta de información y/o cultura muchas personas no conocen los eventos adversos acerca de un medicamento y de seguir los parámetros al pie de la letra por parte de los profesionales en el servicio de salud este problema cada vez se está haciendo mayor y si a eso se le suma que el Programa Distrital de Farmacovigilancia tiene problemas en cuanto a la vigilancia rutinaria, se deben plantear estrategias para tener vigilancia activa como por ejemplo seguimiento farmacoterapéutico, atención farmacéutica; la Farmacovigilancia y la política de seguridad al paciente deben estar relacionadas y tener un objetivo en común que es el de la gestión del riesgo y la mitigación del mismo.

Son muchos los sectores y actores involucrados en que se presenten eventos adversos, reacciones adversas a los medicamentos desde el profesional médico que lo prescribe hasta el individuo que lo consume, por ejemplo las entidades prestadoras de salud (EPS) al momento de adquisición de las provisiones de insumos y medicamentos para los pacientes se ven envueltos en demoras en la entrega de los mismos por parte de sus proveedores autorizados, lo que genera que al momento de que el paciente necesite la medicación que le ha sido formulada se encuentre con que hay desabastecimiento del medicamento y como estos no pueden quedarse sin recibir su tratamiento farmacoterapéutico recurran a otros establecimientos como por ejemplo Farmacias-Droguerías, droguerías, estos sitios al ser clasificados dentro de establecimientos farmacéuticos están en la obligación de trabajar por la seguridad del paciente mediante la Farmacovigilancia y así mismo de reportar cualquier reacción adversa, evento adverso e incluso sospecha de los anteriores.

El problema que se evidenció en este trabajo principalmente es la escasa información que se presentan en los reportes e incluso en algunos se analiza y documenta la información como si fuera el mismo inconveniente y no se analiza el porqué de la reacción, cuánto tiempo duró el tratamiento con el medicamento, que otros fármacos está recibiendo el pacientes y si de estos alguno interaccione con la CBZ.


Página 53

Una estrategia de prevención de eventos adversos para pacientes que consumen Carbamazepina es crear un tríptico con toda la información relacionada acerca del fármaco, fomentar la atención farmacéutica en el sentido de brindar y explicar la información necesaria al paciente, de sus interacciones con otros fármacos, horas toma del medicamento para así concientizar al paciente de la importancia de tomar la dosis correcta a la hora correcta, entregándole así al paciente su tríptico con la información respectiva y relevante. (Anexo 3)

7. CONCLUSIONES

Se evidenciaron 98 casos de reacciones adversas asociados al uso de Carbamazepina en la ciudad de Bogotá, durante el periodo comprendido entre el año 2008 al 2015.

Las principales reacciones adversas que presenta el consumo de Carbamazepina son a nivel cutáneo donde prevalecen las erupciones, exantemas, pápulas, síndrome de Stevens-Johnson, etc.; a nivel vascular se presenta leucopenia, trombocitopenia e hiponatremia; además de reacciones un poco más comunes asociadas al uso de medicamentos anticonvulsivos como lo son: nauseas, cefalea, somnolencia, vértigo y convulsiones.

A pesar de que hubo un alto porcentaje (17%) con seriedad serio-grave no se produjo ninguna muerte, sin embargo si se generaron hospitalizaciones, incluso la reanimación de un paciente por sobredosis, por la falta de conocimiento y errores en el momento de formular o administrar la Carbamazepina.

Se evidencio la falta de pedagogía a las personas que diligencian los formatos por la escasa información que se registra deteriorando el sistema de Farmacovigilancia del distrito generando un alto porcentaje de datos inclasificables, lo que también conlleva una responsabilidad de la secretaria distrital de salud, ente encargado de recibir esta información al generar un feed-back o retroalimentación para completar la información faltante y no generar exclusiones en el momento de realizar el análisis estadístico y así mismo tomar medidas para informar a la comunidad que consumen medicamentos.


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8. RECOMENDACIONES

Reportar al Programa Distrital de Farmacovigilancia los EAM y las RAM, para así concientizar a las personas para ampliar los procesos de identificación, análisis y prevención de las reacciones adversas, mejorando la calidad de vida del paciente evitando daños fisiológicos a largo plazo. Además de tener en cuenta que los principales responsables de reportar son los profesionales del área de la salud.

