Universidad Autónoma de Baja CaliforniaValle Dorado
Patología básica
Defensa del anfitrión contra los tumores: INMUNIDAD TUMORAL
Chaves Aguilar ArelyDominguez Cigarroa Linda E.
Garnica Alvarez EdithGil Díaz Diana D.
Preciado Lozano Luis Eduardo
Ensenada, Baja California. A Abril de 2014
Reconocimiento inmunitario
puede eliminar células tumorales
Paul Ehlirch
Vigilancia inmunitaria
Lewis Thomas
Mcfarlane Burnet
Linda Domínguez Cigarroa
Protección en el desarrollo tumoral Selección de variantes tumorales
Rechazo y detección del sistema inmune
Escapar de
¿Cuál e
s la natu
raleza
delos a
ntígenos
tumora
les?
¿Es eficaz la inmunidad
antitumoralcontra las
neoplasias espontáneas?
¿Qué sistemas efectores del anfitrión pueden
reconocer las células tumorales?
¿Pueden explotarse las reacciones
inmunitarias contra los tumores para inmunoterapia?
Clasificación #1
Clasificación #2
Clasificación #2
ANTIGENOS TUMORALESAntígenos específicos de tumores
Antígenos asociados a tumores
Estructura Molecular
Origen
Clasificación #1
Producción de anticuerpos monoclonales para aislar y
caracterizar antígenos específicos de células
tumorales
Definir antígenos que reconocen estos anticuerpos
Técnicas para reconocimiento de
antígenos por linfocitos T (LTC)
Reconocen péptidos unidos al complejo mayor de histocompatibilidad
Clases de antígenos
• Productos de genes mutados• Sobreexpresion de proteínas celulares• Antigenos tumorales producidos por virus oncógenos• Antígenos oncofetales• Glucolípidos y glucoproteínas de superficie celular alterados
PRODUCTOS DE GENES MUTADOS
Transformaciones neoplasicas
•Alteraciones geneticas
Protooncogenes y genes supresores
•Dan como resultado proteínas mutadas
Proteínas no identificadas como
propias
Vía de procesamiento del MHC para reconocimiento por T CD8+
Inestabilidad genética
Muchos genes mutados
Productos sirven de
antígenos potenciales
Sobreexpresión o expresión aberrante de proteínas celulares• Proteínas sobreexpresadas que se expresan en células tumorales
capaces de provocar respuestas inmunitarias
Melanoma
Tirosinasa
MAGEMAGE-1
37%GAGEBAGE RAGE
Mas potentes: Virus ADN latentes
Antígenos tumorales producidos por virus oncógenos
VPH VEB
Capacidad de matar células infectadas por virus
Vacunas efectivas
SISTEMA INMUNITARIO COMPETENTE
Vigilancia inmunitaria
Proteínas expresadas en niveles altos en células en desarrollo (fetales).
ANTÍGENOS ONCOFETALES
Genes silenciados en el desarrollo y se expresan en transformación maligna.
Marcadores que ayudan al diagnóstico tumoral.
Antígeno carcinoembrionario
Alfa fetoproteína
Glucolípidos y glupotroteínas de superfecie
Gangliósidos---------- GM2- GD2 -GD3
Antígenos de grupo sanguíneo
Mucinas : numerosas cadenas laterales de hidratos de carbono unidas a O y un núcleo polipetídico.
Grupos hidratos de carbono Núcleos petídicos
Desregulación en síntesis de cadenas laterales
EPITOPO ESPECIFICO
Glucolípidos y glucoproteínas de superficie celular alterados.
Foco de estudios diagnósticos y terapéuticos: CA-125 y CA-19-9 (carcinomas ováricos) MUC-1 (carcinoma de mama).
MUC-1
Epitelio ductal mamario
Expresada en forma no polarizada con nuevos epítopos de hidratos de carbono específicos del tumor.
Anticuerpos monoclonales de ratón.
Detectados por
Epítopos peptídicos para el desarrollo de vacunas.
Antígenos de diferenciación específicos del tipo celular
Específicos para estirpes o fases de diferenciación particulares de diversos tipos celulares.
