Www.revistasad.org.Ar Numeros 2008-42-3 Peso Nacer

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Monografía

PESO AL NACER Y SU RELACIÓN CON SÍNDROME METABÓLICO EN EL ADULTO

Dra. Luciana Laura Valenti

enfermedad en la vida adulta. Los factores de riesgo ambientales actuarían así sobre los con-dicionantes aparecidos en los primeros estadios del desarrollo2.

Múltiples autores buscaron el origen de estas enfermedades en el período fetal y en la infan-cia. Desde la gestación hasta la adolescencia, el sistema cardiovascular es particularmente vulnerable ante la injuria. De hecho, los seres humanos estaríamos “programados” tempra-namente en la vida intrauterina en respuesta a eventos adversos del ambiente, y la enfermedad cardiovascular en el adulto es el producto de dichas alteraciones3.

En esta teoría (hipótesis de Barker), una agresión intraútero produciría una programación anormal de diversos sistemas relacionados en-

Mejor monografía Escuela de Graduados de SAD 2007

INTRODUCCIÓNLas enfermedades cardiovasculares son

la principal causa de mortalidad en el mundo industrializado y suponen una gran morbilidad y consumo de recursos. Se admite que las enfermedades cardiovasculares y metabólicas más comunes en nuestra sociedad (hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia o enfermedad coronaria) son causadas por facto-res de riesgo exógenos específicos, asociados a determinados estilos de vida (sedentarismo, aumento del consumo calórico y de grasas saturadas, tabaquismo) que interactúan en un individuo genéticamente susceptible1.

Junto con esta teoría clásica se ha desarro-llado la teoría del impacto de las condiciones de vida intrauterina sobre la aparición de la

Figura 1. Marco conceptual de la teoría de Barker. Nutrición temprana y enfermedades en la edad adulta: acerca de la “hipótesis de Barker”. Arch Argent Pediat 2004; 102:26-34.

Estado nutricional materno

Placenta

Desnutrición fetal

Cambiosmetabolismo hepático

Cambios estructurales en

corazón, vasos, riñón

Cambios eje hipotálamo -

hipófiso - adrenal - GH

Cambios páncreasy músculo

Aumento LDL,COL, fibrinógeno HTA, HVI Diabetes

mellitus 2

Enfermedad cardiovascular

PROGRAMACIÓN

AMPLIFICACIÓN

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tre sí, que se manifestaría durante la vida del individuo. Esta programación ocurriría, según Lucas, cuando un estímulo o agresión, que ac-túa en un período sensitivo o crítico, produce un cambio permanente o sostenido en la estructura o función de un organismo. La modificación de esta hipótesis podría generar cambios en las estrategias de prevención cardiovascular basa-das en la intervención en marcadores clásicos de riesgo cardiovascular.

Cuando ocurren alteraciones en un período crítico para el desarrollo de algunos órganos en particular, su crecimiento puede quedar inhibido. Ante el hipoflujo sanguíneo, hay redistribución hacia órganos como el cerebro y menor apor-te hacia riñón e hígado (hipertensión arterial, diabetes mellitus)4. Además, hormonas fetales como la insulina y factores de crecimiento como los insulino-símil (IGF) y sus receptores (IGFR) pueden estar afectados en la malnutrición5.

REGULACIÓN ENDOCRINA DEL CRECIMIENTO FETAL

El entorno donde se desarrolla el feto es crítico para su supervivencia y salud a largo plazo. La regulación del normal crecimiento fetal involucra múltiples interacciones entre madre, placenta y feto.

La madre aporta nutrientes y oxígeno al feto a través de la placenta. El feto influye en la provisión materna de nutrientes a través de la producción de hormonas fetales que regulan el metabolismo materno. La placenta es el sitio de intercambio entre madre y feto, y de la regulación del crecimiento fetal a través de la producción en el metabolismo de hormonas reguladoras del crecimiento, como el IGF (factor de crecimiento insulino-símil) y los glucocorti-coides. Una adecuada invasión trofoblástica en etapas tempranas del embarazo y un incremen-to del flujo sanguíneo uteroplacentario aseguran un correcto crecimiento del útero, placenta y feto. La placenta puede responder a señales fetales endocrinas para aumento del transporte materno de nutrientes, a través del crecimiento de la placenta, de la activación de sistemas de transporte y de la producción de hormonas pla-centarias que influyen en la fisiología materna.

Rol de la madre en la regulación del creci-miento fetalEl genoma y el ambiente materno

El normal crecimiento fetal involucra un aumento del número de células durante el desarrollo embrionario y fetal, seguido de un incremento en el tamaño de la célula, lo cual se vuelve dominante después de la semana 32 de gestación6. El adecuado crecimiento fetal está influenciado tanto por la genética como por fac-tores ambientales. Los genes maternos tienen una importante influencia en el desarrollo fetal7. En particular, la talla materna, que representa la capacidad uterina y el potencial de crecimiento, es el mejor determinante de talla fetal8.

Nutrición maternaLa madre es la donante de oxígeno y nutrien-

tes al feto a través de la vía placentaria. La dieta materna, el aporte calórico y la función metabó-lica materna tienen un papel importante en el aporte de nutrientes al feto. Las alteraciones en el metabolismo materno en respuesta a señales hormonales aseguran la redistribución de nutrien-tes hacia la placenta y la glándula mamaria9. El incremento del aporte calórico es necesario du-rante el segundo y tercer trimestre para asegurar el correcto crecimiento fetal y placentario9.

El aporte de proteínas es particularmente importante, y algunos estudios muestran la re-lación entre bajo aporte de proteínas en etapas tempranas del embarazo y reducción del peso al nacer10. Otros no encontraron efectos signi-ficativos sobre el crecimiento fetal en madres malnutridas con el suplemento de proteínas34. Sin embargo, los suplementos calóricos o vi-tamínicos específicos en madres malnutridas incrementaron el peso al nacer en situaciones de inanición aguda o crónica11.