Brindar capacitación a cada uno de los actores involucrados en el programa de Farmacovigilancia, incluyendo personal de clínicas, hospitales y demás establecimientos farmacéuticos para que así implementen mecanismos, prácticas y ayudas que prevengan los eventos adversos.

Fomentar la calidad de los datos el uso adecuado y más completo del formato de EAM (FOREAM) por los profesionales de la salud, para así mismo enseñar a los pacientes para que sean también reportantes indicándoles la manera correcta de diligenciar dicho formato.

Tomar este estudio como un punto de referencia para que los involucrados en la atención en la atención a la salud, apliquen intervenciones de tipo psicosocial en cuanto al seguimiento farmacoterapéutico a pacientes que se encuentren polimedicados, polipatológicos y/o crónicos; esto con el fin de sensibilizar a cada uno para que informe de cualquier tipo de evento o incidente que se presente y que así se logre una correcta adherencia al tratamiento con el medicamento.


Página 55

9. IMPACTO ESPERADO

La política de Seguridad del paciente es lo relacionado a un conjunto de procesos, instrumentos, metodologías que lo que buscan es minimizar el riesgo de sufrir un evento ad verso o un problema relacionado en el proceso de atención en salud así poder mitigar sus consecuencias. Para lograr esto se debe tener en cuenta que la información debe ser difundida y así estimular a cada uno de los actores involucrados en el desarrollo de cada uno de los mecanismos.

Con este trabajo lo que se quiere es afianzar más conocimientos y forjar otros nuevos más en esta carrera enfocada hacia las ciencias de la salud, ya que lo que se quiere lograr con este estudio principalmente es la de mostrar los diferentes factores que pueden generar las reacciones adversas presentadas al administrar Carbamazepina.

Además que los datos analizados servirán como base para la creación de nuevas estrategias en lo posible y que ayuden a minimizar las Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) a causa de la Carbamazepina, pudiendo así mejorar la calidad de vida de las personas que tienen una terapia farmacológica con este medicamento. Y ya por último ser una guía para otros estudios de investigación relacionados con la Farmacovigilancia.


Página 56

10. BIBLIOGRAFIA

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11. ANEXOS

6.7.8.9.10.11.

11.1. Anexo No. 1. Artículo de análisis descriptivo.



CHARACTERIZATION OF ADVERSE EVENTS AND PROBLEMS REPORTED TO DISTRICT CARBAMAZEPINE PHARMACOVIGILANCE PROGRAM BOGOTA D.C.

2008 – 2015

Andrea M. Garcia T.1 Odair E. Aldana B.1 Juan S. Sabogal C.2

1. Facultad de Ciencias de la Salud. Programa de Química Farmacéutica, Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales, Bogotá, [email protected], [email protected].

2. Universidad Nacional de Colombia, Químico Farmacéutico, Magister en Toxicología, Bogotá, Colombia. [email protected]

Resumen

Objetivo. Caracterizar los eventos adversos y problemas relacionados con Carbamazepina reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia en Bogotá en los años 2008 – 2015.Materiales y Métodos. Se realizó un estudio descriptivo retrospectivo, basados en el total de los reportes realizados sobre sospechas de eventos adversos a la Carbamazepina, presentados al Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá durante los años 2008 al 2015, realizando un análisis segmentado en variables especificas catalogando cada evento adverso o problema relacionado al uso de la Carbamazepina como: Edad, sexo, tipo de caso, tipo de reporte, clasificación terapéutica, seriedad, causalidad, tipo de reacción adversa. Realizando la exclusión de los reportes basados en criterios como los eventos adversos generados por otras sustancias diferentes a la Carbamazepina, reportes que se


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mailto:[email protected]



diligenciaron erróneamente, reportes realizados en fechas diferentes a los años comprendidos entre el 2008 y 2015.Resultados. Se analizaron 98 reportes de sospecha de eventos adversos al medicamento Carbamazepina que fueron obtenidos de la Secretaria Distrital de Salud en el programa de Farmacovigilancia de Bogotá, correspondientes al 0.5% del total de reportes que recibió la secretaria de salud de Bogotá para este periodo para un total de 20213 reportes asociados a eventos adversos a medicamentos.

