UNIVERSIDAD DE MURCIA
ESCUELA INTERNACIONAL DE DOCTORADO
Miocardiopatía dilatada Familiar:
Genética,Características Clínicas y Respuesta al
Tratamiento en función del Genotipo
Dª. Marina Navarro Peñalver2020
Miocardiopatía dilatada familiar: genética,
características clínicas y respuesta al tratamiento en función del genotipo.
Tesis para optar al grado de Doctor en Medicina y Cirugía
Presentada por
Dª. Marina Navarro Peñalver
Dirigida por Dr. Domingo Andrés Pascual Figal
Dr. Juan Ramón Gimeno Blanes
UNIVERSIDAD DE MURCIA Escuela Internacional de Doctorado
Murcia 2020
A mi familia
AGRADECIMIENTOS
A mis directores de Tesis:
Prof. Juan Ramón Gimeno, por su valiosa ayuda, por transmitirme su pasión por las
cardiopatías familiares, por darme la oportunidad de formar parte de su maravilloso equipo,
por su dedicación, por su apoyo incondicional y por su ánimo estos últimos meses.
A mi co-director de Tesis, el Dr. Domingo A. Pascual Figal, por su confianza, por darme la
oportunidad de formarme en el campo de la insuficiencia cardiaca, por enseñarme lo poco que
sé de estadística y por introducirme en el mundo de la investigación clínica.
A todo el equipo de la Unidad de Cardiopatías Familiares, en especial a María Sabater por
ayudarme siempre que lo he necesitado a entender el complejo mundo de la genética.
A David López y Mª Carmen Olmo por su trabajo ejemplar y su compañerismo, por su plena
disponibilidad siempre.
A mi amigo Oli, por ayudarme en este proyecto.
A mi amigo Pablo Peñafiel, por ser mi adjunto de referencia todavía hoy, y por sacarme
siempre una sonrisa.
A mi madre y hermana por su confianza plena siempre en todo lo que hago y por su ayuda
inestimable.
A mi marido Fran por su paciencia, su comprensión y su cariño. Por hacerme más feliz cada día.
A María, mi pequeña gran revolución, que aunque haya complicado y retrasado mucho este
trabajo, me ha empujado a finalizarlo con cada una de sus sonrisas.
ABREVIATURAS
AHA: American Heart Association ARA II: antagonistas del receptor tipo 1 de la angiotensina II ARM: antagonistas del receptor mineralocorticoide ARNI: antagonista dual del receptor de neprilisina y de la angiotensina II AVI: asistencia ventricular izquierda BAV: bloqueo auriculoventricular BB: betabloqueantes BEM: biopsia endomiocárdica BCRIHH: bloqueo completo de rama izquierda del Haz de His DAI: desfibrilador automático implantable DTDVI: diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo ECI: Evaluación clínica inicial ECG: electrocardiograma EDMD: Distrofia Muscular de Emery-Dreifuss ESC: Sociedad Europea de Cardiología FA: fibrilación auricular FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo HNDC: miocardiopatía hipoquinética no dilatada HR: hazard ratio HTA: hipertensión arterial IC: insuficiencia cardiaca IC FEVIr: insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida IM: Insuficiencia mitral LMNA: lamina MAVD: miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho MCD: miocardiopatia dilatada
MCH: miocardiopatia hipertrofica MCNC: miocardiopatía no compactada MCP: marcapasos MCR: miocardiopatía restrictiva MPP: miocardiopatía periparto MSC: muerte súbita cardiaca NCBI: National Center for Biotechnology Information. NHLBI: National Heart, Lung and Blood Institute NYHA: New York Heart Association OMS: Organización Mundial de la Salud RMC: resonancia magnética cardiaca RTG: realce tardío de gadolinio TMO: tratamiento médico óptimo TRC: terapia de resincronización cardiaca TTN: titina TV: taquicardia ventricular TVNS: taquicardia ventricular no sostenida TVPC: taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica VD: ventrículo derecho VI: ventrículo izquierdo VSI: variante de significado incierto
ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN _______________________________________________________ 1
1.1 Reseña histórica, clasificación de las miocardiopatías y definición actual de la miocardiopatía dilatada _____________________________________________________ 1
1.2 Epidemiologia _____________________________________________________________ 7
1.3 Fisiopatología ______________________________________________________________ 8
1.4 Etiología _________________________________________________________________ 11
1.5 Genética _________________________________________________________________ 16 1.5.1 Bases genéticas de la MCD _______________________________________________________ 16 1.5.2 Gen JPH2 _____________________________________________________________________ 31 1.5.3 Gen FHL1 _____________________________________________________________________ 33
1.6 Miocardiopatía dilatada familiar _____________________________________________ 35
1.7 Estudio diagnóstico ________________________________________________________ 41
1.8 Historia natural de la enfermedad ____________________________________________ 48
1.9 Tratamiento ______________________________________________________________ 55 1.9.1. Tratamiento farmacológico ______________________________________________________ 55 1.9.2. Desfibrilador automático implantable ______________________________________________ 59 1.9.3 Terapia de resincronización cardiaca _______________________________________________ 59 1.9.4 Terapias para el tratamiento de la IC avanzada _______________________________________ 60
2. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO ____________________________________________ 65
3. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ________________________________________________ 69
4. MATERIAL Y MÉTODOS ________________________________________________ 73
4.1 ÁMBITO Y TIEMPO DEL ESTUDIO _____________________________________________ 73
4.2 DISEÑO __________________________________________________________________ 73
4.3 POBLACIÓN DE ESTUDIO ____________________________________________________ 74 4.3.1 Criterios de inclusión ___________________________________________________________ 74 4.3.2 Criterios de exclusión ___________________________________________________________ 74 4.3.3 Tamaño muestral ______________________________________________________________ 75
4.4 FUENTES DE INFORMACIÓN Y TÉCNICA DE RECOGIDA DE DATOS ___________________ 76 4.4.1 Fuentes de datos _______________________________________________________________ 76 4.4.2. Instrumentos para la recogida de datos ____________________________________________ 76
4.5 EVALUACIÓN CLÍNICA ______________________________________________________ 77
4.6 ESTUDIO GENÉTICO ________________________________________________________ 77 4.6.1 Clasificación de las variantes _____________________________________________________ 77 4.6.2 Agrupación de las variantes en grupos de genes funcionalmente homogéneos ______________ 78
4.7 VARIABLES DEL ESTUDIO ____________________________________________________ 79 4.7.1 Variables clínicas y sociodemográficas ______________________________________________ 79 4.7.2 Variables relacionadas con el estudio genético. _______________________________________ 81 4.7.3 Variables relacionadas con las pruebas complementarias _______________________________ 81 4.7.4 Variables terapéuticas __________________________________________________________ 82
4.8 Seguimiento ______________________________________________________________ 83 4.8.1 Variables en el seguimiento ___________________________________________________ 84 4.8.2 Definición de los eventos en el seguimiento ______________________________________ 84
4.9 ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES ________________________________________________ 86
4.10 ANALISIS ESTADÍSTICO _____________________________________________________ 86
5. RESULTADOS ________________________________________________________ 91
5.1 Descripción de las características clínicas generales de la población con MCD determinada genéticamente ____________________________________________________________ 91
5.2 Resultados del estudio genético y la evaluación familiar __________________________ 93
5.3 Descripción de las características clínicas generales en función del genotipo __________ 96
5.4 Remodelado reverso del ventrículo izquierdo en el seguimiento ___________________ 100
5.5 Remodelado reverso del ventrículo izquierdo en función del genotipo ______________ 106
5.6 Análisis de variables asociadas a la presencia de remodelado reverso del ventrículo izquierdo _______________________________________________________________ 108
5.7 Análisis de eventos según genotipo __________________________________________ 109
5.8 Caracterización de la mutación en JPH-2 ______________________________________ 124
5.9 Caracterización de la mutación en FHL-1 ______________________________________ 132
6. DISCUSIÓN _________________________________________________________ 141
6.1 Descripción de las características clínicas generales de la población con MCD determinada genéticamente ___________________________________________________________ 143
6.2 Resultados del estudio genético _____________________________________________ 143
6.3 Descripción de las características clínicas generales en función del genotipo _________ 146
6.4 Remodelado reverso del ventrículo izquierdo en el seguimiento ___________________ 147
6.5 Remodelado reverso del ventrículo izquierdo en función del genotipo ______________ 150
6.6 Análisis de variables asociadas a la presencia de remodelado reverso del ventrículo izquierdo _______________________________________________________________ 151