La glucosa es un importante nutriente que interviene en el crecimiento fetal. Estudios en mujeres diabéticas han mostrado que los niveles de glucemia bajos durante el embarazo como resultado de un ajustado control glucémico conducen a una importante incidencia de neo-natos pequeños para la edad gestacional, así como la hiperglucemia conduce a aumento de macrosomía12.

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La baja ingesta de nutrientes en general está asociada con pobre crecimiento fetal. Encon-traron que las madres que tuvieron niños con normopeso habían consumido más pescado, comidas ricas en carbohidratos y suplemento de ácido fólico, en comparación con madres que habían tenido niños con alto peso para edad gestacional. Además, sugiere que los efectos de la nutrición tienen mayor influencia en etapas tempranas del embarazo.

Un estudio prospectivo con más de 500 muje-res embarazadas en el sur de Australia investigó la importancia de la ingesta temprana y tardía de macronutrientes durante el embarazo con relación al crecimiento fetal y placentario14. Se encontró una correlación positiva entre la pro-porción total de energía dada fundamentalmente por proteínas en etapa temprana y peso al nacer, peso placentario e índice ponderal. Se encon-tró también una relación inversa entre ingesta temprana de carbohidratos e índice ponderal al nacimiento. Esta relación fue independiente de la ingesta calórica total, peso materno durante el embarazo y la ganancia de peso. Los reque-rimientos nutricionales para el desarrollo fetal varían con la edad gestacional, y datos surgidos de este estudio sugieren que la ingesta de ma-cronutrientes en la etapa temprana tiene efectos beneficiosos sobre el peso al nacer.

Flujo de la arteria uterina maternaEl incremento del flujo sanguíneo uterino es

esencial para satisfacer las demandas meta-bólicas para el correcto crecimiento del útero, placenta y feto15. Utilizando eco-Doppler de la arteria uterina en la semana 32, Albaiges y cols.16 identificaron que la resistencia al flujo sanguíneo en la arteria uterina estaba asociada con aumento del riesgo de niños pequeños para la edad gestacional.

Influencias sobre el desarrollo materno du-rante el embarazo

a) Tabaquismo y abuso de drogas El tabaquismo materno está asociado

con disminución del peso al nacer; en nu-merosos reportes se sugiere el doble de incidencia de bajo peso al nacer en niños

de madres fumadoras comparado con madres no fumadoras y se vio un efecto dosis-dependiente en relación con el nú-mero de cigarrillos fumados. El tabaquismo reduce el peso al nacer aproximadamente 150-200 gramos17 y representa uno de los factores prevenibles más importantes en el retardo del crecimiento intrauterino. Este tipo de retardo del crecimiento es ge-neralmente simétrico, con disminución del peso, perímetro cefálico y abdominal. Los mecanismos por los cuales el tabaquismo materno causa bajo peso involucran, por un lado, aumento de los niveles de monóxi-do de carbono sanguíneo que atraviesa la placenta hacia el feto y causa hipoxemia tisular, y por el otro, vasoconstricción mediada por nicotina18. Sumado a esto, se observa una interacción entre taba-quismo materno e ingesta nutricional, con efectos adversos en el crecimiento fetal. Las mujeres que fuman tienen una dieta diferente de las que no fuman, debido a la supresión del apetito por el cigarrillo19. Los componentes del humo del cigarrillo tienen efectos desfavorables sobre el transporte de aminoácidos de la madre al feto. In vitro, en cortes de placenta humana, se demos-tró que la nicotina reduce la actividad de los transportadores de las microvellosidades de membrana (sistema A), lo que sugiere un efecto independiente de la nicotina asociado con retardo del crecimiento intrauterino20.

El uso de drogas como cocaína y marihua-na también tiene efectos negativos para el crecimiento fetal. La cocaína contribuye al incremento de la incidencia de bajo peso al nacer y a una reducción del peso medio al nacimiento en 100 gramos21,22. Los me-canismos por los cuales la cocaína ejerce sus efectos son a través de la vasocons-tricción de la vasculatura placentaria y de una inhibición específica de los sistemas A y L de transporte de aminoácidos.

b) Hipoxia materna La altitud es un fuerte predictor de retardo

del crecimiento intrauterino, especial-


mente afecta el crecimiento en el tercer trimestre. Krampl y cols.23 realizaron medi-ciones de ultrasonido de crecimiento fetal entre las semanas 14 y 32 de gestación en más de 100 mujeres que habitaban al nivel del mar y a 4300 metros de altura en Perú y encontraron una reducción del crecimiento fetal en la semana 25 de ges-tación. El efecto de la altura es mayor en el perímetro abdominal que en el perímetro cefálico, y una reducción del peso medio al nacimiento de 400 gramos23.

La combinación de hipoxia y embarazo ge-nera alteraciones de la fisiología materna, incluyendo cambios en el sistema inmune. Coussons-Read y cols.24 observaron un aumento de los niveles sanguíneos mater-nos de citoquinas proinflamatorias, como TNF-α e interleuquina-6, en mujeres resi-dentes a grandes alturas (3100 m) compa-radas con aquellas de alturas moderadas (1600 m) y citoquinas antiinflamatorias e interleuquina-10 disminuidas en el tercer trimestre sin diferencias significativas en-tre la gran y moderada altitud a las tres semanas posparto.

c) Enfermedades inflamatorias maternas La presencia de enfermedad inflamatoria

materna contribuye a la disminución del crecimiento fetal. Entre las enfermedades inflamatorias asociadas con disminución del crecimiento fetal encontramos artritis reumatoidea, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico y enfermedad periodontal. Existen varias investigaciones acerca del efecto del asma materna sobre el crecimiento fetal y la función placentaria25.