Conclusiones Se evidenciaron 98 casos de reacciones adversas asociados al uso de Carbamazepina en la ciudad de Bogotá, durante el periodo comprendido entre el año 2008 al 2015, donde las principales reacciones adversas que presenta el consumo de Carbamazepina son a nivel cutáneo donde prevalecen las erupciones, exantemas, pápulas, síndrome de Stevens-Johnson, etc.; a nivel vascular se presenta leucopenia, trombocitopenia e hiponatremia; además de reacciones un poco más comunes asociadas al uso de medicamentos anticonvulsivos como lo son: nauseas, cefalea, somnolencia, vértigo y convulsiones.Palabras clave: Carbamazepina, Farmacovigilancia, reacción adversa a medicamentos, problema relacionado al medicamento.

ABSTRACT.

Objectives: Characterize adverse events and related problems reported to the District Carbamazepine Pharmacovigilance Program in Bogotá in the years 2008-2015.Materials and Methods: A retrospective study, based on the total of the reports made of suspected adverse Carbamazepine events, presented to the District Pharmacovigilance Program of Bogotá during the years 2008 to 2015, making a segmented into specific variables analysis cataloging each adverse event was held or problems related to the use of Carbamazepine as age, sex, type of event, type of report, therapeutic classification, gravity, causality, type of adverse reaction. Realizing the exclusion of reports based on criteria such as those generated by adverse events substances other than carbamazepine, mistakenly reports diligenciaron, reports made on different dates to the years between 2008 and 2015.Results: 98 reports of suspected adverse drug Carbamazepine which were obtained from the District Department of Health in the program Pharmacovigilance Bogota, corresponding to 0.5% of all reports received by the Secretary of Health of Bogota for this period for events analyzed one total of 20.213 reports associated with adverse drug events.Conclusions: 98 cases of adverse reactions associated with the use of Carbamazepine in Bogota Rashes showed, during the period from 2008 to 2015, where the main adverse reactions of the consumption of Carbamazepine are at skin level where eruptions prevail, papules, Stevens-Johnson syndrome, etc .; vascular level leucopenia, thrombocytopenia and hyponatremia occurs; plus a little more common reactions associated with the use of anticonvulsant drugs such as: nausea, headache, drowsiness, dizziness and convulsions.Key words: Carbamazepine, Pharmacovigilance, Adverse Reaction to Drugs, Related to the Drug Problem.


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La epilepsia es considerada como un problema de salud pública ya que presenta altas tasas de incidencia y prevalencia en varios países, sin diferenciar entre edad, clase social, sexo o raza (1), alrededor de 50 millones de personas en el mundo sufren de esta enfermedad y de las cuales no todas tienen el acceso a un tratamiento o el que presentan en el momento es escaso (2). Muchas veces viene acompañada por crisis epilépticas, estas se definen como la manifestación clínica resultado de una descarga eléctrica anormal y excesiva de las neuronas del Sistema Nervioso Central, lo que conlleva a que haya alteraciones de la conciencia, motricidad y sensibilidad de la función tanto psíquica como autonómica (3).La Carbamazepina (CBZ) es uno de los fármacos antiepilépticos más utilizados, sin embargo, existen diferentes causas que hacen que disminuya la eficacia de este tales como dosis, vía de administración características fisicoquímicas entre otras, o que también son atribuibles a cada individuo como por ejemplo edad, enfermedades concomitantes y factores genéticos y aproximadamente entre el 20–30% de los pacientes u individuos tratados son fármaco-resistentes (4).

Según un informe de la OMS de febrero del presente año se estima que la proporción de la población general con epilepsia activa, es decir, que presentan ataques continuos o que están bajo necesidad de un tratamiento, oscila entre 4 y 10 por cada 1000 personas (5), para Colombia la epilepsia tiene una prevalencia entre el 1,5 y 2,4% (6), es decir 11,3 por cada 1000 personas, cabe resaltar que el control de la misma depende de un diagnóstico correcto y tratamiento médico oportuno (7).

