Metabolismo del glucógeno
Glucosa: suministro
• El organismo requiere una fuente constante de glucosa, necesaria para órganos tan delicados como el cerebro y con pocas mitocondrias co-mo los hematíes.
• La glucosa es suminis-trada por diversos sus-
tratos...
GLUCOSA
Disacáridos Monosacáridos
Aminoácidos Almidón
Glucógeno
Glucógeno
• Es la forma de almacenamiento de carbohidratos en los tejidos animales.
• Corresponde del 6 al 10% del peso del hígado (aprox. 70 a 100 g) y del 1 al 2% del peso del músculo (aprox. 250 a 400g).
• Es un polímero de la alfa D glucosa, con moléculas unidas por enlaces 1,4 y 1,6.
• El glucógeno muscular es fuente de glucosa para este tejido, mientras que el glucógeno hepático mantiene la glicemia.
Estructura del glucógeno
• El glucógeno se encuentra en el citosol de las células (musculares, hepáticas, renales, etc.)
• En el músculo se almacena como pequeños gránulos esféricos, llamados partículas beta con 60 000 residuos de glucosa.
• El hígado tiene gránulos grandes como rosetas llamadas partículas alfa, que son agregados de partículas beta.
• La estructura tiene una ramificación cada 10 moléculas lineares. Las ramificaciones aumentan la velocidad de recambio y la solubilidad del glucógeno.
• Cada molécula de glucógeno tiene una proteína llamada gli-cogenina, unida covalentemente al carbohidrato.
• La cadena está formada por uniones glicosídicas alfa 1,4 y la ramificaciones por uniones alfa 1,6.
Cómo se mantiene la glicemia...?
• La ingesta dietética es esporádica y no siempre suficiente, luego el organismo debe suplementar la glicemia a partir del glucógeno.
8:00h 12:00h 16:00h 20:00h 24:00h 4:00h 8:00h
Contenido de glucógeno del hígado durante el día
Localización del glucógeno
• Dos son los órganos más ricos en glucógeno: músculo e hígado.
• El glucógeno hepático es el 6 a 10% del peso fresco y hace un total de 100g aprox.
• El glucógeno muscular es de 1 a 2% y hace un total de 400g.• Una molécula de glucógeno tiene un PM de 108.
Posprandial Ayuno
Estructura del glucógeno
• Está formado por múl-tiples moléculas de al-fa D-glucosa unidas por enlaces glicosídi-cos del tipo 1,4 para formar cadenas linea-res y, lue-go de 8 a 10 residuos lineales una ramificación mediante
un enlace 1,6.
Enlace glucosídico 1,4 y 1,6
Fosforilación de la glucosa
• Reacción irreversible, que impide el regreso de la glucosa por gradiente.
• Catalizada por: Hexoquinasa o Glucoquinasa.• La hexoquinasa es inhibida por glucosa 6-P que a su
vez se acumula por una alta relación ATP/ADP. • Enzima de bajo Km y baja Vmax, por lo que tiene
gran afinidad pero pobre capacidad de metabolizar.• La glucoquinasa es fundamental en el hígado, tiene
alta Km por lo que sólo actua a altas concentraciones de glucosa y tiene alta Vmax por lo que su capacidad de metabolizar es también alta.
Hexoquinasa vs. glucoquinasa
Hexoquinasa GlucoquinasaTejido todos hígadoKm bajo altoVmax baja altaEspecificidad varias hexosas D-glucosaInhibición por G6P si no
Síntesis de glucógeno
• La glucosa 6P se convierte en glucosa 1P por una mutasa.
• La glucosa 1,6 difosfato es un intermediario de la reacción.
• La glucosa 1P reacciona con la UTP para formar UDP-glucosa.
• La hidrólisis del pirofos-fato resultante por una pirofosfatasa garantiza la continuidad de la reacción.
GlucosaATP
ADPHexoquinasa
Glucosa 6P
Fosfoglucomutasa
Glucosa 1P
Glucosa 1P
uridiltransferasa
UTP
pi
HH
CH2OH
H
H
H
OHOH
O
OH O-P-O-P-O-CH2
O O
OH OH
H H H H
OH OH
O
O
NH
N
O
UDP-glucosa
UDP
Glucógeno sintetasa
(Glucosa)n
(Glucosa)n+1
Glucógeno:alargamiento de la cadena...