Activación del
sistema inmune
Autoantígen
os normales
Dianas celulares para inmunoterapia e identificación del tejido de origen del tumor
Linfomas de tumores derivados de células B • Marcador de superficie : CD20
Anticuerpos contra
Destrucción de células B
CD20
Células madre hematopoyéticas
intactas Generación de células B
Mecanismos efectores antitumorales
• Inmunidad mediada por células domina sobre anticuerpos:
Linfocitos T cito tóxicos Células NK Macrófagos Anticuerpos
Mecanismos antitumorales
complementarios
Reactividad antitumoral
Garnica Alvarez Edith Gabriela
Linfocitos T citotóxicos
LTC CD8+:
Protector contra neoplasias asociadas a virus
En sangre e infiltrados tumorales
Generadas por inmunización con células dendríticas pulsadas con antígeno tumoral
Garnica Alvarez Edith Gabriela
Células NK
• Primera línea de defensa: Destruyen células tumorales sin sensibilización previa
• Activacion por IL-2 e IL-5: Pueden lisar a varios tumores
• Receptores descencadenantes son muy diversos• NKG2D: antígenos inducidos por tensión en células con
riesgo de transformación neoplásica, daños al DNA
Garnica Alvarez Edith Gabriela
Macrófagos
• Citotoxicidad contra células tumorales in vitro.• Utilizan mecanismos para matar a los tumores similares a los usados
para matar a los microbios o mediante secreción de TNF
Garnica Alvarez Edith Gabriela
Anticuerpos
• Su administración puede utilizarse como tratamiento• Anticuerpo monoclonal contra CD20 (antígeno de
células B): tratamiento de linfomas
Garnica Alvarez Edith Gabriela
Vigilancia y evasión inmunitaria
• Aumento de frecuencia de cánceres en anfitriones con inmunodeficiencia congénita
Garnica Alvarez Edith Gabriela
Individuos Inmunocompetentes: células desarrollan mecanismos de escape o evasión del sistema inmunitario.
Linfomas de células B grandes difusos (LPX)
Mecanismos
Sobre crecimiento selectivo de variantes antígeno-negativas:
eliminación de subclones muy inmunogénicos
Pérdida o reducción de la expresión de moléculas de CPH
Falta de Co estimulación Inmunosupresión
Enmascaramiento del antígeno Apoptosis de las células T cito tóxicas
Garnica Alvarez Edith Gabriela
Aspectos clínicos de Neoplasia
• Tumores pueden causar problemas debido a • Localización y compresión de estructuras
adyacentes• Actividad funcional• Hemorragia e infecciones• Síntomas derivados de infarto o rotura• Caquexia o consunción
Garnica Alvarez Edith Gabriela
Efectos locales y hormonales
• La localización es muy importante: • Adenoma: puede comprimir o destruir la glándula; insuficiencia endocrina• Neoplasia de intestino: Obstrucción
• Producción hormonal: típica en tumores benignos
Garnica Alvarez Edith Gabriela
Caquexia cancerosa
• Mediada por TNF producido por macrófagos• Alteracion del equilibrio entre factores
que regulan la hipertrofia muscular (IGF) y factores que regulan el catabolismo muscular • No hay tratamiento
Factores caquécticos
Garnica Alvarez Edith Gabriela
Caquexia
Produce
Reduccion de síntesis de proteínas al disminuir la traduccion de ARNm
Anorexia Anemia
Aumento de metabolismo basal
Supresión de apetitoDebilidad Profunda
Movilización y Catabolismo de tejido adiposos y músculo
Garnica Alvarez Edith Gabriela
Síndromes paraneoplasicos
Gil Diaz Diana Daniela
Son importantes de reconocer por lo siguiente:
Puede representar la manifestación mas precoz de una neoplasia oculta
Puede ser un problema clínico importante e incluso mortal
Pueden imitar una enfermedad metastásica y, por ello confundir el tratamiento.
Gil Diaz Diana Daniela
Endocrinopatías
El síndrome de cushing es la
endocrinopatia mas frecuente.
Aproximadamente el 50 % de los individuos con
esta endocrinopatia
tienen carcinoma de
pulmón,
Presenta niveles sericos elevados
de proopiomelanoc
ortina y de corticotropina
Gil Diaz Diana Daniela
Hipercalcemia
Se encuentran implicados dos procesos generales en este síndrome paraneoplasico, los cuales son:
1) osteolisis inducida por el cáncer, bien primario en el hueso, con mieloma múltiple, o metastasico en el hueso desde cualquier lesión primaria
2) produccion de sustancias humorales calcemicas por neoplasias extraoseas.
Gil Diaz Diana Daniela
Un factor importante en la hipercalcemia es la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHRP)
Otros factores relacionados con hipercalcemia son IL-1 , TGF-a, TNF y dihidroxivitamina D
Los tumores asociados mas a menudo con hipercalcemia paraneoplasica son:
Gil Diaz Diana Daniela
Síndromes paraneoplasicos neuromiopaticos
Degeneración cerebelosa cortical, una poliomiopatía
Anticuerpos vs células neuronales.