El programa distrital de farmacovigilancia de Bogotá D.C., como fuente local, dentro de la red nacional, está trabajando en un proyecto para el fortalecimiento del mismo y que tiene como objetivo “Realizar actividades relativas a la detección, evaluación, comprensión y prevención de los eventos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema relacionado con ellos”, el cual tendrá un impacto sobre toda la comunidad en general, profesionales del área de la salud, personal técnico que manipule medicamentos, Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud y distribuidores de productos farmacéuticos; así mismo se debe considerar que un medicamento puede llegar a ser usado por miles o millones de pacientes a nivel mundial, por periodos de tiempos prolongados, los estudios clínicos son limitados en cuanto a detectar eventos adversos que ocurren con la frecuencia de la administración del mismo. Además, la implementación de programas de farmacovigilancia favorece al uso de medicamentos al interior de las instituciones asistenciales, en el sentido de que la detección de eventos adversos permite en algunos casos, de manera indirecta, evaluar las prácticas de prescripción, dispensación y realización de estudios dirigidos a detectar PRM como errores de medicación antes que RAM y estarían aún en mejor posición para detectar oportunidades de mejora en los diferentes puntos de la cadena del medicamento (8).

Los problemas relacionados con medicamentos implican para la población costos muy altos en cuanto al gasto de salud pública y todos los esfuerzos que se hagan para disminuir la aparición de problemas relacionados con medicamentos (PRM), eventos adversos y reacciones adversas se verán ampliamente recompensados, inicialmente con vidas humanas y mejorando la calidad de vida, para así tener posteriormente un ahorro monetario en los gastos de salud pública. Por esto, es importante el rol que desempeña la Farmacovigilancia, siendo esta la disciplina y la actividad de las Ciencias de la Salud,


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encargada de recolectar información, analizar y ayudar a la toma de decisiones sobre las Reacciones Adversas a los Medicamentos (RAM). Sin embargo, también se destaca el hecho de que la administración de los medicamentos ha aumentado la esperanza de vida de la población, al erradicar o controlar ciertas enfermedades (9).

Así mismo la CBZ es utilizada también en el tratamiento de la enfermedad maniaco depresiva, mejor conocida como Trastorno afectivo bipolar (TAB) es una enfermedad que ocasiona cambios abruptos en el estado de ánimo y que pueden ir desde la excitación y euforia hasta la depresión, desesperanza, este afecta a 1 de cada 100 adultos y afecta con mayor frecuencia a personas entre los 15 y 25 años de edad, tanto hombres como mujeres (10) y en la neuralgia del trigémino, es un trastorno neuropático del nervio trigémino que provoca episodios de intenso dolor en áreas de inervación sensitiva de la cara, el dolor es lancinante y habitualmente descrito como una sensación de descarga eléctrica que se limita a una rama o afecta a varias ramas del nervio; tiene una prevalencia de 4-13 casos por cada 100.000 habitantes (11).

La CBZ es eficaz contra las convulsiones, pero presenta reacciones adversas como: visión borrosa, diplopía, vértigo, molestias gastrointestinales siendo las más comunes y corresponden a la dosis utilizada, pero los eventos idiosincráticos son más graves, como agranulocitosis, rash, síndrome de Stevens-Johnson, anemia aplásica, falla hepática y pancreatitis (12).

Ya que la CBZ es uno de los fármacos de primera elección para el tratamiento de la epilepsia, tiene gran importancia evaluar los eventos adversos que se identifiquen y clasificarlas de acuerdo a la importancia para así sugerir recomendaciones en cuanto al a prescripción y dar también información sobre su correcto uso. Es importante implementar programas de farmacovigilancia, para así realizar seguimiento a los medicamentos, controlando de una manera u otra el tratamiento de los pacientes asistidos en un centro de salud y poner de precedente las incidencias de los eventos adversos de los mismos (13).

Materiales y métodos

Tipo de estudio: Es un estudio exploratorio y observacional con enfoque cuantitativo, de manera descriptiva retrospectiva, basado en la información recopilada en los reportes de eventos adversos y problemas relacionados con carbamazepina.

Diseño de la investigación: Se efectuará la revisión y análisis de los reportes recibidos del año 2008 al 2015 en el Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá para el fármaco carbamazepina.

Selección de la muestra: La muestra a tomar corresponderá al total de reportes de eventos adversos y problemas relacionados por el uso de carbamazepina durante los años 2008 y 2015 reportados al Programa de Farmacovigilancia de la Secretaria de Salud Distrital de Bogotá.