6.7 Análisis de eventos clínicos en el seguimiento __________________________________ 152
6.8 Caracterización de la mutación en JPH2 _______________________________________ 156
6.9 Caracterización de la mutación en FHL1 _______________________________________ 158
7. LIMITACIONES ______________________________________________________ 159
8. CONCLUSIONES _________________________________ Error! Bookmark not defined.
10. BIBLIOGRAFÍA ___________________________________ Error! Bookmark not defined.
11. ANEXOS ___________________________________________________________ 198
12. DIFUSIÓN DE RESULTADOS ____________________________________________ 215
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1. Foto de F. Goodwin acompañada por el encabezamiento de su artículo que supuso la
primera clasificación en tres tipos básicos de las miocardiopatías atendiendo a su fisiopatología
y comportamiento clínico. ______________________________________________________ 2
Figura 2. Clasificación de las miocardiopatías según la AHA. ______________________________ 4
Figura 3. Clasificación de las miocardiopatías según la ESC. _______________________________ 4
Figura 4. Patrones de remodelado ventricular. ________________________________________ 10
Figura 5. Caracterización etiológica de la MCD. ________________________________________ 15
Figura 6. Componentes del miocardiocito y genes relacionados con la MCD._________________ 18
Figura 7. Esquema de la estructura del sarcómero que muestra la interacción entre los filamentos
finos y gruesos y la proteína anexa titina. _________________________________________ 23
Figura 8. Correlaciones genotipo-fenotipo en la MCD, enfoque basado en las “red flags o pistas
clínicas” y solapamiento fenotípico. _____________________________________________ 30
Figura 9. Correlaciones genotipo-fenotipo en la MCD, enfoque basado en las “red flags o pistas
clínicas” y solapamiento fenotípico. _____________________________________________ 31
Figura 10. Visión general del flujo de calcio durante el acoplamiento excitación-contracción y papel
central de la junctofilina-2 (JPH2) en el proceso. ____________________________________ 32
Figura 11. Gen e isoformas de la proteína FHL-1. Resumen de todas las mutaciones publicadas
hasta la fecha, su localización en la isoforma especifica y el fenotipo clínico asociado según la
literatura. __________________________________________________________________ 34
Figura 12. Espectro clínico de la MCD. _______________________________________________ 37
Figura 13. Algoritmo diagnóstico de MCD en probandos y familiares. ______________________ 39
Figura 14. Algoritmo de manejo diagnóstico y estrategia de seguimiento del paciente con MCD _ 46
Figura 15. Esquema de la historia natural de la MCD y su manejo clínico en el seguimiento. ____ 53
Figura 16. Manejo y terapia escalonada de la IC en la MCD. ______________________________ 58
Figura 17. Diagrama de flujo de la muestra de pacientes del estudio. ______________________ 75
Figura 18. Resultados del estudio genético ___________________________________________ 93
Figura 19. Genes mutados relacionados con MCD en la cohorte y su frecuencia. _____________ 94
Figura 20. Frecuencia de mutaciones en función del grupo genético. _______________________ 95
Figura 21. Tipo de variantes identificadas en el estudio. _________________________________ 95
Figura 22. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el evento combinado de muerte por IC o
traspante _________________________________________________________________ 104
Figura 23. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el evento de muerte cardiaca _______ 105
Figura 24. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el evento combinado de MSC o arrtmias
ventriculares mayores _______________________________________________________ 105
Figura 25. Evolución de la FEVI en función del grupo genético para cada caso en los primeros 5
años de seguimiento. ________________________________________________________ 107
Figura 26. Media de la FEVI, tiempo de seguimiento y cambio en valores absolutos de FEVI en cada
uno de los seguimientos ecocardiográficos. ______________________________________ 108
Figura 27. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para fibrilación auricular. _______________ 112
Figura 28. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para accidente cerebrovascular. _________ 113
Figura 29. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para mortalidad por IC o trasplante teniendo en
cuenta la edad (A) o el tiempo de seguimiento en meses (B)._________________________ 114
Figura 30. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para IC (ingreso, trasplante o muerte por IC)
teniendo en cuenta la edad (A) o el tiempo de seguimiento en meses (B). ______________ 115
Figura 31. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para muerte súbita o equivalente (MSC, PCR,
TVS o descarga apropiada del DAI) teniendo en cuenta la edad (A) o el tiempo de seguimiento
en meses (B). ______________________________________________________________ 117
Figura 32. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para muerte cardiaca (muerte súbita o IC)
teniendo en cuenta la edad (A) o el tiempo de seguimiento en meses (B). ______________ 118
Figura 33. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el evento combinado de muerte por IC,
trasplante e ingreso por IC para genes agrupados teniendo en cuenta la edad __________ 120
Figura 34. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el evento combinado de MSC o arritmias
ventriculares malignas (TVS, PCR o descarga apropiada del DAI) para genes agrupados
teniendo en cuenta la edad (A) o el tiempo de seguimiento en meses (B). ______________ 121
Figura 35. A) Panel de 126 genes candidatos estudiados en el probando, B) Electroferogramas que
muestran las dos mutaciones identificadas. ______________________________________ 124
Figura 36. Pedigree de la familia portadora de la mutación p. Glu85Lys en JPH2. ____________ 127
Figura 37. Características del fenotipo de los pacientes con MCD causada por la mutación
p.Glu85Lys en el gen JPH2. ____________________________________________________ 130
Figura 38. ECG de los portadores de la mutación p. Glu85Lys en el gen con enfermedad del sistema
de conducción. _____________________________________________________________ 131
Figura 39. Ecocardiograma del probando. ___________________________________________ 132
Figura 40. Electrocardiograma del paciente II.9. ______________________________________ 135
Figura 41. Pedigree de la familia con la mutación p.C255S en FHL1 _______________________ 138
Figura 42. Examen macro y microscópico del explante cardiaco de paciente III.1. ____________ 139
ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1. Incidencia/prevalencia de la MCD en diferentes poblaciones. ............................................ 7
Tabla 2. Principales causas de miocardiopatía dilatada. ................................................................. 12
Tabla 3. Principales genes asociados con MCD. ............................................................................. 19
Tabla 4. Genes secundarios, relacionados esporádicamente con MCD........................................... 20
Tabla 5. Genes candidatos relacionados con MCD. ........................................................................ 21
Tabla 6. Principales “red flags” o pistas clínicas en el diagnóstico de MCD. ................................... 47
Tabla 7. Características basales de la población a estudio en el momento de la evaluación clínica
inicial. ..................................................................................................................................... 92
Tabla 8. Características basales de los pacientes en función del grupo genético. ........................... 98
Tabla 9. Características basales de la población de estudio y presencia/ausencia de RRVI en
términos de mejoría de la FEVI (aumento de la FEVI ≥10% o FEVI final ≥ 50%) en el último
seguimiento. ......................................................................................................................... 101
Tabla 10. Características de la población de estudio en el seguimiento intermedio y
presencia/ausencia de RRVI en términos de mejoría de la FEVI (aumento de la FEVI ≥10% o
FEVI final ≥ 50%) en el último seguimiento. ........................................................................... 102
Tabla 11. Características de la población de estudio en el último seguimiento y presencia/ausencia
de RRVI en términos de mejoría de la FEVI (aumento de la FEVI ≥10% o FEVI final ≥ 50%). .... 103
Tabla 12. Parámetros ecocardiográficos y presencia de RRVI al final del seguimiento en función del
genotipo. .............................................................................................................................. 106
Tabla 13. Asociación entre diferentes variables clínicas basales y el RRVI en los análisis de regresión
logística univariante y multivariante...................................................................................... 109
Tabla 14. Eventos clínicos en el seguimiento en función del genotipo.......................................... 111
Tabla 15. Análisis univariante y multivariante para el evento combinado de muerte por IC o
trasplante en el seguimiento en meses. ................................................................................ 122
Tabla 16. Análisis univariante y multivariante para el evento combinado de MSC o eventos
arrítmicos mayores (TVS, PCR o descarga apropiada de DAI) en el seguimiento..................... 123
Tabla 17. Características clínicas de los portadores de la variante p.Glu85Lys en el gen JPH2. ..... 128
Tabla 18. Características clínicas de los pacientes con la mutación Cys255Ser en FHL1. ............... 133
INTRODUCCIÓN
Introducción
1
1.1 Reseña histórica, clasificación de las miocardiopatías y definición actual
de la miocardiopatía dilatada
Durante la segunda mitad del siglo XIX la miocarditis crónica era concebida como
cualquier enfermedad del músculo cardíaco de origen no valvular y fue la única patología
propia del miocardio reconocida hasta fines del siglo, cuando comenzó a hablarse de
enfermedades del músculo cardíaco con una perspectiva más amplia.
A principios del siglo XX se introdujo el concepto de enfermedad idiopática del
músculo cardiaco y la atención se centró en etiologías no inflamatorias, en especial la
enfermedad coronaria y la hipertensión arterial (HTA).
El término cardiomiopatía fue utilizado por primera vez por W. Brigden en 1957(1)para
describir la enfermedad miocárdica de origen no coronario. La clasificó en cinco formas según
su origen: congénita, infecciosa, por enfermedad del colágeno, amiloidosis, y una variedad
anatómica, la fibrosis endomiocárdica, de etiología incierta. Insistió en la restricción del
término miocarditis específicamente para la patología del miocardio de origen infeccioso y
sugirió la progresiva reducción del grupo de las miocardiopatías llamadas idiopáticas a medida
que diversos agentes infecciosos causales fueran identificados.
La primera clasificación en los tres tipos morfológico-funcionales que hasta hoy
utilizamos para el manejo clínico de las miocardiopatías surge en el trabajo que J. F.
Goodwin(2)(Figura 1), junto con otros autores, publicó en 1961. En él, definió las
miocardiopatías como “enfermedades del músculo cardíaco subagudas o crónicas de etiología
oscura o desconocida”, y distinguió por primera vez tres formas de presentación clínica a las
que denominó: congestiva (posteriormente dilatada),constrictiva (por su similitud
fisiopatológica con la pericarditis constrictiva y ahora conocida como restrictiva), y obstructiva
(actualmente hipertrófica), división que hasta hoy continua siendo de utilidad metodológica
para el diagnóstico clínico.
.
Introducción
2
Figura 1. Foto de F. Goodwin acompañada por el encabezamiento de su artículo que supuso la
primera clasificación en tres tipos básicos de las miocardiopatías atendiendo a su fisiopatología
y comportamiento clínico.
Fowler en 1964(3) publicó su clasificaciónen la cual denominó como “primarias” a las
miocardiopatías idiopáticas, advirtiendo que en el futuro podrían identificarse dentro de ellas
varias categorías etiológicas, de las cuales la miocarditis podría ser una causa muy frecuente.
La Organización Mundial de la Salud (OMS)en 1968(4)también designó como primarias a las
miocardiopatías de etiología desconocida, y secundarias a las asociadas a una enfermedad
sistémica o a un síndrome conocidos.
Desde las primeras definiciones, el concepto de “miocardiopatías” ha seguido evolucionando,
de manera que en 1980 la OMS las definía como “enfermedades del músculo cardiaco de
causa desconocida” para distinguirlas de la disfunción cardiaca debida a causas conocidas
como HTA, cardiopatía isquémica y enfermedad valvular (5). Sin embargo, en la práctica clínica
se seguía empleando el término “miocardiopatía” para referirse a entidades de causa
cardiovascular (por ejemplo, “miocardiopatía isquémica” o “miocardiopatía hipertensiva”). Por
este motivo, la misma OMS en 1995 amplió la definición para incluir todas las enfermedades
que afectan al músculo cardiaco, teniendo en consideración la etiología y fisiopatología
dominante(6). Se definieron entonces como “enfermedades del miocardio asociadas a
disfunción cardiaca”, y se clasificaron en 5 grandes grupos en función de su anatomía y
fisiología, pudiendo estar originados por distintas etiologías (viral, genética, tóxica…) incluidas
la enfermedad coronaria, valvular e hipertensiva.
En el año 2006 un panel de expertos de la AHA propuso un documento de consenso sobre la
definición y clasificación de las miocardiopatías(7). En él se definieron las miocardiopatías
como “un conjunto heterogéneo de enfermedades del miocardio asociadas a disfunción
Introducción
3
mecánica y/o eléctrica que habitualmente, pero no de forma invariable, presentan hipertrofia
o dilatación ventricular inapropiadas y son debidas a una gran variedad de causas que
habitualmente son de origen genético. Pueden estar limitadas al corazón o formar parte de
enfermedades sistémicas y habitualmente causan insuficiencia cardiaca (IC) progresiva o
muerte cardiovascular”. Se dividían en dos grupos: primarias, con afectación
predominantemente cardiaca, y secundarias, acompañadas de alteraciones en otros órganos.
