Medicamentos
Biotecnológicos, Biosimilares
y Ejercicio de la Biosimilitud
Dr. Renato Murillo
Universidad de Costa Rica
CENIBiot (Centro Nacional de Innovaciones Biotecnológicas)
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Para asegurar la calidad de los genéricos
(basados en moléculas pequeñas) se debe
estudiar la bioequivalencia
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Cuando se utilizan las
patentes de medicamentos
biotecnológicos originales y se
quiere crear un biosimilar
debe realizarse el
EJERCICIO DE LA
BIOSIMILITUD
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Concepto de Biosimilitud
• El concepto de biosimilitud se basa en el principio
esencial de la comparación de dos medicamentos,
uno es el medicamento de referencia, comercializado
por más de 10 años en la Unión Europea, y el otro es el
medicamento que se desea declarar como
“biosimilar” al medicamento de referencia. La
comparación se basa en un análisis extensivo y
comparativo de propiedades fisicoquímicas y biológicas
(calidad), farmacodinámicas y toxicológicas
(seguridad) y finalmente clínicas (eficacia y tolerancia)
entre el medicamento que declama ser similar y el
medicamento biológico de referencia.
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Consideraciones generales en el ejercicio de la Biosimilaridad
• Producto biotecnológico de referencia del
cual se pretende ser similar.
• Se debe presentar la información a nivel
comparativo para estudios (de manera
que se compruebe la similaridad):
– De calidad (análisis fisicoquímicos)
– No-clínicos
– Clínicos.
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Calidad Pre-clínico No-clínicos Clínicos
% r
ela
tivo d
e d
ato
s
Fuente: Duu-Gong, Wu, Ph.D., 46th Annual Meeting Washington DC, 2010,
Drug Information Association
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Producto Biotecnológico de Referencia
• El producto de referencia debe estar bien
caracterizado.
• El producto de referencia debe ser un
producto innovador.
• Preferiblemente con una amplia
experiencia clínica.
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Ejercicio de la Biosimilaridad de datos fisicoquímicos
• El modelo de comparabilidad se toma generalmente del
ejercicio analítico que llevan a cabo las empresas
innovadoras cuando se lleva a cabo un cambio en el
proceso de producción
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Propósitos de los estudios comparativos para determinar biosimilaridad
• Los datos analíticos (también como los no-
clínicos y clínicos) deben asegurar que
ambos productos son similares en
términos de calidad, seguridad y eficacia.
• Esto generalmente se debe hacer con el
principio activo y el producto terminado.
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Caso EPO-Biosimilar
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Atributo Metodología Biosimilar Referencia Estándar Int.
Tomado de los
datos analíticos
de Binocrit (EPO)
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Especificaciones relevantes para la pureza (relacionadas con
el proceso), seguridad y potencia.
Las cuales además son comparables con el producto de
referencia.
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Actividad biológica in Vivo de 20 lotes consecutivos; como se puede
ver, estos datos cumplen con las especificaciones y la producción es
consistente. Cuando esto se demuestra, en un inicio, no deben luego
estarse probando constantemente, pero si exporádicamente.
Demostración de consistencia de acuerdo a las especificaciones
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19 19
Espectros 1H-NMR de (a) Zarzio®, and (b) Neupogen®. Targ Oncol (2012) 7
(Suppl 1):S3–S16.
Producto de referencia
Comparabilidad
fisicoquímica y
biológica
Estudios
preclínicos
comparativos
Estudios clínicos
comparativos
Similaridad
analítica Similaridad clínica
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Requerimientos para medicamentos biosimilares de
Anticuerpos Monoclonales
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Estudios no-clínicos
• Estudios de equilibrio de la asociación con
el antígeno
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Análisis de los enlaces posibles de los receptores del Fc:
FcγRI, FcγRII, FcγRIII, FcRn y C1q (sistema de complemento) y las citotoxicidades CDC, ADCC. CDC y ADCC generalmente no son necesarios
para ligandos solubles
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Funciones asociadas al Fab (constantes de disociación, selectividad…)
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Comparación de etanercepts
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Mapa peptídico de 4 lotes de „Biosimilar 1“ y
„Biosimilar 2“ comparados con el producto innovador
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Fragmentos FC
deglicosilados.
MS del
fragmento total
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Mismo análisis
que en el caso
anterior pero
luego de reducir la
muestra con DTT.
Los autores
indican que esto
sugiere que el
Biosimilar 1 tiene
la misma
secuencia –esto
no es deducible
de un análisis de
masa del
fragmento total-.
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Análisis de impurezas y variaciones en las cargas
Los autores aclaran que el SDS-PAGE se utiliza para demostrar el perfil de
impurezas
Y es Biosimilar 1 Biosimilar 2 Referencia
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Análisis de glicanos
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Estrategia para un ejercicio de la
biosimilitud en aspectos de identidad
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Secuencia de aminoácidos;
Composición de aminoácidos;
Secuencia de aminoácidos N-terminal;
Mapa de péptidos;
Grupos sulfhidrilo y puentes disulfuro;
Estructura de carbohidratos N, O;
Peso molecular;
Patrón de isoforma ;
Coeficiente de extinción ;
Patrón electroforético;
Patrones de cromatografía líquida;
Patrones espectroscópicos.