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Selección de variables: Se describieron variables descriptoras específicas como: Fecha del reporte, edad, sexo, clasificación terapéutica, seriedad, causalidad, tipo de reacción adversa.

Criterios de inclusión: Se realizó la inclusión de todos los reportes de eventos adversos y problemas relacionados por el uso de Carbamazepina en el período de 2008 a 2015 realizados a la Secretaría Distrital de Salud de Bogotá.

Criterios de exclusión: Se realizó la exclusión de los reportes que correspondieron a eventos adversos y problemas relacionados por otras sustancias diferentes a la Carbamazepina, reportes realizados erróneamente, reportes que no estuvieron comprendidos entre los años 2008 a 2015 y reportes que hayan sido duplicados.

Presentación de resultados: Los datos obtenidos se analizarán utilizando herramientas informáticas como el Software Microsoft Excel. Los resultados serán presentados por medio de tablas y gráficas que permiten analizar y concluir de una manera clara, generando así una posible comparación frente a otros estudios, en otra ciudad, país o incluso frente a las variables aquí presentadas.

RESULTADOS

FARMACOVIGILANCIA

EVENTOS ADVERSOS:En el periodo comprendido entre el 2008 y el 2015, se reportaron 98 casos de eventos adversos y PRM con Carbamazepina de acuerdo a información obtenida del programa distrital de farmacovigilancia de Bogotá D.C., este programa recibe numerosos reportes de sospechas de eventos adversos a medicamentos FOREAM cada año, entre 2008 y 2015 se recibieron 20.213 reportes en total; de los cuales 98 fueron atribuidos al fármaco de estudio Carbamazepina que representan el 0,5 % del total de reportes que presentaron las entidades prestadoras de salud y/o titulares de registro.

NUMERO DE REPORTES POR AÑO: Los años con mayor número de casos son 2012, 2014 y 2015, sin embargo se evidencia que los reportes obtenidos en este intervalo de tiempo carecen de información, lo que deduce que existe un problema en la notificación y el registro del formato y que puede generar dificultades al programa de farmacovigilancia distrital. Los resultados obtenidos para los años 2008, 2009 y 2010 que son los más bajos en cuanto a reportes presentados se pueden deber a que en años anteriores no se tenía el hábito de reportar los eventos, reacciones adversas o problemas relacionados con los medicamentos, debido quizá a la falta de conocimiento o a que el programa de Farmacovigilancia en varios prestadores de salud no estaba implementado.

Grafica No. 1. Número de reportes por año


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2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 201505

10152025

61

5

11

1916

21 19




NUMERO DE REPORTES POR SEXO:En cuanto al sexo, se reportaron más casos para la población masculina (50,98%) que en la población femenina (46,07%), pero en los casos restantes (2,94%) no se notificaron a que sexo pertenecía el reporte. Esto puede deberse a que la Carbamazepina es un medicamento antiepiléptico que puede llegar a alterar funciones hormonales, ya que aumenta el nivel de la globulina a la que van ligados esteroides y de ahí que afecte la proporción de progesterona y estrógeno ligados a proteínas y altera su metabolismo y que a su uso se han atribuido trastornos menstruales y de infertilidad (14); por esta razón este medicamento es más administrado en hombres que en mujeres.

Tabla No. 1. Número de reportes por sexo

Género Número de casos PorcentajeFemenino 45 45,92 %Masculino 50 51,02 %

Sin notificar 3 3,06 %Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)

Los eventos adversos que se generaron con mayor frecuencia en la población masculina según los reportes fueron foto sensibilidad, mareo, vómito, nauseas, cefalea, ataxia, malestar estomacal y reacciones dermatológicas de tipo alérgico. Por otro lado en el sexo femenino se presentaron eventos adversos similares, incluyendo intolerancia gástrica, leucopenia y en su mayoría somnolencia que se debe a que este fármaco deja al cerebro en estado de relajación, muchos de estos síntomas pueden evitarse por ejemplo incrementado la dosis de manera gradual (15).

NUMERO DE REPORTES POR EDAD:En los eventos presentados en el período comprendido entre 2008 a 2015 por Carbamazepina se puede evidenciar que el rango de edades oscila entre los 3 y los 87 años de edad.