Las miocardiopatías primarias se clasificaban según su causa en genéticas, mixtas
(predominantemente de causa no genética) o adquiridas. Las genéticas incluían la
miocardiopatía hipertrófica (MCH), miocardiopatía arritmogénica, miocardiopatía no
compactada (MCNC), mitocondriales y canalopatías entre otras, quedando la miocardiopatía
dilatada (MCD), junto con la restrictiva, en el grupo de etiología mixta. Entre las adquiridas se
incluían la miocarditis, la miocardiopatía inducida por estrés (tako-tsubo), la
taquimiocardiopatía o la miocardiopatía de los niños de madre diabética insulinodependiente
(Figura 2). La principal novedad que aportaba esta clasificación a diferencia de las anteriores
era la inclusión de las canalopatías como miocardiopatías primarias pese a la ausencia de
alteraciones estructurales significativas.
En el año 2008 el Grupo de Trabajo de Enfermedades del Miocardio y Pericardio de la ESC
publicó un documento en el que se proponía una clasificación de las miocardiopatías
eminentemente práctica y enfocada a la clínica(8),que las definía como un trastorno del
miocardio en el que el músculo cardiaco es estructural y funcionalmente anormal en ausencia
de enfermedad coronaria, HTA, enfermedad valvular o cardiopatías congénitas de suficiente
entidad para explicar las alteraciones observadas. Esta clasificación coincide con la propuesta
con la AHA, difiriendo ambas de la propuesta por la OMS en que se excluye explícitamente la
cardiopatía debida a causa isquémica, hipertensiva y valvular. Sin embargo, se diferencia de la
propuesta por la AHA en 2006 en la exclusión de las canalopatías.
Además, en este consenso de 2008 se dividían las miocardiopatías en cinco grandes grupos
(Figura 3); miocardiopatía hipertrófica, dilatada, arritmogénica, restrictiva e inclasificable. A su
vez, estos grupos podían tener etiología genética/familiar o no genética.
Introducción
4
Figura 2 . Clasificación de las miocardiopatías según la AHA. Adaptado de Maron BJ et al.,
2006(7)
MCH: miocardiopatía hipertrófica; DAVD: displasia (miocardiopatía) arritmogénica del ventrículo
derecho; MNC: miocardiopatía no compactada; PRKAG2: subunidad gamma-2 regulatoria de la
proteinquinasa activada por el AMP; MCD: miocardiopatía dilatada.; MCR=miocardiopatía restrictiva;
MPP=miocardiopatía periparto.
Figura 3. Clasificación de las miocardiopatías según la ESC. Adaptado de Elliot P et al. 2008(8)
MCH: miocardiopatía hipertrófica; MCD: miocardiopatía dilatada; MAVD: miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho; MCR: miocardiopatía restrictiva
Introducción
5
En 2013 la Federación Mundial del Corazón publicó una clasificación de las miocardiopatías
inspirada en la clasificación TNM (Tumor primario-Nódulo-Metástasis) para tumores, la
clasificación MOGE(S)(9)en la que cada entidad recibía 5 atributos descritos por las letras del
acrónimo acompañadas por los subíndices en inglés. Así, para un caso hipotético de MCD
quedaría clasificada de la siguiente forma de acuerdo a este sistema:
M: morfofuncional, expresa el fenotipo (por ejemplo, MDpara miocardiopatía dilatada)
O: órgano afecto (por ejemplo, OH+M para afectación de corazón y músculo esquelético)
G: transmisión genética (por ejemplo, GAD para autosómica dominante)
E: etiología, describe la causa específica (por ejemplo, genética por mutación en la
Titina: EG-TTN(p. Glu21727Metfs*37))
(S): clase funcional, parámetro opcional, de ahí el parentesis (por ejemplo, clase
funcional de la New York Heart Association(NYHA) II:S C-II)
Teniendo en cuenta las clasificaciones anteriores, la definición de MCD presentaba
importantes limitaciones, al englobar una serie de enfermedades genéticas y adquiridas que
comparten un fenotipo común, y que se manifiestan con un abanico amplio de trastornos
eléctricos y funcionales que además varían con las etapas evolutivas de la enfermedad. Esto es
especialmente relevante en la MCD de origen genético, en la que la expresión fenotípica es
incompleta, dando lugar a fenotipos intermedios que no reúnen los estándares definitorios
clásicos.
La MCD idiopática ese define como una enfermedad primaria del músculo cardiaco
caracterizada por dilatación y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, en ausencia de
condiciones de carga anormales (como la hipertensión arterial o las valvulopatías) o
enfermedad coronaria de suficiente entidad como para causar alteración de la función sistólica
por si misma (5,6,8,10). Puede existir afectación del ventrículo derecho concomitante aunque
no es necesaria para establecer el diagnóstico. Los pacientes afectados por esta enfermedad
pueden estar asintomáticos, desarrollar insuficiencia cardiaca (IC), presentar arritmias tanto
auriculares como ventriculares, y sufrir muerte súbita cardiaca (MSC).
El diagnóstico de esta entidad se realiza por tanto cuando se cumplen las siguientes
condiciones(5,6,11):
Introducción
6
Volumen o diámetro telediastólico de ventrículo izquierdo (DTDVI) > 2 desviaciones
estándar para el previsto ajustado por edad y superficie corporal. En la práctica se
utiliza la fórmula publicada por Henry et al.(12) , y se consideran dilatados ventrículos
cuyo diámetro telediastólico supera el 117% del predicho por este cálculo (que
corresponde a 2 desviaciones estándar del límite más un 5%). También se emplean
normogramas (Z Score) corregidos por superficie corporal y edad o bien por superficie
corporal y género.
Fracción de acortamiento de ventrículo izquierdo < 25% (2 desviaciones estándar) y/o
fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVI) < 45% (2 desviaciones estándar)
diagnosticada por prueba de imagen (ecocardiografía, SPECT cardiaco, ventriculografía
o resonancia magnética cardiaca).
Recientemente, el Grupo de Trabajo de Enfermedades del Miocardio y el Pericardio de
la ESC, elaboró un documento de consenso que aporta una revisión de la definición de la MCD
y la introducción de un nuevo fenotipo clínico de la enfermedad, la Miocardiopatía
hipocinética no dilatada (HNDC)(13). La definición actualizada de dichas entidades queda como
sigue:
Miocardiopatía Dilatada “clásica”:
o Disfunción sistólica: Disminución de la FEVI, determinada por dos técnicas
distintas de imagen o bien con la misma técnica, pero en dos momentos
distintos, preferiblemente con resonancia magnética cardiaca (RMC) y
ecocardiografía.
o Dilatación Ventricular: Volumen o DTDVI>2SD de lo normal, utilizando
normogramas (Z score) corregidos por superficie corporal y edad o bien por
superficie corporal y género.
Miocardiopatía Hipocinética No Dilatada (HNDC): Disfunción sistólica ventricular
izquierda o biventricular sin dilatación (fracción de eyección<45%) no explicable por
condiciones anómalas de carga o enfermedad coronaria.
Introducción
7
1.2 Epidemiologia
La epidemiología de la MCD es bastante compleja debido al infradiagnóstico, las
continuas reclasificaciones y definiciones cambiantes de la enfermedad. Hay escasos datos
poblacionales publicados acerca de la prevalencia de la MCD a nivel mundial. Los primeros
datos de incidencia y prevalencia de la MCD provienen de estudios realizados en las décadas
de los 80 y 90 cuando la disponibilidad de la ecocardiografía era todavía limitada. Uno de los
principales estudios fue el realizado en Olmstead County, Minnesota (Estados Unidos) entre
1975 y 1984. Sus datos de basaron en el empleo de ecocardiografía, coronariografía y
autopsia, encontrando una incidencia de 6 casos por cada 100.000 habitantes, y una
prevalencia de 36 casos por 100.000 habitantes (1/2700). Los pacientes jóvenes (<55 años)
estaban más frecuentemente afectados con una incidencia que aumentaba a 17.9 casos por
cada 100.000 habitantes (14). Sin embargo estas cifras son heterogéneas y varían en función
de la edad y el área geográfica en los diferentes estudios disponibles (15–20)(Tabla 1).
Tabla 1. Incidencia/prevalencia de la MCD en diferentes poblaciones.
Primer autor Año de
publicación N
Área
geográfica Incidencia/Prevalencia
Torp(15) 1978 250.000 Suecia 3-5/100.000/año
Bagger(16) 1984 2.978.000 Dinamarca 0.73/100.000/año
Williams(17) 1985 913.836 Inglaterra 8.3/100.000
Codd(14) 1989 ND EEUU 6/100.000/año
Dolara(18) 1989 ND Italia 1.8/100.000
Rakar(19) 1997 5252 Italia 6.95/100.000
Miura(20) 2002 ND Japón 3.58/100.000
Hershberger et al. (21) emplearon una aproximación diferente para estimar la
prevalencia de la MCD, basándose en el ratio conocido previamente de MCD: MCH de
aproximadamente 2:1, la prevalencia estimada de insuficiencia cardiaca (IC) y la prevalencia
estimada de disfunción ventricular izquierda como subrogado de MCD. Con ello obtuvieron
una prevalencia bastante mayor con respecto a los datos previos en torno a 1:250.
Pero hay que tener en cuenta que incluso estos nuevos datos de prevalencia podrían
infraestimar la prevalencia real de la enfermedad, puesto que se estima que en torno al 14%
Introducción
8
de los pacientes con MCD pueden permanecer asintomáticos y por tanto no
diagnosticados(22).
Estudios aleatorizados más recientes en el campo de la IC cuantifican entre un 30-40%
los pacientes con MCD no isquémica. Estos estudios se centraban en el tratamiento de la IC, lo
que se traduce generalmente en fases avanzadas de la enfermedad(23). De forma similar, en
un estudio reciente en pacientes hospitalizados por IC en EEUU (n=156.013) con una media de
edad de 75 años, se observó que la MCD isquémica era más frecuente que la no isquémica
(59% vs. 41%). De la no isquémica, la HTA supuso el 48% y la MCD idiopática fue la segunda en
frecuencia, con un 31%. En este estudio, los individuos con MCD no isquémica eran más
frecuentemente mujeres, de raza no caucásica y jóvenes cuando se comparaban con los que
presentaban MCD isquémica(24). Los pacientes de raza negra tienen un riesgo de padecer
MCD 3 veces mayor que aquellos de raza blanca, un hecho que no se explica solo por factores
de confusión como la HTA o el nivel socioeconómico(25). Además, los primeros presentan un
riesgo entre 1.5 y 2 veces mayor de morir a causa de MCD cuando se comparan con pacientes
con dicha entidad pareados por edad (26).Respecto a las diferencias en la incidencia de la
enfermedad por sexos son menos consistentes, aunque la prevalencia de la enfermedad
parece mayor en hombres que en mujeres con un ratio de 3:1(18).