Rol de la placenta en la regulación del cre-cimiento fetal

La placenta recibe señales endocrinas entre la madre y el feto y es el sitio donde se realizan los intercambios de nutrientes. La superficie total de intercambio en una placenta de término es de aproximadamente 11 metros cuadrados26. Cuando hay restricción del crecimiento fetal,

tanto el área vellositaria como el volumen pla-centario decrecen26, 27. Un adecuado crecimiento placentario es esencial para un adecuado creci-miento fetal. Los niños pequeños para la edad gestacional tienen una significativa reducción del peso placentario, comparados con aquellos con adecuado peso al nacer28. Diferentes as-pectos de la función placentaria son esenciales para el correcto desarrollo y crecimiento del feto, entre los que se incluyen:

Invasión trofoblástica y flujo sanguíneo uteroplacentario

Se requiere una adecuada invasión trofo-blástica para sostener el crecimiento fetal. Las arterias uterinas espiraladas se transforman en alargadas, lo que disminuye la resistencia29 y aumenta la capacidad de transporte sanguíneo placentario.

El aumento del flujo sanguíneo durante el embarazo aumenta la llegada de nutrientes desde la madre hacia el feto. El flujo sanguíneo uteroplacentario está reducido en el 50% en madres con preeclampsia30, un grupo de riesgo para desarrollar retardo del crecimiento intrau-terino. Hay una disminución del número y del área de superficie de las vellosidades terminales en el RCIU, lo que representa una disfunción vascular en estos embarazos.

Existen técnicas a través de eco-Doppler para detectar aumento de la resistencia vascular en las arterias uterinas, indicador de inadecuada invasión trofoblástica de las arterias espirala-das. Las mediciones a través de ultrasonografía por Doppler de la vena umbilical31 demuestran reducción del flujo con relación a la disminución del tamaño fetal32, lo que representa disminu-ción de la perfusión de los tejidos fetales33.

Transporte de nutrientes a través de la placentaLa placenta es un órgano metabólicamente

activo que extrae aproximadamente el 40-60% del total de la glucosa y el oxígeno transporta-dos por la arteria uterina desde la circulación general34. Los nutrientes remanentes y los metabolitos son transferidos a través de la placenta hacia el feto por difusión pasiva, difu-sión facilitada, transporte activo35, endocitosis

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o exocitosis36. La difusión pasiva de oxígeno, dióxido de carbono y urea está limitada por el área de intercambio y el flujo sanguíneo. La difusión facilitada de glucosa y lactato involucra la transferencia por carriers moleculares según el gradiente de concentración, sin gasto extra de energía. El transporte activo requiere una proteína carrier y energía adicional.

a) Transporte de aminoácidos: existen varios tipos de transportadores de aminoácidos: sistema A37, sistema ASC38 y sistema L39. En la restricción del crecimiento fetal hay alteraciones en los sistemas de transporte de aminoácidos a través de la placenta y de su incorporación al feto. Jansson y cols.39 encontraron in vitro en placentas de mujeres que tuvieron niños con re-tardo del crecimiento, disminución de la captación de lisina en la membrana basal y de leucina en la membrana basal y en microvellosidades de la membrana; esto sugiere disminución de la actividad de los transportadores de aminoácidos. La taurina es un aminoácido esencial para el feto. Norberg y cols.40 demostraron que el transportador de taurina dependiente de sodio está especialmente disminuido en las membranas de las microvellosidades en el 34% en fetos con retardo del cre-cimiento, comparados con embarazos normales.

b) Transporte de glucosa: la glucosa es la fuente más importante de energía para el feto y la placenta. El feto produce mínimas cantidades de glucosa, por lo tanto, nece-sita un buen sistema de transporte desde la madre. Estos transportadores son los GLUT-1 que se encuentran a ambos lados del tejido trofoblástico, tanto fetal como materno, y utilizan la difusión facilitada41. Se encuentran en las membranas de las microvellosidades del sinciciotrofoblasto, en niveles tres veces mayores que en la membrana basal42. Se ha relacionado la hipoglucemia en fetos pequeños para la edad gestacional con la disminución del pasaje de glucosa a través de la placenta43. En un estudio de perfusión, se encontró que el consumo de glucosa basal fue 2

veces mayor en placentas de niños con retardo del crecimiento pretérmino que en placentas de niños pretérmino con un crecimiento normal, lo que sugiere que el consumo placentario de glucosa puede contribuir a diferentes alteraciones en los niveles de glucemia materno-fetales44.

c) Transporte de ácidos grasos: en el tercer trimestre de gestación los requerimientos de ácidos grasos se modifican por los cambios en la composición de los tejidos fetales, especialmente cerebro y tejido adiposo45. Los n-3 y los n-6 ácidos grasos sólo pueden obtenerse de la dieta materna por transferencia placentaria46. Los ácidos grasos libres pueden ser transferidos a través de la placenta por difusión pasi-va47, por unión a proteínas y por unión a transportadores proteicos de membrana, en membranas de microvellosidades y en membrana basal46. Los ácidos grasos esenciales, como el linoleico, se encuen-tran significativamente aumentados en fetos con retardo comparados con fetos de crecimiento normal48, lo cual tiene implicancia en el desarrollo del cerebro fetal49. En un estudio reciente, se encontró que la actividad de la lipoproteinlipasa había disminuido en una muestra de fetos con retardo del crecimiento pretérminos, comparados con controles50.

Producción placentaria de hormonasDurante el embarazo, la placenta se com-

porta como un órgano endocrino. Produce numerosas hormonas, como son estrógenos, progesterona, gonadotrofina coriónica huma-na, la variante de la hormona del crecimiento humana y la lactógeno-placentaria. Algunas de estas hormonas juegan un rol importante en la regulación del crecimiento fetal. Un estudio realizado con madres mal nutridas o con ane-mia encontró en ellas niveles aumentados de lactógeno-placentaria, hormona de crecimiento e IGF-I comparadas con aquellas que cursaron un embarazo normal51. Otro estudio encontró una conexión entre mediciones séricas mater-nas de lactógeno-placentaria y la velocidad de crecimiento fetal utilizando mediciones de ultra-


sonografía52. La lactógeno-placentaria podría promover el crecimiento embrionario temprano y esto ejercería una influencia en el feto a través de la estimulación de la producción de otras hor-monas como IGF-I e insulina53. Hay pequeñas evidencias que sugieren una acción directa de estrógenos y progesterona en la regulación del crecimiento fetal; sin embargo, algunos estudios han demostrado una correlación entre la con-centración de dichas hormonas y peso al nacer o peso placentario.