Gráfica No. 2. Número de reportes por edad


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<5

10 a 14

20 a 24

30 a 34

40 a 44

50 a 54

60 a 64

70 a 74

80 a 84

Sin notificar e

dad06

12121413

6 4 5 5 36

05 5 3

0 1 2 2 1

11Reportes por Edad

edad (quinquenios)

NÚ

MER

O D

E PA

CIEN

TES


Teniendo en cuenta los rangos de edades (Gráfica No. 2), se puede observar que los pacientes más afectados se encuentran entre los 5 a 9 años (14,28%) y de 10 a 14 años (13,26%). Los eventos adversos más presentados en los pacientes de entre 5 a 9 años fueron fotosensibilidad, vomito, rash, fiebre, dolor abdominal y trombocitopenia y en cuanto a los pacientes de 10 a 14 años se presentó en su mayoría fiebre, somnolencia, nauseas, trombocitopenia, dolor gástrico. Es difícil determinar la causa de la enfermedad en los niños menores de 5 años y porque razón fueron expuestos al medicamento, las causas más frecuentes se deben a que pueden haber alteraciones genéticas, traumatismos, malformaciones congénitas, entre otras (16). Además existen factores a los cuales se le relacionan los eventos adversos en edades tempranas por el uso del fármaco ya que hay un desarrollo incompleto del sistema enzimático y las proteínas plasmáticas del niño se encuentran disminuidas, presentan una filtración glomerular y esto hace que el fármaco se acumule y se presente toxicidad (17).

Aunque también se evidencia que se presentaron casos sin notificar la edad (11,22%), lo que hizo difícil el correcto y completo análisis de los casos presentados ya que no se tiene certeza de su edad y la presentación o repetición de los eventos dependen también del grupo poblacional.

NUMERO DE REPORTES POR FARMACO:Los resultados obtenidos del fármaco sospechoso en el conjunto de datos, destaca a la Carbamazepina como principal fármaco sospechoso y que fue prescrito como anti convulsionante, luego se encontraron otros fármacos que fueron administrados concomitantemente con la Carbamazepina, como lo son Hidroxicina, Metoclopramida, Omeprazol, por motivos de regulación de la acidez gástrica, analgésicos, contra la emesis. Pero también se encontraron administraciones con otros medicamentos como Ácido Valpróico, Clonazepam, Feniotina, Claritromicina, Warfarina, que pueden llegar a generar interacciones farmacológicas por ejemplo el aumento del efecto/tóxico y la disminución del efecto de otros antiepilépticos (16), además se debe evitar el uso en conjunto con la Valeriana ya que se puede aumentar la depresión del sistema nervioso central.

TIPO DE CASO:


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El caso más reportado en su mayoría corresponde a un Evento (89,80%), es decir, que se produjo un daño involuntario a los pacientes sometidos a una intervención y es evidente mediante la observación de los eventos adversos presentados. Por otro lado, se presentaron en una menor proporción 6 incidentes (6,12 %), siendo estos hechos presentados en la atención a un paciente sin generarle daño, generalmente este se atribuye a fallas en los procesos.

También se encontraron reportes como No Clasificables (4,08%), puesto que en estos no se consignó la información en cuanto al diagnóstico principal, ni tampoco la descripción del evento adverso.

TIPO DE REPORTE:El reporte con mayor porcentaje es la Sospecha a Reacción Adversa a Medicamento (SRAM) con un porcentaje de 83,68%, ya que aparecen en dosis normalmente usadas para el tratamiento de la patología correspondiente; las reacciones adversas a medicamentos aparecen cuando se consumen fármacos con fines terapéuticos y/o diagnósticos, es por esto que la Farmacovigilancia se ha convertido en un método para así poder reportar, vigilar y hacer de la misma manera seguimiento de las reacciones (19).

En cuanto al porcentaje 10,78% de los Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM), estos causan la aparición de resultados negativos asociadas a medicamentos (RNM), debido a una administración errónea, dosis equivocada o incluso el incumplimiento de la dosis, desencadenando que el paciente presente un problema de salud asociado a la necesidad, efectividad o seguridad del medicamento (18).