En cuanto al impacto de la MCD como problema de salud, supone la causa más
frecuente de IC en el paciente joven (27,28), y de trasplante cardiaco en el mundo (29). En
Estados Unidos la MCD es responsable de unas 46.000 hospitalizaciones y 10.000 muertes
cada año, y causa el 25% de los casos de IC crónica(22)
1.3 Fisiopatología
El rasgo fisiopatológico distintivo de la MCD es la dilatación y disfunción sistólica de
uno o ambos ventrículos. La reducción de la contractilidad del sarcómero aumenta los
volúmenes ventriculares para mantener el gasto cardiaco mediante el mecanismo de Frank-
Starling. Frank y Starling demostraron que el aumento de la precarga incrementaba la
contractilidad, pero el exceso de presión y volumen inducía una meseta y posteriormente una
reducción de la contractilidad miocárdica(30). Las alteraciones hemodinámicas dan lugar a un
remodelado patológico o adverso del VI en repuesta a un insulto miocárdico o a una anomalía
Introducción
9
genética subyacente. El remodelado cardiaco patológico es un proceso por el que se ven
alterados el tamaño, la geometría y la función ventricular como consecuencia un insulto
miocárdico (Figura 4). En este proceso participan factores mecánicos, neurohormonales y
genéticos que provocan cambios a múltiples niveles(31–34):
A nivel celular, se produce hipertrofia del cardiomiocito, aumento de expresión del gen
de la cadena pesada de α-miosina y disminución de la expresión del gen de la cadena
pesada de la β-miosina (35),cambios en el proceso de acoplamiento excitación-
contracción que causa alteraciones en las propiedades contráctiles de la célula,
pérdida de miofilamentos y desestructuración del citoesqueleto(36), alteraciones
mitocondriales que resultan en el deterioro en la producción energética y
desensibilización progresiva a estímulos β-adrenérgicos (37). Todos estos cambios dan
como resultado una pérdida del acortamiento y una relajación tardía del
cardiomiocito. Además, hay cada vez más evidencia que sugiere que la necrosis,
apoptosis o autofagia de los caridiomiocitos conduce a la disminución de la fuerza de
contracción cardiaca(38)
Cambios en la matriz extracelular que constituye un entramado que mantiene a los
cardiomiocitos orientados y alineados para optimizar el acoplamiento entre ellos y
favorecer una contractilidad eficiente del músculo cardiaco. El desequilibrio entre los
inhibidores y activadores de metaloproteinasas provoca un aumento en la degradación
del colágeno y la proliferación de fibroblastos, los cuales fabrican un exceso de
subtipos de colágeno distintos a los que habitualmente componen la matriz
extracelular, lo que conlleva fibrosis intersticial (39). Como consecuencia de estas
alteraciones de la matriz extracelular, se produce una progresiva dilatación del VI, con
aumento de la esfericidad y disminución en la eficacia de la contracción.
Geometría anormal del VI. La alteración en el ratio entre el diámetro de la cavidad y el
espesor del miocardio provoca un aumento en el estrés parietal que da lugar a(34):
o Hipoperfusión del subendocardio, que tiene como consecuencia isquemia
miocárdica y deterioro de la función contráctil.
o Aumento del estrés oxidativo, que provoca la activación de genes sensibles a la
generación de radicales libres (como TNF e interleukina 1β)
o Expresión de genes activada por el estiramiento de las fibras miocárdicas y que
codifican diferentes proteínas (por ejemplo, angiotensina II).
Por otro lado, la dilatación del VI conlleva dilatación del anillo mitral y el cambio de la
disposición de los músculos papilares produce un malfuncionamiento del aparato subvalvular
Introducción
10
mitral que genera regurgitación funcional y una sobrecarga de volumen añadida al ventrículo
patológico (40).
Las alteraciones mecánicas secundarias al remodelado ventricular adverso contribuyen
a la progresión de la disfunción cardiaca, de manera independiente al estado neurohormonal
del paciente.
Figura 4. Patrones de remodelado ventricular. Modificado de Opie et al. (33)
En rojo se representa la hipertrofia concéntrica del VI secundaria a la sobrecarga de presión. En
azul se representa la hipertrofia excéntrica del VI secundaria a la sobrecarga de volumen. La
fibrosis (en el centro) contribuye a ambos patrones.
Centrándonos en la MCD determinada genéticamente, las teorías sobre el mecanismo
de acción de las mutaciones en las miocardiopatías se resumen en modificaciones de las
siguientes hipótesis:
Teoría del "péptido tóxico": Moolmanen el año 2000(41)propuso la hipótesis de que la
presencia de una proteína anómala produce la disfunción contráctil de los
cardiomiocitos. Esta disfunción desencadena la liberación de factores de crecimiento,
que dan lugar al fenotipo final con desorganización de los miocitos y fibrosis. Este
fenotipo final también está modificado por la interacción de la mutación primaria con
otros factores genéticos y con el entorno.
Introducción
11
Teoría de la "haploinsuficiencia": Marstonet al. en 2009(42)propusieron en
contraposición a la teoría previa que la falta de una concentración suficiente de la
proteína impediría la adecuada función contráctil de la célula cardiaca.
Ambas hipótesis siguen vigentes actualmente. Los efectos concretos que producen las
mutaciones de cada gen /grupo de genes, se revisan en el apartado de genética.
1.4 Etiología
La etiología de la MCD es muy diversa y se podría considerar la etapa final en la que
desembocan muchas entidades clínicas con fisiopatologías diferentes (Tabla 2). La MCD
idiopática es el resultado de un diagnóstico de exclusión que requiere descartar otras causas
específicas.
La frecuencia relativa de las diferentes causas se estudió en una cohorte de 1230
pacientes con MCD inicialmente inexplicada. El porcentaje de pacientes con MCD idiopática
tras el estudio fue del 50%. Se identificaron causas menos frecuentes como miocarditis (9%),
cardiopatía isquémica no diagnosticada previamente (7%), enfermedades de depósito (5%),
miocardiopatía periparto (MPP) (4%), HTA(4%), infección por VIH (4%), enfermedades del
tejido conectivo (3%), drogas (3%) o quimioterápicos (1%). El pronóstico de estos pacientes
variaba en función de la etiología, siendo mayor la supervivencia en la MPP y la MCD
idiopática, respecto a otras entidades (43).
A continuación se revisan de forma resumida algunas de las causas más frecuentes y
relevantes de MCD (Tabla 2):
Introducción
12
Tabla 2. Principales causas de miocardiopatía dilatada.
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
INFECCIONES
Víricas: Coxsackievirus, CMV, VIH, Varicela, Epstein-Barr, Echovirus, Parvovirus B19, VHH6 Bacterianas: Estreptococo, Fiebre Reumática, Fiebre Tifoidea, Difteria, Brucelosis, Ricketsiosis (leptospirosis, sífilis), Enfermedad de Lyme Hongos/Micobacterias: Histoplasmosis, Criptococosis Parásitos: Toxoplasmosis, Trypanosoma Cruzi (Enf. de Chagas), Esquistosomiasis
FÁRMACOS
Quimioterápicos: Antraciclinas, antimetabolitos, agentes alquilantes, Paclitaxel, inhibidores de la tirosina-kinasa, agentes inmunomoduladores, Ciclofosfamida, Trastuzumab Antipsicóticos:Clozapina, olanzapina, clorpromazina, risperidona, litio, antidepresivos tricíclicos, fenotiacinas Antirretrovirales: zidovudina, didanosina, zalcitabina Otros: Cloroquina, Metilsergida
TÓXICOS
Drogas:Alcohol, cocaína, anfetaminas Metales: Plomo, cobalto, litio, mercurio, berilio, arsénico. Gases: Monóxido de carbono Otros:Esteroides anabolizantes o androgénicos
ALTERACIONES ELECTROLÍTICAS
Hipocalcemia, hipofosfatemia, uremia
DÉFICITS NUTRICIONALES
Tiamina, selenio, carnitina, niacina (pelagra).
Introducción
13
Cardiopatía isquémica
En la práctica clínica habitual, se han empleado los términos de miocardiopatia
dilatada isquémica/no isquémica para clasificar a los pacientes en función de la etiología
causante de la enfermedad. Sin embargo, dichos términos no han sido aceptados y por tanto
incluídos en las clasificaciones de las miocardiopatías que han publicado las diferentes
sociedades científicas y que se han revisado previamente en este trabajo. La MCD isquémica se
define como la causada por una estenosis de más del 50% del diámetro luminal del tronco
coronario izquierdo, la arteria coronaria descendente anterior proximal o dos o más arterias
coronarias epicárdicas(44). Hay que tener en cuenta que la enfermedad coronaria oculta no es
infrecuente en los pacientes con dilatación y disfunción del ventrículo izquierdo, y se ha
identificado hasta en un 7% de los casos(43). Esta observación junto a la potencial
reversibilidad de la hibernación miocárdica con importantes implicaciones pronósticas y
terapéuticas justifican la realización de la coronarografía o escáner de arterias coronarias en la
mayoría de los pacientes con IC y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
reducida(45). Las pruebas de detección de isquemia no son adecuadas para el diagnóstico, ya
que los pacientes con MCD pueden tener alteraciones de perfusión que den lugar a confusión
en ausencia de lesiones epicárdicas significativas(46).
Hipertensión arterial
La MCD secundaria a HTA es una entidad que supone un reto diagnóstico en la
actualidad. Los pacientes con HTA usualmente son mayores y con múltiples comorbilidades,
polimedicados y presentan una cardiopatía hipertensiva que se caracteriza por un grosor
septal >12 mm con disfunción diastólica y altas presiones de llenado. Sin embargo, una minoría
de pacientes hipertensos desarrolla disfunción del VI sin enfermedad coronaria asociada, sin
estar claros los puntos de corte de TA que podrían determinar su aparición ni si existen
determinantes genéticos que predisponen al desarrollo de MCD en este contexto.
Drogas y toxinas
La MCD alcohólica supone hasta el 21-32% de los casos de MCD según algunos
estudios(47). Se considera que un consumo crónico de alcohol >80 gramos al día durante al
menos 5 años predispone al desarrollo de la miocardiopatía dilatada(48). Sin embargo hay que
destacar la importancia de la existencia de una susceptibilidad individual responsable de la
afectación cardiaca en respuesta a factores tanto genéticos como ambientales(49). Por otro
Introducción
14
lado, se considera que la abstinencia puede conducir a la reversibilidad de la MCD en algunos
de los casos.