La insulina promueve crecimiento en el feto, actuando como señal de disponibilidad de nu-trientes54. La deficiencia de insulina provoca una disminución del crecimiento fetal, así como de la captación y utilización de nutrientes por los teji-dos fetales55. Un estudio reciente ha demostrado concentraciones de insulina en sangre venosa de cordón significativamente disminuidas en neonatos pequeños para la edad gestacional y esto se correlaciona con peso, talla al nacer y peso de la placenta55. Por otro lado, los niveles de insulinemia materna o en líquido amniótico no se correlacionan con peso al nacer56. Verha-eghe y cols.57 encontró una disminución de la concentración de insulina en sangre de cordón de neonatos pequeños para la edad gestacio-nal, comparados con neonatos con adecuado crecimiento y que la administración transitoria de corticoides a la madre eleva la concentración de insulina. Hay también una relación entre ni-veles de insulina elevados y el crecimiento fetal elevado. Se ha propuesto que, en respuesta a la hiperglucemia materna, el feto aumenta su producción de insulina, que es la responsable del aumento en el crecimiento y la macrosomía observados en hijos de madres diabéticas58.

Durante la gestación, la variante de hormona de crecimiento humana es liberada a la circulación materna para inhibir la producción hipofisaria de hormona del crecimiento. Sin embargo, la hormona de crecimiento no sería el principal regulador del crecimiento fetal prenatal, sino que los IGF tendrían un rol dominante.

Tanto el IGF-I como el IGF-II son polipéptidos con una secuencia similar a la de la insulina59. Tienen acción mitogénica, induciendo el creci-miento y la proliferación de células somáticas60, y tienen la propiedad de estimular el transporte de

glucosa y aminoácidos a través de la placenta61. Las alteraciones en los IGF se asocian a dismi-nución del crecimiento fetal tanto en modelos animales como en estudios con humanos. Se demostró que tanto el IGF-I como el IGF-II son indispensables para el normal crecimiento fetal y placentario62. Los ratones knock-out para IGF-I fueron el 60% más pequeños que los controles pero con un tamaño placentario sin alteracio-nes62. Los knock-out para IGF-II, además de ser el 60% más pequeños, tuvieron una reducción del tamaño placentario62.

El receptor tipo I de IGF es una glicoproteína heterotetramérica transmembrana similar a la estructura del receptor de insulina63. Liga tanto IGF-I como IGF-II, pero con una afinidad 15-20 veces mayor por el tipo I. El receptor tipo II es un polipéptido monocatenario con alta afinidad por el IGF-II y no une ni IGF-I ni insulina.

El knock-out para el receptor de IGF-II pro-duce un sobrecrecimiento fetal y placentario64, mientras que recientes estudios demostraron que las mutaciones en el gen del receptor de IGF-I generaban reducción de la actividad del receptor con pobre crecimiento pre y posnatal.

La acción del IGF-I y del IGF-II está modifi-cada por seis tipos de IGFBP65. El tipo 1 es el mayor regulador de la acción del IGF-I durante el embarazo. Su desfosforilación representa el mecanismo por el cual el IGF-I es liberado y aumenta su bioactividad durante el embarazo. Las concentraciones maternas séricas de IFG-BP-1 aumentan en el primer trimestre, llegan al pico en la mitad del embarazo y se mantienen constantes hasta después del nacimiento66.

La proteólisis del IGFBP es otro mecanismo por el cual en el embarazo aumenta la actividad de los IGF. La proteína plasmática asociada al embarazo A (PAPP-A) es secretada por la de-cidua y la placenta hacia la circulación materna durante el embarazo67 y cliva al IGFBP-4, un potente inhibidor de la acción de los IGF. Los bajos niveles circulantes de esta proteína en etapas tempranas del embarazo se asocian a retardo del crecimiento.

Los IGF-I e IGF-II son producidos por la placenta y pueden ejercer acciones locales de regulación del crecimiento68. En cualquier momento de la gestación, el ARNm placentario

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de IGF-II es más abundante que el de IGF-I. La decidua produce todos los IGFBP, pero el tipo 1 con mayor abundancia.

A través de técnicas de inmunohistoquímica o de hibridación in situ, algunos estudios demos-traron que la expresión placentaria de IGF-I se incrementa en algunos casos de retardo del cre-cimiento69. Sin embargo, otros estudios mues-tran que la secreción decidual de IGF-I está reducida en casos de retardo del crecimiento y que se correlaciona con el peso al nacer70. La anormal producción de IGF-I desde la placenta se ha propuesto como mecanismo importante en la patogenia del retardo de crecimiento71.

La mayoría de los IGF fetales circulantes se originan en los tejidos fetales que expresan IGF y es lo que le permite al feto ajustar los niveles de factores de crecimiento, modulando el crecimiento y diferenciación del crecimiento celular. Los receptores de IGF se identifican en el feto desde etapas tempranas del embara-zo72, lo que permite al IGF-I y al IGF-II ejercer sus efectos en las células fetales73, incluyendo fibroblastos fetales, mioblastos74 y células de la corteza adrenal75.

Existe una relación entre los niveles en sangre de cordón de IGFBP y crecimiento fetal. Esta relación es positiva entre IGFBP-3 y peso al na-cer e inversa entre IGFBP-1 y peso al nacer en niños pretérmino y de término. Se han observado aumentos de IGFBP-1 y reducción de IGFBP-3 en niños con retardo del crecimiento74, 75.

Efectos de los corticoides en el desarrollo y cre-cimiento fetal

Los glucocorticoides son esenciales para la maduración y el desarrollo de los órganos fetales antes del nacimiento. El aumento de las concentraciones de cortisol es paralelo a la maduración de los órganos fetales76.