• Requiere la tranferencia de una glucosa del UDP-glucosa, al extremo no reductor de la cadena.
• La enzima responsable de formar los enlaces glicosídicos es la glucógeno sintetasa o glucosil transferasa.
• La UDP resultante de la actividad de la sintetasa regenera UTP gracias a la enzima nucleósido difosfoquinasa.
• UDP + ATP --------------UTP + ADP
Glucógeno: elongación y ramificación
sintetasa ramificante
Glucógeno: formación de ramificaciones...
• El glucógeno tiene ramificaciones cada 8 unidades lineares de gluco-sa.
• Se produce gracias a la actividad de la enzima ramificante o glu-cosil 4,6 transferasa o amilo 1,4, 1,6 transglicosilasa.
• Dicha enzima transfiere 5 a 8 unidades de glucosa, rompiendo un enlace 1,4 y creando un enlace 1,6.
• La ramificación incrementa la solu-bilidad del glucógeno y acelera el proceso de síntesis y degradación
7UDP glucosa
7UDP
glucógeno
sintetasa
Enzima
ramificante
Glicogenina
• Polipéptido de 332 a-minoácidos con una tirosina terminal.
• Ella se une a 8 glu-cosas expontánea-mente y sirve de i-nicio a la actividad de la sintetasa.
Tyr-OH
Glicogenina
Tyr-O-(glucosa)8
Tyr-O--
Glicosilación
expontánea
8 UDP-glucosa
8 UDP
Glicogenina primaria
(Glucosa) n α –1,4- y α 1,6
Glucógeno sintetasa
Enzima ramificantenUDP-glucosa
nUDP
Complejo Glucogenina-Glucógeno
Degradación del glucógeno
• La más importante enzi-ma involucrada es la glu-cógeno fosforilasa.
• Ella rompe los enlaces alfa 1,4 por simple fosforilación.
• Es una hexoglucosidasa y actúa secuencialmente hasta que quedan cuatro unidades antes de la ramificación .Dextrina limitante.
(Glucosa) n
Glucosa 1 P
Glucosa 6 P
Glucógeno fosforilasa
Fosfoglucomutasa
Glucosa 6 fosfotasa (en el hígado)
Glucosa
GlicólisisP1
PiruvatoPiruvato dehidrogenasa
Acetil CoA
CO2 y H2O
LactatoLactato
deshidrogenasaCO2
P 1
Desramificación• La enzima desramificante es la combinación de la
glucosil 4,4 transferasa, que rompe tres glucosas de la ramificación y la anexa a un extremo para que actúe la fosforilasa y la amilo 1,6 glucosidasa que libera la única glucosa libre.
• 1 a 3% es liberado por la maltasa ácida . Enf. Pompe
Glucógeno
fosforilasa(6) Pi(6)glucosa P
Enzima desramificanteH2O
glucosa
Enzima desramificantetransferasa
Glucogénesis-glucogenolisis
Glucosa 1P
Glucosa 6P
Glucosa
Glucosa 6Fosfatasa Glucoquinasa
(ATP+Mg)(H2O)
Glucógeno sintetasa +Enz.ramificante
Fosforilasa+Glucano transferasaEnz.desramificante
Glucógeno
UTP
2Pi
UDPglucosa
UDP
Transportadores: Hígado:GLUT2 Músculo:GLUT4
Papel del AMPc en el
hígado
Receptor glucagon Adenil
ciclase
Epinefrina
Receptor Β adrenérgico
+ +G G
ATP AMPcATP AMPc
GlucógenoGlucógeno
Glucosa1P
Glucosa 6P
Glucosa
Piruvato
Grasa
+
-
-
Regulación de la fosforilasa
• La fosforilasa existe bajo dos formas, activa o fosforilada e inactiva o defosforilada
• Por lo tanto aquellas hormonas que estimulan la presencia de AMPc y por lo tanto activan a la proteín quinasa activan a la fosforilasa quinasa y esta a la fosforilasa de glucógeno. Y la insulina que activa a la proteín fosfatasa inactiva a la fosforilasa del glucógeno.