La cardiotoxicidad inducida por quimioterápicos se manifiesta principalmente con un
fenotipo de MCD, y se define como un descenso de la FEVI >10% a un valor < 53% (valor de
referencia normal para la FEVI en ecocardiografía 2D)(50). La producida por antraciclinas, es
bien conocida y su incidencia global como causa de IC sintomática es del2,2-9%(51,52). El 98%
de los casos ocurren en el primer año de tratamiento. Se ha señalado que la incidencia de
cardiotoxicidad con dosis acumulativas de doxorrubicina de 400 mg/m2 y 700 mg/m2 es del 5 y
el 48% respectivamente, aunque se considera que no existe una dosis segura dado que las
dosis estándar podrían resultar cardiotóxicas hasta en un 10% de pacientes >65 años con
factores de riesgo cardiovascular o cardiopatía subyacente(53).El trastuzumab, otro agente
antineoplásico frecuentemente empleado, produce cardiotoxicidad en alrededor del 3% de las
pacientes que lo reciben en mono terapia, y en un 27% de las que lo reciben en concomitancia
con antraciclinas(54). En este caso, la probabilidad de desarrollar IC es independiente de la
dosis del fármaco recibida.
Como en el caso del consumo de alcohol, existe una susceptibilidad individual para el
desarrollo de la MCD que en muchos casos se explica por diferencias en el genotipo de los
pacientes tratados(55).
La recuperación de la función sistólica y la reducción de eventos cardiovasculares pueden
conseguirse cuando se diagnostica y se inicia el tratamiento médico estándar de IC
precozmente. Cuando los pacientes se identifican en fases avanzadas con disfunción
ventricular, disminuye de forma ostensible el porcentaje de pacientes respondedores(56).
Miocarditis
La MCD puede estar causada por una infección e inflamación cardíaca como
consecuencia tanto de la cardiotoxicidad directa del agente infeccioso como de la respuesta
inmune post-viral que desencadena(57). Los principales agentes infecciosos asociados se
resumen en la tabla 2. El diagnóstico de miocarditis se basa en la sospecha clínica y la
realización de una biopsia endomiocárdica (BEM) para su confirmación. La miocarditis es
reversible si la causa se resuelve (por ejemplo, una infección viral), pero hasta en un 30% de
los casos puede progresar a MCD(58). Hay que tener en cuenta la existencia de miocarditis no
infecciosas en forma de enfermedad autoinmune organoespecífica generalmente en
individuos predispuestos genéticamente(59). En estos casos, incluso familiares asintomáticos
pueden presentar anticuerpos antimiocardio que se asocian a alteraciones leves del VI que
pueden predecir la progresión a MCD(60).
Introducción
15
Miocardiopatía periparto
La miocardiopatía periparto (MPP) es una causa rara de disfunción sistólica del VI que
afecta a mujeres al final del embarazo o en el puerperio precoz. Se han identificado una serie
de factores de riesgo asociados a su desarrollo: ascendencia africana, mujeres > 30 años,
multiparidad, preeclampsia, eclampsia o hipertensión postparto, abuso materno de cocaína o
tratamiento tocolítico oral con agonistas beta-adrenérgicos durante periodos prolongados(61).
Se han implicado diversos mecanismos en su etiología que es compleja e incluye
autoinmunidad, factores hemodinámicos, citocinas, miocarditis o una alteración en el
procesamiento de la prolactina. Por último, como sucede en otros tipos de MCD
aparentemente adquiridas, existe una predisposición genética al desarrollo de esta patología.
En un estudio de 90 familias con MCD se encontró MPP en 5 de ellas (6%), y a su vez, el estudio
de los familiares de primer grado de 3 pacientes con MPP que no habían recuperado
completamente la FEVI reveló la existencia de MCD no diagnosticada en las 3 familias(62). En
otro trabajo más reciente, se realizó un estudio genético a 172 mujeres con MPP encontrando
variantes de tipo truncamiento en el 15% de ellas, afectando a la titina en 2/3 de los casos,
siendo dicha distribución similar a la encontrada en pacientes con MCD idiopática(63).
La diversidad de las etiologías descritas pone de relieve el concepto de que la MCD
representa un grupo de enfermedades caracterizadas por interacciones complejas entre
factores ambientales y predisposición genética (Figura 5).
Figura 5. Patrones de remodelado ventricular. Modificado de Merlo et al. (64)
MCDi=miocardiopatía dilatada idiopática; MCD= miocardiopatía dilatada.
Teniendo en cuenta esta particularidad, resulta fundamental un abordaje integrado que
incluya herramientas diagnósticas de tercer nivel que sean implementadas sistemáticamente
Taquicardia Disfunción tiroidea HTA Alcohol Quimioterapia Autoinmunidad Miocardiopatía periparto Exceso de estimulación β-adrenérgica
Introducción
16
en la práctica clínica para descartar causas potencialmente reversibles que precisen estrategias
terapéuticas específicas.
1.5 Genética
1.5.1 Bases genéticas de la MCD
En 1999 se describió por primera vez una mutación genética relacionada con la MCD,
se trataba de una alteración missense en el gen de la Lamina (LMNA)(65). A partir de ahí se
sucedieron múltiples descripciones de nuevos genes implicados en el desarrollo de MCD(66–
72). En estos primeros trabajos, los estudios genéticos se realizaban mediante la técnica de
secuenciación por Sanger que permitía la evaluación de un número limitado de genes, con un
rendimiento diagnóstico bajo que aumentaba al 25% cuando se consideraban sólo los casos
de miocardiopatía dilatada familiar (MCDF).
En los años siguientes el abordaje del estudio del genoma cambió de forma
espectacular desde el lanzamiento en 2005 del primer equipo de secuenciación masiva
paralela o Next generation sequencing (NGS). Con esta nueva técnica de ultrasecuenciación del
ADN, los estudios genéticos mejoraron drásticamente, sobre todo en lo referente al volumen
de genes analizados en comparación con los métodos convencionales. Esta tecnología de "alto
rendimiento" permite la secuenciación paralela de múltiples fragmentos de ADN de un gen. Su
desarrollo, ha supuesto un aumento abismal en la velocidad, y una gran disminución en el
coste del análisis de grandes fragmentos de ADN. Las técnicas de NGS generan multitud de
datos genómicos que pueden ser analizados en cortos períodos de tiempo de forma
asequible(73,74). Por lo tanto, el desafío actual no se encuentra en el genotipado en sí, ya que
incluso tenemos al alcance la secuenciación del exoma/genoma completo. El problema está en
la interpretación de la gran cantidad de información que generan estos análisis y, en especial,
en la determinación de la patogenicidad de las múltiples variantes genéticas que se detectan.
Existen diversos criterios para clasificar una variante como patogénica entre los que se
encuentran: la ausencia de la variante en una amplia cohorte de individuos de la misma raza, la
afectación de un residuo aminoácido altamente conservado en la evolución, y la afectación
funcional de la proteína evaluada mediante programas bioinformáticos (modelos in-silico) o
modelos animales. La cosegregación familiar, es decir, la congruencia del genotipo con el
Introducción
17
fenotipo dentro de la familia, se considera el criterio con mayor peso en la determinación de la
patogenicidad de una variante(75,76).
Teniendo en cuenta esta complejidad genética, en 2015 en las guías del Colegio Americano de
Genética Médica y Genómica se definieron unos nuevos estándares. Los términos “mutación”
y “polimorfismo” eran reemplazados por el término “variante”, seguido de uno de los
siguientes modificadores: patogénica, probablemente patogénica, variante de significado
incierto (VSI), probablemente benigna y benigna(77). La disponibilidad actual de grandes bases
de datos de cohortes de control, proporciona una información muy valiosa de la frecuencia de
las variantes facilitando su clasificación. La más grande en la actualidad es ExAC (Exome
Aggregation Consortium) que agrupa datos de la secuenciación del exoma de >60.000
individuos (http://exac.broadinstitute.org). En el ámbito de las miocardiopatías son
ampliamente empleadas otras como ClinVar, ARVC database o LMNA database.
La MCD se ha considerado clásicamente una enfermedad monogénica con un patrón
de herencia autosómico dominante, con un único defecto genético por sí mismo es capaz de
causar la enfermedad, aunque otros factores ambientales, la edad y el sexo, también influyen
en su expresividad(75). Los estudios familiares llevados a cabo en las últimas décadas han
identificado otros patrones de herencia en relación con esta entidad: autosómico recesivo,
ligado a X y mitocondrial (78,79). Las mutaciones de novo, suceden cuando los padres
biológicos no transmiten la mutación a su descendencia que son los primeros en los que se
identifica. La identificación de una variante de novo puede emplearse para definir el estatus de
patogenicidad de una variante genética ya que su frecuencia en el genoma es
extremadamente rara.
En la actualidad se han descrito más de 50 genes relacionados con MCD que codifican
proteínas con un gran espectro funcional: citoesqueleto, desmosoma, mitocondria, sarcómero,
membrana nuclear y proteínas de unión al ARN (Figura 6).
El estudio más amplio realizado con NGS en el campo de las miocardiopatías se llevó a
cabo en 639 pacientes de varios países europeos precisamente afectados de MCD familiar o
esporádica. Se realizó test genético mediante NGS con un panel de 84 genes encontrándose
entre un 46% y 73% de resultados positivos (dependiendo del criterio empleado para
considerar patogénica una mutación)(80)
Introducción
18
Figura 6. Componentes del miocardiocito y genes relacionados con la MCD. Tomado de García-
Pavía et al. (72)
Exceptuando el gen que codifica la titina (TTN) que se describirá con detalle más
adelante, las frecuencias en las mutaciones de cada gen aislado en la MCD son bajas (<1-8%) y
se identifica una causa genética de MCDF en el 25-40% de los casos, siendo menor el
rendimiento del estudio genético en los casos esporádicos, estimándose en el 10-20%(78). Por
el contrario, en la MCH se puede encontrar una causa genética en el 50-75% de los casos
familiares y en más del 80% de ellos se identifican en uno o dos genes (MYH7-cadena pesada
de la β-miosina y MYBPC3-proteína C ligadora de la miosina)(68).
Introducción
19
Tabla 3. Principales genes asociados con MCD.