Gráfica No. 3. Tipo de reporte

10.78%

82.35%

6.86%Tipo de Reporte

PRM SRAM N/C


SERIEDAD DE LOS REPORTES:Se evidencia que la seriedad de los reportes de mayor tendencia es No serio – Moderado, ya que este tipo de seriedad no compromete la vida del paciente, pero sí en algunas


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ocasiones se requiere de la suspensión del tratamiento con el medicamento para así mejorar la calidad de vida del paciente y disminuir los eventos adversos (18). Los síntomas son marcados, pero el compromiso de los órganos vitales es moderado. Por ejemplo en algunos casos (59 reportados) se suspendió el fármaco para que así la reacción desapareciera y en otros 20 casos no se llegó a la suspensión del fármaco y de las cuales no se requiere una medida terapéutica importante para reducir dicho evento adverso.

De los casos reportados 17 presentaron una seriedad clasificada como serio – grave que pueden en el peor caso causar la muerte, o deteriorar la salud del paciente afectando sus funciones, o generando una incapacidad, las reacciones presentadas fueron principalmente a la piel como erupciones eritematosas, rash, síndrome de Stevens-Johnson y aumento de las convulsiones.

CAUSALIDAD DE LOS REPORTES:Se debe tener en cuenta la probabilidad de que el medicamento sospechoso sea la principal causa para el evento adverso, por tal razón se sigue el algoritmo de Naranjo que se usó para los 98 casos en un período entre el 2008-2015 a causa de la Carbamazepina.

Según el algoritmo de fallo terapéutico desarrollado por un grupo de expertos, se puede observar en dicho estudio que para el caso de fármacos con estrecho margen terapéutico y se clasifican como “Posiblemente asociado al uso inadecuado del medicamento” (20), pero para el caso de la CBZ en los reportes asociados al medicamento se encontró que los fallos terapéuticos pueden estar relacionados a la respuesta idiosincrática pero además en algunos reportes no se cuenta con la información necesaria para así poder clasificar le fallo terapéutico.

CLASIFICACION POR TERMINOLOGIA DE LA ORGANIZACION MUNDIAL DE LA SALUD (WHOART):En cuanto a los 98 casos reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia entre 2008 a 2015 en relación a la Carbamazepina, los eventos adversos se clasificaron con la terminología del nivel sistema-órgano de la Organización Mundial de la Salud (WHOART), se evidenció que la piel es el sistema orgánico más afectado con un 19,58%, en la que dentro de esta misma se incluye la erupción principalmente.

La incidencia de los efectos secundarios por el uso de la CBZ se calcula entre el 33% y el 50% de los pacientes que la reciben y que se pueden llegar a presentar en las diferentes fases del tratamiento por lo que se pueden asociar a las distintas propiedades terapéuticas del fármaco (21). La somnolencia es una alteración psiquiátrica según lo estipulan los descriptores WHOART y para el caso de la CBZ esta reacción es común se presente al administrarse el fármaco, por ejemplo, en varios de los casos se evidenciaba que se presentaba esta reacción debido a la administración del fármaco y que al suspenderlo esta desaparecía.


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Gráfica No. 4. Porcentaje de las alteraciones sistema/órgano

Alteraciones de la piel y anexos

Alteraciones del Sistema Nervioso Central y periférico

Alteraciones generales

Alteraciones del sistema gastrointestinal

Alteraciones Psiquiátricas

Alteraciones de las células blancas

Alteraciones de las plaquetas, el sangrado y la coagulación

Alteraciones de la visión

Alteraciones metabólicas y nutricionales

Alteraciones del ritmo y de la frecuencia cardiacos

Alteraciones auditivas y vestibulares

Alteraciones del sistema hepatobiliar

Alteraciones del sistema respiratorio

N/C

19.58%

19.58%

16.78%

15.38%

9.09%

4.90%

4.90%

3.50%

2.10%

1.40%

0.70%

0.70%

0.70%

0.70%

Clasificación de las RAM (WHOART)


TIPO DE REACCION ADVERSA:De acuerdo a los resultados obtenidos de las RAM, las reacciones de tipo B bizarras corresponden al 44,55% y son reacciones no previsibles y raras, pero suelen ser más graves que las de tipo A, aquí se encuentran reacciones como erupción cutánea, hiponatremia, taquicardia, Rash, síndrome de Stevens Jhonson y se pueden atribuir a la hipersensibilidad en relación a una fisiopatología difícil y en las que su pueden ver