Gil Diaz Diana Daniela
Acantosis Nigrigans
Se caracteriza por placas gris-negruzcas
de hiperqueratosis verrugosa en la piel
Relaciona con: Carcinoma gástrico, pulmonar y uterino
Mecanismo causal inmunologico.
Gil Diaz Diana Daniela
Osteoartropatía hipertróficaSe encuentra del 1 al 10% en pacientes con carcinoma broncogeno.
Se caracteriza por:
formación de hueso nuevo periostico,
artritis de las de las articulaciones adyacentes
dedos en palillo de tambor.
.La causa de osteoartopatia hipertrofica es desconocida.
Gil Diaz Diana Daniela
Manifestaciones vasculares y hematológica
Asociado a diversas formas de cáncer.
síndrome de trousseau(En carcinomas de páncreas o
pulmón)
La coagulación intravascular diseminada aguda (En
leucemia promielocitica aguda y el adenocarcinoma
prostático)
Endocarditis trombotica no bacteriana.
Gil Diaz Diana Daniela
Gradación y estatificación de los tumores
Son necesarios para cuantificar:
existen sistemas para expresar, en el nivel de diferenciación (grado) y la amplitud de
diseminación (estadio)
Gil Diaz Diana Daniela
La gradación de un cáncer se basa
en:
Existen esquemas de gradación para cada tipo de tumor maligno que varían desde dos grupos (bajo y alto grado) hasta cuatro grupos.
Gil Diaz Diana Daniela
La estadificación de los cánceres se
basa:
El principal Sistema de estadificacion es uso es el del Comité de la Unión Americana de Estadificación del Cáncer, utiliza una clasificacion llamada sistema TNM
T (tumor) para el tumor primario.N (node) para la afectacion de ganglios linfaticos regionalesM (metastasis) para las metastasis.
Gil Diaz Diana Daniela
T1 hasta T4 = aumento del tamaño progresivo de la lesión primaria T0 se usa para indicar una lesión in situ.
N0 = ausencia de afectación ganglionar N1 a N3= afectación de un número y una variante creciente de ganglios.
M0 = ausencia de metástasis a distancia M1 o M2= indica presencia de metástasis y cierto calculo respecto a su numero
Gil Diaz Diana Daniela
Diagnostico de laboratorio del cáncer
Chaves Aguilar Arely
Métodos histológicos y citológicosInmunohistoquímicaCitometría de flujoDiagnóstico molecular
Métodos histológicos y citológicos
Los datos clinicos tienen un valor incalculable para el dx anatomopatologico, pero a menudo los clinicos los subestiman.
Clínica
Anatomo-patologo
Diagnostico
Cortes una fractura
Osteosarcoma
Chaves Aguilar Arely
Cáncer
Métodos para obtener muestras
Evaluación de laboratorio de una lesión
Resección o biopsia
Punción aspiratoria con
agujaFrotis citológicos
Chaves Aguilar Arely
lesión pequeña periferia no representativa
La muestra debe ser:oAdecuada oRepresentativaoConservada
Acciones para conservación de la muestra:
Chaves Aguilar Arely
Inmersión un fijador habitual( ei. formalina)
Preservación de una porción en un fijador especial
(ei. Glutaraldehido)
Refrigeración inmediata(hormonas, receptores )
evaluación histológica en
minutos
Aspiración con aguja finaSe usa para la valoración de lesiones fácilmente palpables:mama tiroides ganglios linfáticos.
Examen citológico
Dificultades:o Tamaño pequeño de la muestrao Errores de muestreo
Fiable, rápida y útil.
Chaves Aguilar Arely
Extensiones citológicas
Muestra:-interna y externa (cuello del útero) -fondo vaginal
Tripe toma cervicovaginal Se utiliza de forma generalizada para la
deteccion selectiva del carcinoma de cuello uterino
Detección: Carcinoma de cuello uterino
(in situ)
Chaves Aguilar Arely
Se utiliza para la detección
carcinoma de cuello uterino
carcinoma endometrial
carcinoma broncogeno
tumores vesicales, y prostáticos
carcinomas gástricos
Diferenciación entre células: normales, displasicas y malignas
Extensiones citológicas
Frotis cervicovaginal normal
Frotis cervicovaginal anormal
Nucleos prlomorficos hipercromaticos
Chaves Aguilar Arely
De gran utilidad en el diagnostico y tratamiento de neoplasias malignas:
Inmunohistoquimica
Clasificación de tumores malignos indiferenciados
Determinación de origen de los tumores metastasicos
Detección de moléculas de importancia pronostica o terapéutica
Anticuerpos especificos
IdenificacionCelulas- marcadores
Chaves Aguilar Arely
Tumores difíciles de distinguir
Clasificación de los tumores malignos indiferenciados
Presencia de citoqueratinas--------apunta hacia un origen epitelial
Presencia de desmina --------neoplasias de origen muscular
Carcinomas anaplasicosLinfomas
Melanomassarcomas
Anticuerpos específicos para filamentos intermedios
Tx - pronostico
Chaves Aguilar Arely
Determinación de origen de los tumores metastasicos
características clínicas Características radiológicas. Detección de antígenos especificaos
(PSA) • carcinomas de próstata
Tiroglobulina • carcinomas de tiroides
Chaves Aguilar Arely
Detección de moléculas de importancia pronostica o terapéutica
Detección inmunohistoquimica: receptores de hormonas
tratamiento antiestrogenicoCélulas del cáncer de
mama
sobreexpresión de la proteína ERBB2 se confirma por FISH
amplificación de la región genómica que contiene el gen.