Gen Proteína Función OMIM % de MCD
Otros fenotipos Patrón
herencia
TTN Titina
Estructura sarcomérica / soporte para
otras proteínas
188840 15-25 Miopatía, MCH AD
LMNA Lamina A/C
Estructura / estabilidad de la
membrana interna nuclear; expresión génica
150330 4-8
Lipodistrofia, Charcot-Marie-Tooth, Distrofia
de Emery-Dreifuss, Distrofia de caderas
1B
AD
MYH7 Cadena pesada β-
miosina
Proteína sarcomérica, contracción
muscular
160760 4-6 MCH, miopatía, MCNC AD
TNNT2 Troponina T
Proteína sarcomérica, contracción
muscular
191045 3-6 MCH, MCNC AD
RBM20 Proteína ligadora
de RNA 20
Proteína ligadora de RNA del
spliceosoma 613171 3-6 ND AD
BAG3 BCL2-asociada athanogene 3
Co-chaperona de las proteínas del shock por calor
603883 2-4 Miopatía AD
TPM1 Tropomiosina
Proteína sarcomérica, contracción
muscular
191010 2-4 MCH, MCNC AD
DSP Desmoplaquina Proteína
desmosómica, unión celular
125660 1-3 MCA, Sd. Carvajal AD y AR
ACTC1 Actina
Proteína sarcomérica, contracción
muscular
102540 1–2 MCH, MCNC AD
SCN5A Canal del sodio Controla el flujo
de sodio 600163 1-2
Sd. Brugada, QT largo, FV idiopática, Enf.
nodo sinusal AD
MYBPC3 Proteína C
ligadora de la miosina
Proteína sarcomérica, contracción
muscular
600958 1 MCH, MCNC AD
TNNI3 Troponina I
Proteína sarcomérica, contracción
muscular
191044 <1 MCH, MCR AD y AR
TNNC1 Troponina C
Proteína sarcomérica, contracción
muscular
191040 <1 MCH, MCNC AD
Introducción
20
DMD Distrofina
Complejo glicoproteínico asociado a la
distrofina, traduce la fuerza
contráctil
300377 <1 Distrofias de
Duchenne y Becker Ligado a
X
TAZ Tafazina Metabolismo de
la cardiolipina 300394 <1
Sd. de Barth, MCH, MCNC, fibroelastosis
endocárdica
Ligado a X
PLN Fosfolambano
Regulador de calcio del retículo
sarcoplásmico, inhibe la bomba
SERCA2
172405 <1 MCH AD
PKP2 Placofilina
Proteína desmosómica,
une cadherinas a citoesqueleto
602861 <1 MCA, Sd. de la piel
frágil AD
DES Desmina
Complejo glicoproteínico asociado a la
distrofina, traduce la fuerza
contráctil
125660 <1 MCR, MCH, MCA,
miopatía miofibrilar AD y AR
DSG2 Desmogleina
Proteína desmosómica
transmembrana, une calcio
125671 <1 MCA, pénfigo autoinmune
AD
LDB3
Proteína 3 de unión al
dominio LIM
Ensamblaje del citoesqueleto; agrupación de proteínas de membrana
605906 <1 MCH, miopatía
miofibrilar AD
Tabla 4. Genes secundarios, relacionados esporádicamente con MCD.
Gen Proteína OMIM
ABCC9 Gen para el casete de unión a ATP, miembro 9 de la subfamilia C 601439
ACTA1 Alfa actina 1 102610
ACTN2 Alfa actinina 2 102573
ALMS1 Proteína ALMS1 606844
ANKRD1 Dominio 1 de repetición de ankirina 609599
CAV3 Caveolina 3 601253
CHRM2 Receptor muscarínico 2 118493
COL7A1 Cadena alfa del colágeno 7 120120
CRYAB Alfa-cristalina B 123590
CSRP3 Proteína 3 rica en cisteína y glicina 600824
DNAJC19 Transportador de la membrana interna mitocondrial 608977
DOLK Dolicolcinasa 610746
DSC2 Desmocolina 125645
Introducción
21
Tabla 5. Genes candidatos relacionados con MCD.
Gen Proteína OMIM
BRAF Serina/treonina-proteincinasa BRAF 164757
DNM1L Proteína similar a la dinamina 1 603850
GATA5 Factor transcriptor GATA5 611496
GLA Alfagalactosidasa A 300644
IDH2 Proteína mitocondrial IDH2 147650
SPEG Proteína Ser/Thr-cinasa específica de músculo estriado 615950
ILK Proteincinasa unida a la integrina 602366
KCNJ2 Subunidad del canal de potasio de rectificación interna Kir2.1 600681
KCNJ8 Subunidad del canal de potasio de rectificación interna Kir6.1 600935
NKX2-5 Factor de transcripción NKX2-5 600584
OBSCN Obscurina 608616
OPA3 Proteína de la atrofia óptica tipo 3 606580
PDLIM3 Proteína con dominio PDZ y LIM3 605889
DSG2 Desmogleína 125671
EMD Emerina 300384
EYA4 Homólogo tipo 4 de ausencia de ojos 603550
FHL2 Proteína 2 de 4 dominios y medio LIM 602633
FHOD3 Dominio FH1/FH2 de la formina 609691
FKRP Proteína relacionada a la fukutina 606596
FKTN Fukutina 607440
FOXD4 Factor de transcripción nuclear FOXD4 601092
FLNC Filamina C 102565
GAA Alfa-glucosidasa ácida 606800
GATA4 Factor transcriptor GATA4 600576
GATA6 Factor transcriptor GATA6 601656
GATAD1 Proteína GATAD1 614518
GLB1 Betagalactosidasa 611458
HFE Proteína transportadora de hierro 613609
JUP Placoglobina 173325
LAMA2 Laminina alfa 2 156225
LAMA4 Laminina alfa 4 600133
LAMP2 Proteína de membrana asociada al lisosoma 2 309060
MURC Proteína asociada con caveola 4 617714
MYH6 Subunidad alfa de la cadena pesada de miosina 6 160710
MYL2 Cadena ligera reguladora de la miosina 2 160781
MYL3 Polipéptido ligero de la miosina 3 160790
MYOT Miotilina 604103
MYPN Miopaladina 608517
NBL Nebulete 604018
NEXN Nexilina 613121
PRDM16 Proteína PRDM16 605557
PSEN1 Presenilina 1 104311
PSEN2 Presenilina 2 600759
Introducción
22
PTPN11 Proteína tirosinfosfatasa 11 176876
SGCA Alfasarcoglucano 600119
SGCB Betasarcoglucano 600900
TNNI3K Serina/treonina-proteincinasa TNNI3K 613932
De muchos de estos genes asociados a MCD la información de que disponemos es muy escasa,
procedente de estudios que incluyen a pocas familias, por lo que extraer conclusiones
respecto a la posible patogenicidad y relevancia de las mutaciones resulta difícil y requiere una
evaluación caso por caso.
Titina
El descubrimiento del papel de las mutaciones por truncamiento en titina (TTN) supuso
un gran avance en el conocimiento de las bases genéticas de la MCD. El empleo las nuevas
técnicas de NGS permitió secuenciar esta proteína gigante, la más grande expresada en el
corazón, codificada por un gen con 281 kb y 363 exones(81). La proteína se extiende desde el
disco Z a la banda M, y se la considera como un tercer filamento (en combinación con los finos
de actina y gruesos de miosina) y es responsable de la estabilización del filamento grueso y de
la integridad estructural de todo el sarcómero (figura 7). Actúa como un resorte molecular al
proveer conexiones a nivel individual de microfilamento, contribuyendo al balance de fuerzas
entre las dos mitades del sarcómero. Esto proporciona elasticidad al sarcómero y asegura su
retorno a la longitud original después de la relajación muscular. También está implicada en la
transducción de señales de las miofibrillas a otros compartimentos de la célula muscular,
incluyendo el núcleo. Tiene alta expresión en músculo cardíaco (isoforma N2B) y/o músculo
esquelético (isoforma N2A)(82).En general, las mutaciones patogénicas descritas se localizan
en la banda A de la proteína y afectan a exones ampliamente expresados en las distintas
isoformas(83).
Herman et al.(81) publicaron un trabajo en 2012 en el que se evaluaron mutaciones en
el gen TTN en 312 sujetos con MCD, 213 pacientes con MCH y 249 controles, descubriendo
que el 25% de los casos de MCDF de su cohorte, y el 18% de los casos de MCD esporádica,
presentaban mutaciones que provocaban truncamientos de esta proteína. Este y otros
estudios han demostrado, además, que los truncamientos de TTN se observan con baja
frecuencia (1-3%) en la población general lo que dificulta la determinación de la patogenicidad
de estas variantes(83,84).En general, parece que los truncamientos en TTN producen fenotipos
relativamente leves de MCD, especialmente cuando se diagnostica en familiares en la fase
Introducción
23
preclínica de la enfermedad(85,86). Por el contrario, las mutaciones de tipo missense en TTN
que son extremadamente frecuentes, se consideran en su mayoría benignas aunque resulta
muy compleja la evaluación de este tipo de variantes(87).
Figura 7. Esquema de la estructura del sarcómero que muestra la interacción entre los
filamentos finos y gruesos y la proteína anexa titina. Tomado de Castro-Ferreira et al. (80)
La titina atraviesa el sarcómero desde la línea M hasta la línea Z donde interactúa con numerosas proteínas estructurales capaces de responder al estiramiento muscular. La representación esquemática de abajo muestra la porción extensible de la titina presente en la banda I.
Lamina
El gen de la lamina (LMNA) codifica 2 proteínas, las laminas A y C mediante un splicing
diferencial en el extremo 3´que da lugar a ambas. Las mutaciones en LMNA se asocian a una
variedad de enfermedades que se heredan con patrón autosómico dominante y se denominan
laminopatías. Además de la MCD, incluyen la distrofia muscular de Emery Dreifuss,
lipodistrofia familiar parcial, distrofia muscular de Limb Girdle, enfermedad de Charcot-Marie-
Tooth y el envejecimiento prematuro o Progeria de Hutchinson-Gilford. Sin embargo los
mecanismos fisiopatológicos que subyacen a estas enfermedades son distintos. Mientras que
la Progeria se produce por una acumulación de prelamina A, esto no sucede en las mutaciones
en LMNA que dan lugar a MCD cuyos mecanismos podrían ser el resultado de varios defectos
como la haploinsuficiencia o un efecto dominante negativo sobre la función de la proteína. Las
Introducción
24
laminas A y C están implicadas en diferentes procesos celulares como son la regulación de la
expresión genética, replicación del ADN, señalización mecánica y trasporte entre el núcleo
celular y el citoplasma.
Los truncamientos en LMNA así como las mutaciones de tipo missense suponen el 5-8% de los
casos de MCD (69,88). Tanto el gen de la LMNA como la historia natural de la MCD asociada a
mutaciones en el mismo han sido ampliamente estudiados(89–91). La penetrancia es muy alta,
casi el 100% de los portadores de mutaciones patogénicas tendrán la enfermedad a los 60
años. Las mutaciones en LMNA se asocian frecuentemente a arritmias como disfunción del
nódulo sinusal, fibrilación auricular (FA), disfunción del nodo auriculoventricular, taquicardia
ventricular (TV), fibrilación ventricular (FV) y MSC (92,93) (Figura 8). Hay que resaltar que la
enfermedad del sistema de conducción puede preceder al desarrollo de la dilatación y la
disfunción ventricular. Se han definido 4 factores que aumentan de manera independiente el
riesgo de arritmias de los portadores: la presencia de TVNS, la FEVI< 45%, el sexo masculino y
las mutaciones que no son missense (nonsense, frameshift y splicing)(93).