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relacionados los metabolitos reactivos sistémicos y que se forman luego de la oxidación de un fármaco antiepiléptico por la enzima P450 y de las cuales se pueden unir a las proteínas endógenas desenvolviendo así la respuesta nociva inmune. En segundo, se obtuvo un 34,55% de reacciones tipo A, estas son reacciones dosis dependientes pero que además son previsibles, se encontraron como nauseas, vómito, emesis, somnolencia, cefalea y leucopenia que son reacciones dosis dependientes y que además están ligadas al efecto principal del medicamento pero que no es base de su aplicación terapéutica (18).Luego se observaron reacciones clasificadas como F, en la base de datos se encontraron fallos terapéuticos, asociados posiblemente como consecuencia del uso inadecuado, al ser la CBZ un fármaco de estrecho margen terapéutico y que además por causas que alteran al farmacocinética como por ejemplo la interacción con ácido valproico, nifedipino o valeriana e incluso reportes por problemas biofarmacéuticos al cambiar la marca del fármaco sin tener disponibilidad y acceso a estudios de biodisponibilidad. Finalmente están las reacciones tipo C o crónicas con un 1,82%, estas aparecen cuando el tratamiento con el fármaco es prolongado y aparecen normalmente por la interacción permanente y mantenida del fármaco con el órgano diana, por ejemplo en uno de los casos se reporta que el paciente está medicado con la CBZ desde el año 2005, es decir, ha recibido un tratamiento prolongado con lo que explica la aparición del evento.

Gráfica 5. Tipo de RAM.

A B C F N/C0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Tipo de RAM

Tipo de RAM Porcentaje


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RESULTADOS NEGATIVOS ASOCIADOS A LA MEDICACIÓN RNM:

Los resultados negativos asociados a la medicación no fueron comunes en los casos reportados ya que de los 98 casos solo 21 correspondieron a resultados que afectaron la salud del paciente siendo asociados al uso, o fallo en el uso de la carbamazepina. Principalmente se destaca la inefectividad no cuantitativa donde el paciente no nota su mejoría por el tratamiento sino que este es ineficaz, muchos casos debido al cambio en la marca del medicamento, lo que conlleva a que su problema de salud se mantenga o empeore. En segundo lugar se registraron 3 casos de inseguridad no cuantitativa donde prevaleció el hecho de administrar el medicamento concomitantemente con otros lo que generó una interacción medicamentosa causando reacciones adversas que causaron un problema de salud adicional a los pacientes, los demás resultados negativos asociados a medicamentos no son comunes.

CONCLUSIONES

Se evidenciaron 98 casos de reacciones adversas asociados al uso de carbamazepina en la ciudad de Bogotá, durante el periodo comprendido entre el año 2008 al 2015.

Las principales reacciones adversas que presenta el consumo de carbamazepina son a nivel cutáneo donde prevalecen las erupciones, exantemas, pápulas, síndrome de Stevens-Johnson, etc.; a nivel vascular se presenta leucopenia, trombocitopenia e hiponatremia; además de reacciones un poco más comunes asociadas al uso de medicamentos anticonvulsivos como lo son: nauseas, cefalea, somnolencia, vértigo y convulsiones.

A pesar de que hubo un alto porcentaje (17%) con seriedad serio-grave no se produjo ninguna muerte, sin embargo si se generaron hospitalizaciones, incluso la reanimación de un paciente por sobredosis, por la falta de conocimiento y errores en el momento de formular o administrar la carbamazepina.

Se evidencio la falta de pedagogía a las personas que diligencian los formatos por la escasa información que se registra deteriorando el sistema de farmacovigilancia del distrito generando un alto porcentaje de datos inclasificables, lo que también conlleva una responsabilidad de la secretaria distrital de salud, ente encargado de recibir esta información al generar un feed-back o retroalimentación para completar la información faltante y no generar exclusiones en el momento de realizar el análisis estadístico y así mismo tomar medidas para informar a la comunidad que consumen medicamentos.

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11.2. Anexo No. 2. Formato de reporte de sospecha de eventos adversos a medicamentos – FOREAM


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11.1.11.2.

11.3. Anexo No. 3. Tríptico para la prevención y reporte de eventos adversos a la carbamazepina

Vicerrectoría de investigaciones U.D.C.A. Formato de Presentación Proyecto de Grado ‖Página 77

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