Canceres de mama
(estrógenos/ progesterona)
metastasis Chaves Aguilar Arely
Citometría de flujo
Determina rápida y cuantitativamente características de células individuales:
Identificación
y clasificación de tumores
anticuerposfluorescentes
moléculas y antígenos de
diferenciación
fenotipo delas células malignas.
Chaves Aguilar Arely
Diagnóstico de neoplasias malignasPronóstico y conducta.Detección de enfermedad residual mínimaDiagnóstico de la predisposición hereditaria al cáncer
Diagnóstico molecular
Chaves Aguilar Arely
Diagnóstico de neoplasias malignas
Proliferaciones malignas(monoclonales)
Proliferaciones benignas(policlonales)
Detección mediante PCR
Distinción
Proliferaciones benignas/malignas
Chaves Aguilar Arely
Activan oncogenes
Neoplasias hematopoye
ticas
translocaciones
PCR
Técnica de FISH
Análisis citogenético
Sarcomas
Chaves Aguilar Arely
Tumores de la infancia (de celulas azules)
presencia de translocación establecida mediante PCR
Confirma diagnóstico de sarcoma de Ewing
Sarcomas con translocaciones
Chaves Aguilar Arely
Técnica citogenética molecular cariotipado espectral
Se basa en una tinción cromosómica en 24 colores ; detecta:
• Redistribuciones cromosómicas en las células tumorales
•Pequeñas translocaciones e inserciones enigmáticas
•Origen de cromosomas no identificados (cromosomas marcadores)
Chaves Aguilar Arely
Hibridación genómica comparativa, ahora convertida más convenientemente al formato de micromatriz, • Permite el análisis de ganancias y pérdidas cromosómicas • El uso de micromatrices de también permite el análisis de
amplificaciones y deleciones genómicas
Chaves Aguilar Arely
PERFILES MOLECULARES
ANTES ACTUALMENTE
Análisis de genes individuales
Expresión de todos los genes
simultáneamente+ MÉTODOSPreciado Lozano Eduardo
“MICROMATRIZ DE ADN “ (DNA microarray)
¿Qué es?...(También llamados chips de ADN).ES UNA TÉCNICA.
expresión génica en células normales concélulas cancerígenas.
Preciado Lozano Eduardo
1- Se extrae ARN del tejido normal y del tumor
2- El ADN complementario (ADNc) sintetizado de cada preparación se marca con tinciones fluorescentes.
3- Se echan gotas de ADN, ADNc del tumor y del tejido normal en la matriz para que se hibriden.
4- Los signos de hibridación se detectan usando un escáner láser, descargándolo en un ordenador para su análisis.Preciado Lozano Eduardo
Análisis con los datos…
• Agrupamiento jerárquico; comportamiento biológico del cáncer.
• Perfiles de expresión de tumores individuales con distintos pronósticos.
• firma de cada tumor.
Preciado Lozano Eduardo
MARCADORES TUMORALES
Sustancias que pueden encontrarse en el cuerpo de una persona con cáncer.
EJEMPLO: Proteína que se presenta en la sangre en una cantidad mayor a la normal ante la existencia de cierto tipo de cáncer.
Preciado Lozano Eduardo
Los marcadores tumorales…
No pueden utilizarse para el diagnóstico definitivo del cáncer.
CONTRIBUYEN!
• Detención• Eficacia del tratamiento• Aparición de una recidiva
Preciado Lozano Eduardo
PSAAdenocarcinoma prostático.
CEACarcinomas de colon, páncreas, estómago y mama.
AFPCarcinoma hepatocelulares
Gonadotropinas coriónica humana.Tumores testiculares.
CA-125Tumores ováricos.
InmunoglobulinasMieloma múltiple.Preciado Lozano Eduardo
Bibliografía:
Robbins y Contran(2010); Patología estructural y funcional; 8va edición, ELSEVIER, Madrid, España
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