Genes sarcoméricos
Los genes sarcoméricos están implicados en un 10% de los casos de MCD de origen
genético. Codifican proteínas que comparten actividad catalítica y están implicadas en la
contracción del sarcómero. La evidencia reciente señala los genes sarcoméricos MYH7 (cadena
pesada de la β-miosina), TNNT2 (troponina T de tipo 2) y TPM1 (cadena α-1 de la
tropomiosina) son los más frecuentemente mutados en la MCD suponiendo el 3-4% de los
casos, mientras que las mutaciones en MYBPC3 son raras(76). Este grupo de genes se
caracteriza por una gran superposición de fenotipos que se debe a la gran heterogeneidad
alélica según la cual diferentes mutaciones dispersas e intercaladas a lo largo de toda la
secuencia de nucleótidos de un gen dado, producen fenotipos diferentes en este caso
fundamentalmente MCH; y aún más interesante, una sola variante puede expresarse como
fenotipos diferentes dentro de una misma familia.
A continuación se resumen las características de los genes de este grupo más frecuentes
asociados a MCD:
Cadena pesada de la α-miosina (MYH6): el gen MYH6 codifica la subunidad α de la
cadena pesada de la miosina, la isoforma predominante en el miocardio embrionario.
Después del nacimiento, la expresión de MYH6 desciende, representando sólo el 7%
de la miosina ventricular en el corazón adulto. A pesar de su baja expresión, la
presencia de α-miosina es importante para la función ventricular y además su
Introducción
25
expresión permanece elevada en el miocardio auricular siendo la isoforma principal en
este tejido (de ahí su asociación con defectos del septo interauricular). Algunos
estudios han subrayado la importancia de algunas mutaciones en residuos
conservados de MYH6 predictivas de un efecto negativo en la función de la proteína
asociadas a un pronóstico adverso en MCD(94). Sin embargo, el progreso en
conocimiento de este gen y la información contenida en las bases de datos apuntan a
que no existe un exceso de mutaciones de MYH6 en pacientes con MCD con respecto a
los controles. Por lo tanto las variantes en este gen deberían ser analizadas con
precaución caso a caso (95).
Cadena pesada de la β-miosina (MYH7): fue la primera protéina sarcomérica asociada
con una miocardiopatía, y supone una cusa común de MCH. En lo que se refiere a la
MCD, es responsable del 4-6% de los casos. Las variantes de tipo truncamiento en
general se deberían considerar patogénicas. La región conversora de la proteína
(aminoácidos 700-790) representa un punto caliente en el que las mutaciones se han
asociado a fenotipos solapados y pronóstico adverso(21,96).
Troponina T tipo 2 (TNNT2): es la subunidad de unión a la tropomiosina del complejo
troponina-tropomiosina. Se localiza en el filamento fino del sarcómero y regula la
contracción de músculo cardiaco en respuesta a cambios en la concentración del calcio
intracelular. Las mutaciones en este gen suponen el 2-3% de las causas de MCDF.
Aunque no es posible establecer un pronóstico general para las mutaciones en TTNT2,
cuando producen MCD suelen asociarse con una elevada penetrancia y frecuencia de
eventos adversos(97).
Proteína C de unión a la miosina (MYBPC3): el gen MYBPC3 codifica para uno de los
componentes del complejo proteico asociado a la misoina que se localiza en la
encrucijada de la banda A (región C). La evidencia más reciente cuestiona la
contribución de mutaciones en este gen al fenotipo de la MCD dada la prevalencia
similar de variantes raras de MYBPC3 en individuos sanos y afectados en las
poblaciones exploradas(95).
Tropomiosina (TPM1): las variantes en TPM1, en la región central flexible del extremo
C-terminal (aminoácidos 81-258) se han descrito varias mutaciones missense
relacionadas con MCD. En muchas de ellas se describe a portadores en edad pediátrica
con eventos principalmente por IC(98).
Introducción
26
Genes desmosómicos
Los desmosomas mantienen la integridad mecánica y eléctrica del corazón conectando
células miocárdicas adyacentes. Los genes desmosómicos placofilina (PKP2), desmoplaquina
(DSP), desmocolina (DSC2), desmogleína (DSG) y placoglobina (JUP) inicialmente fueron
descritos como causantes de MAVD, pero en 2010 Elliot et al. (99) demostraron que las
mutaciones en genes que codificaban proteínas del desmosoma tenían una prevalencia del 5%
en 100 pacientes con MCD, poniendo de manifiesto nuevamente el fenómeno de
superposición fenotípica entre distintas miocardiopatias. Los genes más frecuentemente
relacionados con este fenotipo son DSP y PKP2, aunque otros genes desmosomicos también
pueden asociarse.
Genes del citoesqueleto y disco Z
La integridad estructural, la orientación y contracción del sarcómero y el sensado de
las transducciones mecánicas del miocardiocito dependen del correcto funcionamiento del
citoesqueleto y el disco Z. Los genes de la desmina (DES), distrofina (DMD), filamina C (FLNC),
nexilina (NEXN), nebulete (NEBL), proteína 3 de unión al dominio LIM (LDB3) y vinculina (VCL)
pertenecen al grupo de proteínas no-motoras (sin o con muy débil actividad ATPasa) de unión
a la actina dentro de la estructura del disco Z. Las mutaciones de estos genes suponían el 5-
10% de las MCD, pero esta prevalencia podría ser mayor tras la inclusión reciente del gen FLNC
Desmina (DES): es el componente principal de los filamentos intermedios específicos
de las células musculares. Mutaciones en el gen DES causan un espectro amplio de
fenotipos que van desde afectación cardiaca aislada con importante solapamiento
fenotípico (Figura 8) (MCD, MCR, alteraciones de la conducción arritmias y MSC),
miopatía esquelética aislada y formas mixtas con afectación miocárdica y muscular
concomitante(100). Son responsables del 1-2% de los casos de MCD(101).
Distrofina (DMD): el gen DMD se localiza en el brazo corto del cromosoma X y por lo
tanto tiene un patrón de herencia ligado al X. Forma parte de un complejo
glicoproteico que proporciona un acoplamiento mecánico fuerte entre el sarcolema y
el citoesqueleto intracelular(102). Las mutaciones en este gen dan lugar a 3 fenotipos:
la distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker y MCD ligada al
cromosoma X. La diferencia entre los fenotipos depende de la gravedad de la
afectación muscular. En cuanto a la MCD, esta puede presentarse tanto en varones
como en mujeres portadores de variantes patogénicas, con una media de edad al
diagnóstico entre los 20 y los 40 años en los varones y más tardío en las mujeres. La
presencia de arritmias auriculares y ventriculares es frecuente. Las mutaciones tipo
Introducción
27
deleción de 1 o más exones suponen más de 2/3 de los casos. Se localizan
principalmente en una región determinada entre los exones 45 y 53. Un 5-15% de los
individuos afectados portan duplicaciones parciales del gen. Las mutaciones de tipo
missense se son infrecuentes y en más de la mitad de los casos afectan al dominio de
unión a la actina de DMD.
Se han descrito además en estos pacientes patrón de pseudoinfarto en ECG (onda Q
patológica en I, aVL, II, III, aVF y V6), bloqueo completo de rama derecha del Haz de His
(BCRDHH) y arritmias supraventriculares(103,104).
Filamina C (FLNC): el gen FLNC codifica la filamina C, un filamento intermedio que
contribuye al anclaje de las proteínas de la membrana celular al citoesqueleto para
mantener la estabilidad del sarcómero y el disco Z. Las variantes de tipo missense en el
gen FLNC se habían identificado previamente en familias con MCH. Ortiz et al. (105)
evaluaron con paneles de NGS a una cohorte de 2877 pacientes remitidos por varias
enfermedades cardiacas (canalopatías y MCH, esta última en más de la mitad de los
casos) e identificaron 28 probandos con truncamientos en FLNC que previamente
habían recibido el diagnóstico de MCD o en una menor proporción de miocardiopatía
arritmogénica o MCR. Con ello se descubrió que estas variantes producen un fenotipo
solapado de MCD y miocardiopatía arritmogénica de predominio izquierdo con
elevada frecuencia (15-20%). Esta se caracteriza por MSC prematura y arritmias
ventriculares malignas en el seguimiento a 5 años además de fibrosis subepicárdica-
transmural en la pared inferolateral del VI (Figura 8). En una pequeña proporción de
probandos (<5%) existe afectación del VD o fenotipo restrictivo. Debido a que el gen
FLNC se ha incluido recientemente en el screening de pacientes con miocardiopatías,
su prevalencia real y la severidad del fenotipo todavía requieren un mayor estudio.
Vinculina (VCL): El gen de la VCL codifica la vinculina, que está implicada en la conexión
de las moléculas de adhesión llamadas integrinas al citoesqueleto de actina. Las
mutaciones de este gen, especialmente las que afectan a la isoforma cardiaca
metavinculina, son muy raras y se han relacionado principalmente con MCD aunque
también se han relacionado con MCH. Actualmente, sólo un número limitado de casos
sustentan estas asociaciones y algunas de las familias descritas portaban una segunda
mutación que explicaba el fenotipo (106,107).
Proteína 3 de unión al dominio Lim (LDB3 o Cypher-Zasp): la proteína codificada por
este gen interactúa con la α-actinina-2 y la protein kinasa C manteniendo la estructura
del disco Z durante la contracción de la célula muscular y participa en cascadas de
señalización que se han asociado con el desarrollo de hipertrofia ventricular y
Introducción
28
remodelado ventricular adverso. Las mutaciones de este gen se han asociado a
diferentes fenotipos: MCD, MCNC, MCH, miopatía esquelética y neuropatía periférica.
Existe escasa evidencia de patogenicidad de muchas de las variantes descritas
inicialmente, que se ha demostrado presentan una frecuencia similar en pacientes y
controles(95). Parece que las variantes localizadas en alguno de los dominios LIM de
unión al zinc de la proteína tienen mayor probabilidad de ser patogénicas(108).
Genes de los canales iónicos
Los genes que codifican las proteínas que constituyen canales iónicos de los
miocardiocitos se asocian sobre todo con canalopatías. Sin embargo, en los últimos años han
surgido una gran cantidad de estudios que han relacionado mutaciones en estos genes con
fenotipos como MCD o MCNC. El mecanismo que subyace a esta asociación no se conoce con
exactitud. El más frecuentemente asociado el gen SCN5A que codifica el canal de sodio
dependiente de voltaje resistente a tetradotoxina Nav 1.5, responsable de la corriente rápida
de sodio que causa la fase 0 del potencial de acción. Las mutaciones en este gen, con una
marcada heterogeneidad alélica, se han asociado con el síndrome de Brugada (mutaciones que
producen pérdida de función del canal) y con el síndrome de QT largo tipo 3 (mutaciones que
producen ganancia de función), ambas con patrón de herencia autosómico dominante. Las
mutaciones missense de este gen que se han asociado a MCD se localizan en dos regiones
específicas del canal: en el dominio sensible al voltaje (DSV) y en las asas intracelulares. Una de
las mutaciones mejor caracterizadas, Arg222Gln, afecta al DSV y se asocia a arritmias
ventriculares frecuentes, enfermedad del sistema de conducción y fibrilación auricular(109).