La administración de betametasona a ma-dres en riesgo de parto pretérmino confirma los beneficios de los glucocorticoides en la maduración de los pulmones fetales con dismi-nución de la incidencia de distrés respiratorio y de mortalidad perinatal77. La administración de glucocorticoides ha mostrado incremento en la relación lecitina/esfingomielina en líquido am-

niótico, como indicador de madurez pulmonar fetal y producción de surfactante. También existe evidencia de que el aumento en la dosis de cor-ticoides exógenos genera efectos adversos en el neonato, como ser reflujo gastroesofágico78 y modificaciones cardíacas79. Estudios in vitro demuestran las propiedades vasodilatadoras de los corticoides en el sistema vascular fe-tal80. Se observó una significativa reducción del peso al nacer en neonatos pretérmino entre las semanas 30 y 32, de 161 gramos en aquellos que recibieron tratamiento corticoideo previo, comparados con los que no habían recibido corticoides81. Reportes de casos mostraron que aquellos que recibieron corticoides tuvieron una reducción del 4% del perímetro cefálico y del 9% del peso al nacer en niños pretérmino nacidos antes de la semana 3382. Evidencias recientes de estudios randomizados y contro-lados sugieren que no hay una disminución del crecimiento fetal adicional en niños que recibie-ron tratamiento corticoideo previo, comparados con los que recibieron dosis simples83. Estudios de seguimiento a largo plazo demostraron que el tratamiento antenatal con corticoides mostró efectos negativos sobre la tensión arterial en la niñez y adultez84.

Los efectos de los glucocorticoides sobre el crecimiento fetal estarían mediados por cambios en el IGF-I. En ratas embarazadas, el tratamiento con corticoides disminuye los niveles plasmáticos maternos de IGF-I, lo que se relaciona con reducción de peso85.

a) La barrera placentaria a los glucocorticoides En mujeres embarazadas, la concentra-

ción de corticoides endógenos maternos está aumentada aproximadamente entre 5 y 10 veces comparada con la concentra-ción fetal86, y esta diferencia se mantiene por la presencia de la 11BHDS tipo 2 (11 betahidroxiesteroide deshidrogenasa 2) en la placenta. Actúa como una barrera enzimática controlando el pasaje de cor-tisol de madre a feto. Existen dos isofor-mas: la tipo 1 y la tipo 2.

Beitins y cols.87 demostraron que al térmi-no del embarazo el 75% de cortisol encon-trado en el feto es de origen fetal, mientras que toda la cortisona es de origen mater-


na. Esto sugiere que la 11BDHS2 actúa como una barrera efectiva que modula el pasaje de corticoides, ya que el cortisol fetal deriva de sus suprarrenales.

b) 11BDHS2 y crecimiento fetal La reducción de la actividad de esta en-

zima se asoció con disminución del creci-miento fetal. Shams y cols.88 demostraron que hubo una disminución significativa de la actividad de la enzima placentaria en embarazos con retardo del crecimiento intrauterino, comparados con los que crecieron normalmente. El trabajo de Further demostró que hubo una reduc-ción en la concentración del ARNm de la enzima pero que no hubo mutaciones en su gen89.

c) Regulación de la 11BDHS2 placentaria La isoforma 2 es una importante mo-

duladora de la exposición fetal a gluco-corticoides y es regulada por hormonas placentarias y otros factores asociados al embarazo: estrógenos, progesterona y prostaglandinas. Hardy y cols.90 exami-naron los efectos de las prostaglandinas E2 (PGE2) y de la prostaglandina F2α (PGF2α) y del leucotrieno B4 (LTB4) sobre la enzima. Tanto la PGE2 como la PGF2α disminuyen la actividad de la enzima en el 75%; el leucotrieno también inhibe su actividad.

d) Rol de la 11BDHS2 en la programación fetal Los glucocorticoides tendrían un importan-

te rol en el origen fetal de enfermedades del adulto. En ratas, Benediktsson y cols.91 mostró una correlación positiva entre la actividad de la enzima y el peso de feto al término, y una correlación negativa con el peso placentario. El tratamiento con dexametasona en ratas embarazadas mostró disminución de la ganancia de peso, bajo peso al nacer y aumento de la presión arterial en la adultez, comparado con ratas no tratadas. Este estudio propo-ne una relación entre bajo peso al nacer, alto peso placentario y aumento de la tensión arterial en la adultez, mediado por exposición uterina a glucocorticoides.

Levitt y cols.92 observaron que la adminis-tración tardía de dexametasona a ratas embarazadas disminuyó el 11% el peso del nacimiento y aumentó la incidencia de hipertensión arterial en la descendencia.

EFECTOS PATOLÓGICOS DEL POBRE CRECIMIENTO FETALEfectos a corto plazo del bajo peso al nacer

El bajo peso al nacer, independientemente de la prematurez, es un factor de riesgo con alta significación para la morbilidad y mortalidad fetal, y genera altos costos en el sistema de sa-lud93. La OMS define bajo peso al nacer como aquel peso debajo de 2500 g94. Los neonatos pequeños para la edad gestacional están debajo del percentilo 10 con referencia a la población general. Algunos de esos neonatos pueden ser saludables pero están genéticamente des-tinados a nacer pequeños. Por otro lado, el retardo del crecimiento intrauterino se refiere a procesos patológicos, donde el feto no alcanza su potencial genético de crecimiento debido a uno o varios eventos que ocurren intraútero. El bajo peso al nacer se asocia con incremento del riesgo de morbilidad, como son asfixia neonatal, aspiración de líquido meconial, circulación fetal persistente, hipoglucemia, hipotermia e hipocal-cemia, y también incremento de la mortalidad perinatal95. La mortalidad neonatal dentro de la población se reduce el 30-50%, seguida del incremento de 100 g en la mediana del peso al nacimiento debido a los suplementos en la nutrición fetal96.

