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Cryoglobuline
Dominique ChauveauNéphrologie & Immunologie clinique
CHU Rangueil – Toulouse
Glomérulopathies : Aspects physiopathologiques & thérapeutiques
Séminaire national de Néphrologie – Gressy, Juin 2012
Les 2 variétés de cryoprécipité
1. Cryoglobuline (plasma et sérum)
2. Cryofibrinogène (plasma seul)
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Caractérisation initiale d’un cryoprecipité
1. Cryoglobuline plasma et sérum
• Transfert à 37° = chaîne du chaud
• Maintien à 4° pendant 10 jours : précipité ((10-37°)
• Aspect quantitatif :
cryocrite = centrifugation à froid
dosage après isolement de la cryo
taux : 0,01-50 g/ - imprécis pour les valeurs faibles
• Structure : isolement, lavage et resolubilisation à chaud
puis immunodiffusion et immunoprécipitation (nature des chaînes lourdes et légères)
2. Cryofibrinogène plasma seul
Structure & classification des cryoglobulinesBrouet, 1974, Am J Med
I
5-25%
monoclonalIg G ou Ig M
rarement IgA ou chaîne légère
II
40-60%
Ig M monoclonaleavec activité facteur
rhumatoïde+ IgG polyclonales
= cryo mixte
III
40-50%
Ig polyclonalessans composant
monoclonal
Type
Fréquence
Composition
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Caractéristiques thermiques de la cryo
• T° de cryoprécipitation maximale (TCM) variable de 10 à 37°
• pas de lien entre TCM et gravité clinique
Epidémiologie des cryoglobulinémies
Cryo asymptomatique : fréquence ?? La majorité associée à infection aiguë
Fréquence en association avec Infection virale chronique
HCV HIVHBV
Maladie auto-immuneArthrite rhumatoïdeSyndrome de SjögrenLED
Hépatite auto-immune/CBP
Cryo symptomatique : 1/105
50%20%3%
16%25%
32%
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Epidémiologie des cryoglobulinémies : causes en Catalogne (N = 443)
Infections chroniquesHCV HIVHBV
Maladie auto-immuneSyndrome de SjögrenLEDVasculariteSclérodermie
Hémopathie lymphoïdeLNH ou LLCMyélome
Cryo essentielles
75%73%19%3%
24%10%7%2%2%
7%5%1%
11%Trejo O, Medicine, 2001
Prévalence de HCV dans les cryo mixtes « essentielles »
Europe (global)
Bassin Méditerranéen1-2
USA
France4
Pays-Bas3
40-90%
90 %
60 %
0/22
1Ferri C, Semin Arthritis Rheum, 2004, 33:355-742Trejo O, Medicine, 20013Cohen-Tervaert JW, Ann NY Acad Sci, 20074Cacoub P, Am J Med 1994
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CAUSES DES CRYOGLOBULINEMIES
• Hémopathies malignes : - maladie de Waldenström*
- myélome multiple*
- LLC, LNH, polyglogulie, splénomégalie myéloïde
*cryo type I ou II dans 5-10%,
symptomatique 1 fois sur 2,
souvent révélateurs et de pronostic grave
• Maladies autoimmunes- LED, Sjögren, PR
- cryo type III, 0,1-1 g/l
- souvent asymptomatique et transitoire
• Infections par virus hépatotropes- infection HBV
. peut être associée à cryo
. vaccin anti-HBV peut provoquer cryo
- infection HCV
. cryo mixte chez 1/4 des porteurs chroniques
. cryo = ARN viral et Ac anti-HCV
. pas de génotype particulier
. hyperplasie lymphoïde médullaire, monoclonale chez 1/3 des patients (cryo II)
• Autres infections
• Cryo mixtes symptomatiques “idiopathiques”
Manifestations systémiques des cryo
1. Obstruction : ischémie
2. Inflammation : vascularite