Glucagon Epinefrina+
ATP AMPcFosforilasa quinasainactiva
Fosforilasa quinasaactiva
Glucógeno fosforil.inactiva
Glucógeno fosforil.activa
Fosfatasa
Insulina +
Regulación de la glucógeno sintetasa
• La glucógeno sintetasa es inactivada por la proteín quinasa, que a su vez es activada por la presencia de AMPc, segundo mensajero del glucagon o epinefrina
• La glucógeno sintetasa es activada por la proteín fosfatasa, activada a su vez por la insulina.
Glucagon Epinefrina+
ATP AMPc +
Sintetasaactiva
Sintetasainactiva
Insulina
+
Protein quinasa
Protein fosfatasa
GlicemiaGlicemia
La glucosa sanguínea varía entre 40 y 140 mg/dl durante el día, dependiendo del balance entre ingresos (alimentos) y gasto por trabajo (físico o el del propio del organismo).
Cuando se valora tras 8 horas nocturnas de ayuno varía entre 60 y 110 mg/dl.
Los procedimientos de medida son corrientemente enzimáticos (glucosa oxidasa).
Glicemia
Glicemia
GlicólisisC.KrebsV.pentosas
Glucógeno
Glicemia : su relación
Gluconeogénesis
• Es la síntesis de glucosa a partir de grasas o proteínas.• Por principio, gluconeogénesis y glicólisis son vías
opuestas en el metabolísmo.• Existen en la glicólisis tres etapas que por su desnivel
energético deben sobrepasarse mediante procedimientos alternos.
• La gluconeogénesis usa cuatro reacciones diferentes para sobrepasar esas tres etapas.
Glicólisis y gluconeogénesis
• Hígado y riñón tienen todas las enzimas de la gluconeogénesis, pero 80% se realiza en el hígado.
• La 1ra. etapa se realiza en la mitocondria, transformando piruvato en oxalacetato.
• Las siguientes en el citosol y la última en el retículo endoplasma
• Para una mol de glucosa se requiere 4 ATP y 2 GTP y NADH
Glucosa
Glucosa 6P
Fructosa 6P
Fructosa 1,6 PP
2 x Gliceraldehido 3P
1,3 Difosfoglicerato
Fosfoenolpi-ruvato
ATP Pi
ATP Pi
Piruvato
oxalacetatoATPGTP
ATP
3 P Glicerato
De dónde provienen los precursores de la gluconeogénesis?
• Del tejido adiposo, el glicerol (Glicerol fosfato-DHAP-glu-cosa) de los triglicéridos.
• Del tejido muscular y los he-matíes, el ácido láctico (áci- do láctico-piruvato-glucosa).
• De la proteína muscular, la ala-nina que se transamina a piru-vato.
• Otros aminoácidos, llamados glucogenéticos.
Glucosa
PEP
Oxalacetato Alfa cetoglutarato
Succinil CoA
Fumarato
aminoácidos
aminoácidos
aminoácidos
Enzimas de la gluconeogénesis
• Piruvato carboxilasa, enzima que transporta al grupo carboxilo, mediada por la biotina
• Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa: fuera de la mitocondria trans-forma al oxalacetato en fosfoenolpirúvico. Requiere de GTP.
• Fructosa difosfatasa: enzima citosólica
PiADPoOxalacetatATPHCOPiruvatoBiotina
++⇒++ 3
2COGDPiruvatoFosfoenolpGTPoOxalacetat ++⇒+
PiPFOHPPFructosa +⇒+ 66,1 2
Glucosa 6 fosfatasa
• Esta reacción sobrepasa la catalizada por la hexoquinasa o la glucoquinasa.
• La enzima está localizada en el retículo endoplasma y tiene cinco subunidades.
G6P
G6P Glucosa+PiLuz del retículo endoplasma
Citosol
T1 T2 T3G6Fos.asa
Pro.Regulacon Ca++
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