Origen fetal de la enfermedad en el adultoLos eventos en la vida intrauterina, deja im-

prontas en la salud a largo plazo, en la adultez. Este concepto es conocido como programación fetal o enfermedad en el adulto originada en el desarrollo fetal. La baja talla al nacer es un fuerte predictor de desarrollo de enfermeda-des en el adulto, incluyendo diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis97, hipertensión arterial y accidente cerebrovas-cular. Muchas teorías han propuesto la im-portancia de la respuesta fetal con relación al ambiente intrauterino. Las adaptaciones fetales

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al ambiente uterino materno generan cambios en la estructura corporal, la fisiología y el me-tabolismo que persisten en la vida extrauterina. Las adaptaciones que eran necesarias para la supervivencia en la vida intrauterina se tornan perjudiciales e inapropiadas para la vida ex-trauterina. La hipótesis del fenotipo ahorrador fue propuesta para explicar la relación entre el crecimiento fetal y el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2. Hales y Barker98 proponen que la pobre nutrición en la vida temprana (tanto fetal como en la primera infancia) lleva a la aparición de alteraciones en el desarrollo de órganos claves como ser el páncreas, por ejemplo, con desarrollo de insulinorresistencia, mientras se protegen otros órganos como el cerebro. Cuan-do se experimenta un cambio en el ambiente posnatal, estas adaptaciones no son del todo apropiadas y conducen al desarrollo de la en-fermedad. La presencia de factores adicionales, como obesidad, puede aumentar el riesgo de enfermedad.

Más recientemente, Hanson y Gluckman99 extendieron este modelo en una teoría de res-puesta adaptativa predictiva. En este modelo, las reservas maternas son usadas como estra-tegias para conducir a la supervivencia las del

feto en caso de que disminuya la nutrición en el ambiente posnatal. Sin embargo, el riesgo de enfermedad se incrementa cuando hay cruce inapropiado entre el ambiente pre y posnatal, también a causa de un incremento de la de-manda fetal relativa a los aportes maternos, reducción o incremento de los aportes maternos en relación con la demanda fetal, o cambios en el ambiente posnatal.

Los efectos de la baja talla al nacer como ori-gen de enfermedades en el adulto se acompa-ñan de un rápido crecimiento en la niñez100. Bar-ker y cols. encontraron que adultos de Helsinski que habían sido pequeños para la talla y con alto índice de masa corporal en la niñez tuvieron un incremento del riesgo de diabetes tipo 2, hipertensión y aumento del riesgo de muerte o de hospitalización por enfermedad coronaria. Se cree que existe desarrollo de una plastici-dad que permite un adecuado fenotipo para el ambiente intrauterino; sin embargo, cuando la nutrición aumenta luego del nacimiento, ocurre un crecimiento compensador. La combinación de dichos eventos genera cambios físicos y fisiológicos que contribuyen al incremento del riesgo de desarrollo de enfermedad metabólica y cardiovascular en la vida adulta100.

Figura 2

MALNUTRICIÓN MATERNA

Malnutrición fetal y bajo peso al nacer

Reducción del desarrollo de las células beta pancreáticas

Reducción del número de células beta en el adulto

Ambiente de escasez, hambre y/o actividad física

Ambiente de abundancia,obesidad, sedentarismo

Compensación Intolerancia a la glucosa


ALTO PESO AL NACER Y SÍNDROME META-BÓLICO EN LA INFANCIA Y ADULTEZ

La epidemia de obesidad durante la infancia, que ha comenzado en los últimos 20 años, está asociada con un incremento en la prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en niños y adolescentes, y estudios recientes muestran que la incidencia continúa en aumento101. Exis-ten numerosos factores de riesgo para DM2 en niños y adultos, además de la obesidad.

La exposición intrauterina a diabetes mellitus gestacional (DMG) y la talla al nacer son factores de riesgo para DM2, pero la asociación con SM en la niñez no ha sido del todo demostrada.

Boney y cols.102 examinaron el desarrollo de SM en niños grandes para la edad gestacional, y ade-cuados para la edad gestacional. Se evaluó una cohorte longitudinal de niños de 6, 7, 9 y 11 años, nacidos con pesos adecuados (AGA) y grandes para la edad gestacional (LGA), cuyas madres de-sarrollaron o no DMG. Se observó que la obesidad en niños de 11 años de edad fue un fuerte predictor de insulinorresistencia, y la combinación de LGA y madres con DMG puede incrementar ese riesgo. Las consecuencias de la insulinorresistencia y de SM son bien conocidas y se pueden encontrar en niños LGA y expuestos a DMG.

Se encontró también que la exposición a obesidad materna en los niños fue un fuerte predictor de riesgo de SM y de LGA. Este efecto independiente de obesidad materna en el riesgo de SM sobre niños no había sido visto anterior-mente. Esto sugiere que en madres obesas sin DMG clínica, la hiperinsulinemia fetal podría desarrollarse a causa de una leve hiperglucemia materna por debajo del umbral diagnóstico de DMG o que podría ocurrir en etapas tardías del embarazo, después del screening. Esto es con-sistente con otros estudios que muestran que la obesidad materna es un factor de riesgo para alto peso al nacer en ausencia de DMG103.

EFECTOS METABÓLICOS Y ANTROPOMÉ-TRICOS A LARGO PLAZO CONSECUENCIA DE EXPOSICIÓN FETAL A DIABETES MA-TERNA DURANTE EL EMBARAZO

El desarrollo fetal en un ambiente uterino diabético genera exceso en el crecimiento fetal.

Si bien la glucosa pasa libremente, la insulina materna, no104. El páncreas fetal responde in-crementando su producción de insulina, y ésta actúa como hormona de crecimiento y genera aumento de tejido graso104. Se ha reportado excesivo crecimiento fetal durante el embarazo de madres diabéticas, tanto pregestacionales como gestacionales105. Se observaron sus niños al nacer, a los seis meses y anualmente hasta los 8 años de edad, comparados con niños de madres no diabéticas. Los niños de madres diabéticas tenían a los 8 años un peso 30% mayor al esperado para la edad.

Algunos trabajos en humanos examinaron los factores de riesgo cardiovascular en des-cendencia de madres con diabetes mellitus. Se observó un aumento significativo de la presión arterial sistólica y de la presión arterial media comparado con descendencia de madres no diabéticas. Manderson y cols.106 mostraron el aumento de marcadores de disfunción endotelial ICAM1, VCAM1 y E-SELECTINA en descenden-cia de madres diabéticas comparadas con no diabéticas independientemente del IMC.