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Manifestations systémiques des cryo
Type I
Type II-III
Infection chronique
Dysimmunité
Cryo circulante
Cryo obstructive (Inflammation)
Facteur rhumatoïde
Hypo C4
Dépôts CIC
Hypo C3 (rare)
Activation B
Expansion oligoclonale
Clinique de la cryoglobulinémie
asymptomatique
Rechute(s)
1ère pousséeRémission(spontanéeou induite)
Symptômes
traitementType I
Type II-III
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CONSEQUENCES CLINIQUES DES CRYO
• obstruction vasculaire
- Raynaud, érythrocyanose,
nécrose distale
- occlusion artérielle
- néphropathie glomérulaire
par dépôt exclusif de cryo
• vascularite
- purpura vasculaire (25%), nodule, bulles, livedo, urticaire, (Raynaud)
- glomérulonéphrite (20-25%)
- polyarthrite (20%)
- neuropathie (8%) polynévrite lente et progressive
ou multinévrite brutale et grave
- myocardite, atteinte pulmonaire ou neurologique centrale, adénopathies
- fièvre (5%)Lamprecht, Arthritis Rheum 1999
Le rein des cryoglobulinémies (N = 105)
• Initialement
- synd néphrotique 20%
- synd néphritique 25%
- Pu + Hu +IRC 55%
- HTA 80%
• Evolution
rémission spontanée 5-10%
-- médicamenteuse 25%
Rechutes aigues 20%
Chronicité 35%
Tarantino, Kidney Int, 1995
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Cryoglobulinémie avec atteinte rénale (N = 105)
C4 effondré
C3 baisse transitoire
ALAT augmentés chez 1/3
pas d’hépatite aigue
Tarantino, Kidney Int, 1995
Rein de cryoglobuline type II ou III= GN membrano-proliférative
• Dépôts endomembraneux obstruant éventuellement les capillaires (pseudo-thrombi)
• Prolifération mésangiale � doubles contours
• Vascularite artériolaire 30%
• Croissants < 10%
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1/ Glomérulonéphrite lupique
2/ Glomérulonéphrite membrano-proliférative type I
Diagnostic différentiel
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Doubles contours
Vascularite
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Cellules mononucléées (monocytes-CD8)du rein de cryo
• infiltrat homogène - pas d’expression de VCAM-1
• 1/3 macrophages activés - pas de macrophage apoptotique
• production restreinte de TNF-���et IL-1���par les cellules glomérulaires
• pas de marqueur de prolifération
Rastaldi, J Am Soc Nephrol, 2000
IgM
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Immunofluorescence rénale dans le rein de cryo
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Rein des cryo de type I
• N = 20
• Syndrome néphrotique et insuf rénale
• C3 diminué 11/20
• IgG (17) IgM (3) IgA(1)
κ(14/17) γ3(2/2)
• GNMP avec dépôts monotypiques
+ obstruction capillaire
Karras, Am J Kidney Dis, 2002, 40: 1091-6
Renal involvement in patients with mixed cryoglobulinemia without
hepatitis C virus infection Matignon M et al, Medicine 2009
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Pronostic à long terme des cryoglobulinémies “essentielles” avec atteinte rénale
Tarantino, Kidney Int, 1995
• Suivi moyen 131 mois
• Fonction rénale
IRC modérée 35%
IRT 14%
• Vivant à 10 ans
non dialysé 49%
• Survie globale 60%
• Causes de décès
- infections 9%
- cardiovasculaire 12%
- insuf hépatique 8%
- hémopathie 4%
- vasculite systémique ?