Los mecanismos por los cuales la exposición intraútero a diabetes mellitus aumenta el riesgo de obesidad en la descendencia aún no han sido totalmente dilucidados. Esta exposición se asocia con exceso de crecimiento fetal107, po-siblemente por aumento de la masa grasa fetal y alteraciones en las hormonas fetales. Existe aumento de insulina y de leptina fetal. La hipe-rinsulinemia fetal sería uno de los precursores de obesidad en la niñez108. La insulina fetal se correlaciona con la glucemia fetal, la cual está en relación directa con la glucemia materna y con su control metabólico.

La leptina es una hormona secretada por el tejido adiposo y por la placenta, y estaría rela-cionada en parte con el crecimiento fetal109. La leptinemia al nacimiento está relacionada positi-vamente con el peso al nacer110 y con la ganancia de tejido adiposo fetal111. Trabajos en animales y en humanos muestran que la ineficiente acción de la leptina genera hiperfagia, disminución de la oxidación de ácidos grasos, aumento de triglicé-ridos, insulinorresistencia y obesidad112.

Existiría un eje adipoinsular, que relaciona cerebro y páncreas endocrino con otros tejidos

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periféricos insulino y leptino sensibles para regulación metabólica y balance energético113. Se encontró aumento de la concentración de leptina en sangre de cordón umbilical tanto en hijos de diabéticas pregestacionales como gestacionales, comparados con controles, y con diferencias en el peso al nacer. Esto sugiere que la hiperglucemia materna influye sobre la masa grasa fetal y los niveles de leptina. La leptinorresistencia intraútero se propuso como potencial mecanismo de desarrollo de obesidad en la descendencia expuesta a diabetes mellitus intraútero. La sobrenutrición fetal provoca una alteración del eje adipoinsular que permite el desarrollo de obesidad durante la niñez108.

Genética Los dos extremos del anormal crecimiento

fetal, alto y bajo peso, obligan al feto a adaptarse para una correcta supervivencia114.

Se han propuesto numerosas hipótesis para explicar la relación entre el desarrollo de anor-malidades metabólicas luego de la restricción del crecimiento fetal, pero no todas han sido demostradas. Esto puede ser consecuencia de alteraciones genéticas y ambientales. Es posible que estas asociaciones se expliquen por una reprogramación de respuestas meta-bólicas y la supervivencia selectiva en aque-llos genéticamente predispuestos para dichas adaptaciones.

En la disfunción mitocondrial, los cambios cuantitativos en el contenido del ácido desoxi-rribonucleico mitocondrial (ADNmt) serían una anormalidad central en la DM2 y en la insulino-rresistencia115. La disminución del ADNmt pre-cede el desarrollo de DM2 y se correlaciona con parámetros clínicos de insulinorresistencia.

Gemma y cols.116 estudiaron la hipótesis de que la disminución del contenido de ARNmt podría estar asociada con rasgos clínicos, antro-pométricos y variables de laboratorio asociados al fenotipo, como leptinemia117, en ambos extre-mos del anormal crecimiento fetal, en relación con las características maternas. Observaron que los niveles de leptina en cordón tienen una fuerte asociación con el peso al nacer. Respecto a la relación ADNmt/ADNn en sangre de cordón,

la significación fue baja en ambos extremos del peso anormal al nacer.

Esta hipótesis también se observa en mo-delos animales con roedores. La malnutrición proteica produce cambios en el contenido del ADNmt y perjudica el desarrollo de las células beta y la secreción de insulina118, lo que indica que la malnutrición en etapas tempranas pro-voca cambios duraderos en la mitocondria que contribuyen al desarrollo de insulinorresistencia en la vida adulta.

El hecho de que la disminución del contenido de ADNmt se encuentre en niños con alteración del peso al nacer y que esto mismo se observe durante la vida adulta, asociado con desarrollo de SM, refuerza la posibilidad de la hipótesis del origen fetal de esta enfermedad. Se puede decir que la disminución del contenido de ADNmt afecta la fosforilación oxidativa mitocondrial y es uno de los posibles conectores entre la disfun-ción mitocondrial y la insulinorresistencia. Otros autores expresan la idea de que los defectos mitocondriales juegan un rol crítico en el desa-rrollo de SM e insulinorresistencia119.

Disfunción mitocondrial y estrés oxidativoAlgunos estudios han demostrado que el RCIU

está asociado al incremento del estrés oxidativo en fetos humanos120. La principal consecuencia de la malnutrición fetal es una alteración del potencial redox en tejidos fetales susceptibles, que permite generar estrés oxidativo.

En particular los bajos niveles de oxígeno disminuyen la actividad de los complejos de la cadena de transporte de electrones, con aumento de las especies reactivas del oxígeno (ROS)121. La sobreproducción de ROS inicia múltiples reacciones que permiten el daño oxidativo en mitocondria y en componentes celulares fetales como son proteínas, lípidos y ácidos nucleicos; disminución de la producción de energía mitocondrial por inactivación del complejo y del ciclo de Krebs.

La clave adaptativa que le permite al feto vivir en un ambiente pobre de energía podría ser la reprogramación de la función mitocondrial122. Estas alteraciones en la función mitocondrial podrían tener efectos deletéreos, especialmente


en células con altos requerimientos de energía, como son las células beta. Estas células son particularmente vulnerables al ataque de los ROS porque la expresión de enzimas antioxidantes en los islotes pancreáticos es muy baja123.

El aumento de los ROS perjudica la secreción de insulina mediada por glucosa, disminuye la expresión de genes en las células beta e induce muerte celular124.

La insuficiencia uteroplacentaria induce estrés oxidativo y una marcada disfunción mitocondrial en células beta fetales125. Disminuye la produc-ción de energía en el feto y continúa con la edad. La actividad de los complejos I y III de la cadena de transporte de electrones declina progresiva-mente en islotes de fetos con RCIU.

Las mutaciones puntuales en el ADNmt se acumulan con la edad y se asocian a disminu-ción del contendido de ADNmt y reducción de expresión de genes mitocondriales en islotes de fetos con RCIU. Por lo tanto, la disfunción mitocondrial provoca la alteración de la secre-ción de insulina. El RCIU induce disfunción mitocondrial en células beta fetales llevando al incremento de la producción de ROS que daña el ADNmt126.

Otros modelos animales con retardo del crecimiento muestran otras anomalías mitocon-driales. El contenido de ADNmt está disminuido en hígado, páncreas y músculo esquelético en descendencia que recibió malnutrición durante el embarazo y la lactancia, especialmente baja ingesta proteica125, 127. Esto está asociado con la disminución de la expresión de genes mito-condriales127.

Numerosos estudios recientes en humanos sugieren que la disfunción mitocondrial podría contribuir al desarrollo de DM2. Estudios que utilizaron 13C y 31P por resonancia magnética espectral mostraron disminución de la actividad mitocondrial y aumento del contenido de grasa intramiocelular en jóvenes con insulinorresisten-cia descendientes de diabéticos tipo 2, un grupo particularmente vulnerable a desarrollar DM2 en la adultez128. La expresión de genes involucra-dos en la fosforilación oxidativa está reducida en familiares de DM2 e insulinorresistentes129.

CONCLUSIONESLas enfermedades cardiovasculares y meta-

bólicas tienen una alta prevalencia en el mundo occidental al generar alto consumo de recursos en el sistema de salud por la alta morbimortali-dad que generan. Entre ellas encontramos las complicaciones del SM, como son la DM 2, HTA, dislipidemia y enfermedad coronaria, causadas por factores de riesgo específicos sumados a determinados estilos de vida que interactúan en un individuo genéticamente predispuesto.

A esta teoría clásica se suma una nueva teoría donde el impacto en las condiciones de vida intrauterina y de los primeros años de vida predispondría a la aparición de enfermedad en la vida adulta. Tanto el alto como el bajo peso al nacer y la ganancia brusca de peso en los primeros años de vida determinan enfermedad a largo plazo.

Fue Barrer, a través de su teoría del fenoti-po ahorrador, uno de los primeros autores que plantean que la nutrición durante el período intrauterino determina la susceptibilidad a enfer-mar en la adultez. La exposición temprana a un ambiente adverso genera cambios a largo plazo en el sistema neuroendocrino, en particular del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal y del sistema nervioso autónomo, lo que da como resultado ahorro metabólico. Estos cambios necesarios para el crecimiento fetal en un ambiente hostil generan obesidad y SM cuando el individuo se expone a una vida sedentaria, aumenta de peso en forma excesiva, aumenta el consumo de grasas saturadas y de azúcares simples.

Los niños hijos de madres diabéticas o de madres obesas también poseen susceptibilidad a desarrollar enfermedad en la adultez. En parte esto se explicaría por la activación del eje adi-poinsular que regularía los niveles de leptina, generando obesidad en la descendencia.

Tanto la madre, la placenta como el feto in-teractúan durante el embarazo, para modular el crecimiento fetal junto con factores ambien-tales y genéticos. Los nutrientes maternos son esenciales para el crecimiento y desarrollo fetal, especialmente una adecuada ingesta proteica

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y de hierro; la oxigenación materna, el flujo de la arteria uterina y algunas enfermedades infla-matorias en la madre repercuten en el normal crecimiento del niño. La placenta es el nexo para el correcto pasaje de nutrientes y oxígeno hacia el feto. También es importante para la producción y transporte de hormonas y facto-res de crecimiento hacia el feto. La función de barrera placentaria, a través de la actividad de la enzima 11BHSD tipo 2, es importante para prevenir el pasaje de altas concentraciones de glucocorticoides activos desde la madre al feto. Los efectos de los corticoides tienen importancia en la programación fetal. Los disbalances en la regulación del crecimiento fetal generan resul-tados adversos si persisten en la vida adulta.

Los defectos mitocondriales juegan un rol crítico en el desarrollo de SM y de insulinorresis-tencia. La disminución del contenido de ARNmt afecta la fosforilación oxidativa, esto es uno de los posibles nexos que se vinculan con estas entidades. El RCIU está asociado a aumento del estrés oxidativo. La malnutrición fetal determina alteraciones del potencial redox con aumento de los ROS, déficit en la secreción de insulina y muerte de la célula beta.

De lo antes expuesto surge un nuevo con-cepto importante para la prevención de enfer-medad cardiovascular. Cuando hablamos de prevención de factores de riesgo cardiovascular clásicos en el adulto: ejercicio físico, supresión del hábito tabáquico, disminución del consumo de grasas saturadas, de azúcares simples y de sodio estaríamos actuando en prevención secundaria. La prevención primaria ocurriría

en el período prenatal y en la primera infancia, mediante la implementación de intervenciones para lograr un correcto estado nutricional tanto en la paciente que tiene sobrepeso u obesidad como en la desnutrida. Deberíamos fomentar el embarazo programado en la paciente dia-bética pregestacional y en la obesa mediante conductas para disminuir el peso y controlar los niveles de glucemia y hemoglobina glicosilada, evitando así la sobrenutrición fetal y el riesgo de alto peso al nacer. Asimismo, en la paciente desnutrida o con bajo peso, asegurar un ade-cuado estado nutricional pregestacional, sobre todo lograr una adecuada ingesta proteica y de hierro para evitar el bajo peso al nacer. Debe-ríamos fomentar el abandono del tabaco y de otras drogas cuyo consumo está fuertemente asociado con RCIU.

También habría que fomentar el estilo de vida saludable para los niños especialmente en los primeros años de vida a través del plan ali-mentario y la actividad física con disminución de actividades sedentarias, para evitar un catch-up brusco que determine gran aumento de peso.

Esto generaría un ahorro de recursos en el sistema de salud tanto por enfermedad car-diovascular en el adulto como por enfermedad perinatal, ya que el alto y el bajo peso al nacer generan aumento de la morbimortalidad neona-tal y en el primer año de vida.

Será un desafío a futuro del médico clínico, diabetólogo, nutricionista, obstetra y del pedia-tra lograr lo antes expuesto a través del trabajo multidisciplinario.

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