Renal involvement in patients with mixed cryoglobulinemia without hepatitis C virus infection
7/20 pts > 65 ans
SS primaire N = 9
LNH = 1
Essentiel = 10
Cryo = IgM Kappa
C4 effondré, C3 normal ou peu diminué
100% GNMP
Lésions cutanées florides
Décès 40%
IRT 10%
Régression
SS primaire N = 9 � 1 LNH
LNH = 1
Essentiel = 10 � 3 LNH
! Cryo essentielle :Se méfier du lymphome
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Clinique de la cryoglobulinémie
asymptomatique
Rechute(s)
1ère pousséeRémission(spontanéeou induite)
Symptômes
traitementType I
Type II-III
TRAITEMENT DES CRYOGLOBULINEMIES
1/ traiter la cause :
2/ soustraire la cryo : plasmaphérèses- indiquées si accident grave et cryo I ou II de taux élevé- effet incertain si cryo mixte de faible taux
3/ traitement de la glomérulonéphrite
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TRAITEMENT DES CRYOGLOBULINEMIES
1/ traiter la cause :hémopathieinfection VHC : interféron α
- diminue cryo chez 50%- améliore symptômes des patients- rechute fréquente à l’arrêt du traitement
« This treatment was largely ineffective in either standard
or high dosage and 5/11 pts progressed to ESRD »
Beddhu, Medicine 2002
Taux de réponse (%) aux traitements antiviraux au cours de l’hépatite virale C chronique
IFN PEG-IFN N. pts____________________________________19 % 39 % 5318 % 30 % 175
12 % 23 % 607
IFN + Rbv PEG-IFN + Rbv____________________________________47 % 54 % 101644 % 56 % 897
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Rituximab et PEG-IFN/ribavirinedans la cryo HCV
Diminue les manifestations « superficielles » :-Ulcère cutané
- Purpura
Effet moindre sur neuropathie (clinique > EMG)
Améliore à court terme, et pas totalement la fonction rénale
Bonne tolérance hépatique
Dammacco F, Blood 2010Petrarca A, Blood 2010
Formes rénales graves des cryo HCV+ :
corticoïdes et immunosuppression
ou rituximab ?
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Formes rénales graves des cryo HCV+ : corticoïdes et immunosuppression
• Pas d’essai contrôlé
• Indications : vascularite sévère ou atteinte rénale grave
• Corticothérapie : - 3 embols méthylprednisolone (0,5-1 gr)- puis 0,5 mg/kg/j x 30 jours- arrêt en 3-6 mois
• Cyclophosphamide : 1-2 mg/kg/j x 60 jours
• Echanges plasmatiques : quelle place ?
Campise, Nephrol Dial Transplant 1999
D’Amico, Kidney Int 1998
Occurrence of severe systemic drug reactions in HCV infected patients with MC vasculitis treated with rituximab infusions
Sene D et al, Arthritis & Rheumatism, 2009
• Occurred in 6 (one-fourth) of 22 individuals
• Major risk factors :
– High baseline levels of cryoglobulin
– The1,000 mg rituximab high-dose infusion,
– And a high level of complement activation
• Should be distinguished of rituximab-associated serum sickness syndromes that typically occurs more than 5 days after rituximab infusion
• In vitro – rituximab formed a complex with the cryoprecipitating IgM that had rheumatoid factor (RF) activity.
– addition of rituximab to serum containing an RF-positive IgM type II mixed cryoglobulin was associated with visibly accelerated cryoprecipitation.
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A. The addition of rituximab (right tube) induced within 30 minutes the appearance of a visible cryoprecipitate in the tube.
In vitro cryoprecipitation experiments after addition of rituximab to serum containing an HCV-positive type II mixed cryoglobulinwith an IgM component.
B, Remaining “pancake-like” deposit (arrow) after a 7-day incubation of an IgM type II mixed cryoglobulin serumwith rituximab at 4°C and after rewarming (right tube).
Occurrence of severe systemic drug reactions in HCV infected patients with MC vasculitis treated with rituximab infusions
Sene D et al, Arthritis & Rheumatism, 2009
• Recommandation for rituximab use in cryoglobulinemic vasculitis,when mixed cryoglobulin serum levels are high (> 1.00 g/l) and C4 serum levels low (< 0.03 g/l) :
�Prior to rituximab administration : perform plasma exchanges to lower mixed cryoglobulin serum levels in patients with high serum levels of mixed cryoglobulin
�Use low-dose rituximab protocol (375 mg/m2 weekly for 4 consecutive weeks) or even lower doses.
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