Recientemente se demostrado la asociación de los truncamientos en SCN5A con MCD(95).
Otros genes
Regulador de la actividad chaperona de la familia de proteínas BAG (BAG3): este gen
codifica una proteína con función antiapoptótica que se localiza en el disco Z del
sarcómero. Aunque no está establecida por completo su función a nivel cardiaco, se
postula que en ese lugar cumple probablemente una función de señalización(110).
Mutaciones en heterocigosis en este gen se han asociado a MCD, con una severidad
altamente variable entre los portadores. La penetrancia de la enfermedad en del 100%
a los 70 años. La primera descripción de este gen en relación con MCD humana fue
publicada en 2011(111). Desde entonces, se han descrito varias mutaciones nuevas
Introducción
29
(110,112,113)pero el pequeño número de pacientes y la heterogeneidad de las
variantes han dificultado el establecimiento de correlaciones genotipo-fenotipo.
Proteína ligadora del ARN 20 (RBM20): El gen RBM20 codifica un miembro de la familia
de proteínas SR (proteínas ricas en serina/arginina) que regula el splicing alternativo
de diferentes genes principalmente sarcoméricos, siendo la TTN el más importante. La
mayoría de las mutaciones identificadas en este gen y asociadas con MCD son
variantes missense que se localizan en 2 regiones funcionalmente muy relevantes, la
región rica en Arg-Ser (exón 9) y el dominio en dedos de cinc (exón 14), aunque se han
identificado otras variantes distribuidas por todo el gen. Algunos de los pacientes
incluidos mostraron un pronóstico adverso con alta incidencia de MSC,IC y
trasplante(114,115). En otro estudio no hubo diferencias en la supervivencia o la
incidencia de arritmias ventriculares ni trasplante cardiaco entre los portadores de
mutaciones den RBM20 y los individuos sin mutaciones(116).
Fosfolambano (PLN): este gen codifica la proteína fosfolambano, que se encuentra en
la membrana del retículo sarcoplásmico. La identificación de la mutación p.Arg14del,
que tiene efecto fundador en los Países Bajos, supuso la primera descripción de la
asociación de este gen con la MCD. Esta variante se ha relacionado con el desarrollo de
miocardiopatía arritmogénica de predominio izquierdo y formas de MCD con patrón
autosómico dominante, con una alta frecuencia de arritmias ventriculares malignas y
aparición precoz de IC avanzada. Un rasgo característico de los portadores es la escasa
amplitud de la onda R en el ECG, que se ha correlacionado con la presencia de RTG en
la RMC. Otros trabajos muestran una baja penetrancia de la enfermedad y fenotipos
más leves, especialmente en relación con variantes de tipo truncamiento(117).
Proteína de membrana asociada al lisosoma 2 (LAMP2): codifica una proteína de la
membrana lisosomal y es la causa de la enfermedad de Danon o glucogenosis tipo IIb.
Las mutaciones asociadas al desarrollo de miocardiopatía se caracterizan por una
expresión muy distinta en función del sexo. Los varones (hemicigotos) padecen en la
infancia MCH con hipertrofia muy severa y disfunción sistólica precoz. Las mujeres se
presentan con fenotipo de MCD. Son rasgos característicos de las mutaciones en este
gen la presencia de preexcitación en el ECG y las alteraciones de la conducción.
También se han descrito miopatía, retinopatía y alteraciones cognitivas
fundamentalmente en los varones portadores(118).
Introducción
30
Genes mitocondriales
Las mutaciones tanto en el ADN mitocondrial, que se heredan por línea materna, como
en el ADN nuclear, que muestran patrones de herencia mendelianos (habitualmente herencia
autosómica recesiva), se han asociado a MCD(119,120). El hallazgo de enfermedad con
afectación multisistémica y trastornos del sistema nervioso central apunta hacia el diagnóstico
de enfermedad mitocondrial. El Síndrome de Barth producido por mutaciones en el gen TAZ,
(codifica la proteína tafazzina, implicada en el metabolismo de la cardiolipina mitocondrial) es
uno de los síndromes asociados a MCD (aunque también puede producir MCH y MCNC). Se
caracteriza a su vez por fibroelastosis endocárdica, aciduria orgánica, retraso del crecimiento,
neutropenia y miopatía esquelética. El patrón de herencia está ligado al X, siendo las mujeres
portadoras asintomáticas(121)
Figura 8. Correlaciones genotipo-fenotipo en la MCD, enfoque basado en las “red flags o pistas
clínicas” y solapamiento fenotípico. Tomado de Merlo et al. (55)
A la izquierda se representan los compartimentos celulares y los principales genes implicados en la patogenia de la MCD. A la derecha, se muestran las expresiones fenotípicas correspondientes (con el enfoque basado en las “red flags o pistas clínicas”) y los solapamientos fenotípicos. *Genes desmosómicos: PKP2, DSC2, DSG2, DSP, JUP. ** Genes sarcoméricos: MYH6, MYH7, MYBPC3, TNNT2
GENOTIPO FENOTIPO
Introducción
31
1.5.2 Gen JPH2
El gen JPH2 codifica la proteína de unión a la membrana plasmática junctofilina-2 cuya
estructura se caracteriza por poseer en el extremo amino-terminal 8 dominios lipofílicos
altamente conservados denominados MORN (nexos de ocupación y reconocimiento de
membrana) que se unen al túbulo T del sarcolema (invaginaciones de la membrana
plasmática). Los seis primeros dominios MORN se separan de los dos últimos por una región de
unión. A continuación, tiene un dominio en hélice α que mantiene el espacio uniforme
constante entre los canales de calcio regulados por voltaje de la membrana plasmática y el
receptor de rianodina-2 (RyR2) del retículo sarcoplásmico, y una región divergente específica
de cada isoforma que también está muy conservada entre especies. Por último, el dominio
carboxi-terminal transmembrana se introduce en el retículo sarcoplásmico (122,123)(figuras 8
y 9).
Figura 9. Correlaciones genotipo-fenotipo en la MCD, enfoque basado en las “red flags o pistas
clínicas” y solapamiento fenotípico. Tomado de Merlo et al. (55)
El gen JPH2 (20q13.12) contiene cinco exones que generan la proteína junctofilina-2 de 696 aminoácidos. Se
presenta un resumen de la distribución de las mutaciones que afectan a JPH2 que se asocian a miocardiopatías. Se
clasifican por colores en función de su patogenicidad: rojo, patogénica/probablemente patogénica; verde
benigna/probablemente benigna; azul variante de significado incierto; negro, información no disponible.
Información obtenida del Centro Nacional para la Información Biotecnológica (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/) y
Ensambl (http://www.ensembl.org/).
Los primeros estudios otorgaron a esta proteína una función eminentemente estructural por
su papel como anclaje entre la membrana del retículo sarcomplásmico y las invaginaciones de
Introducción
32
la membrana plasmática de los túbulos transversos (túbulos T). Sin embargo, JPH2 tiene un
papel principal en la regulación de la liberación de calcio durante el proceso de acoplamiento
excitación-contracción del miocardio (124)(figura 9). Mutaciones en este gen se han asociado
previamente con el desarrollo de MCH (122,125,126)
Figura 10. Visión general del flujo de calcio durante el acoplamiento excitación-contracción y
papel central de la junctofilina-2 (JPH2) en el proceso. Tomado de Garbino y Wehrens,
2010(117)
Visión general del flujo de calcio durante el proceso de acoplamiento excitación-contracción. La despolarización de la
membrana plasmática (PM) induce la apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC), permitiendo
la entrada al citoplasma de calcio extracelular. Esto provoca la liberación adicional de una mayor cantidad de calcio
por parte del retículo sarcoplásmico (SR)a través del receptor de rianodina (RYR2). El calcio induce la contracción del
sarcómero tras la cual se produce la relajación cuando los iones de calcio o bien se bombean de vuelta al SR
mediante una ATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA), o bien se expulsan del miocardiocito por la bomba de
intercambio sodio/calcio (NCX). La adecuada función de JPH2 resulta esencial para un acoplamiento excitación-
contracción eficiente.
Introducción
33
1.5.2 Gen FHL1
El gen FHL1 (figura 10A), localizado en la región Xq26 (brazo largo del cromosoma X),
codifica la proteína ‘Four and a Half Lim domain protein 1’ que forma parte de una familia de
proteínas que se expresan de forma extensa en el músculo cardiaco y esquelético. A nivel
molecular, esta familia de proteínas comparte una estructura bioquímica común en la que
cuatro dominios LIM se disponen en tándem separados por ocho residuos de aminoácidos. El
splicing alternativo del gen FHL1 determina la generación de tres isoformas: FHL1A, FHL1B y
FHL1C, con patrones de expresión específicos.FHL1 se ha asociado a la disposición de los
filamentos de miosina, al proceso de remodelado del citoesqueleto y a la respuesta
hipertrófica del músculo frente al estrés(127).
Las mutaciones en el gen FHL-1 se han relacionado con diferentes fenotipos (figura
10B), siendo el principal la MCH.
La Distrofia Muscular de Emery-Dreifuss (EDMD) es una miopatía hereditaria con
características clínicas bien definidas y una genética heterogénea. Se describió por primera vez
por Dreifuss y Hogan en 1961. Se caracteriza por la triada de contracturas articulares de
aparición precoz, debilidad/atrofia muscular progresiva en las regiones distales de los
miembros y miocardiopatía en la edad adulta(128,129). La miocardiopatía asociada a EDMD
comprende principalmente la MCD, que fue la forma de afectación cardiaca descrita
inicialmente por Emery y Dreifuss, pero también se ha descrito asociado a la MCH(130,131).
Son características adicionales de este síndrome tanto la enfermedad del sistema de
conducción cardiaco como las arritmias(129).Los casos de EDMD se han asociado a mutaciones
en el gen EMD que codifica la proteína emerina con patrón de herencia ligada a X, o con el gen
LMNA, que codifica la lamina A/C con herencia autosómica dominante. Sin embargo, las
mutaciones en los genes señalados anteriormente, sólo explican el 35% de los casos de EDMD,
sugiriendo la existencia de otros genes causales. En este sentido, FHL-1 ha sido identificado
como gen causal de EDMD mediante estudio de genoma completo en pacientes con la triada
típica sin mutaciones en EMD ni LMNA, y asociado a fenotipo de MCH(132).
Introducción
34
Figura 11. Gen e isoformas de la proteína FHL-1. Resumen de todas las mutaciones publicadas
hasta la fecha, su localización en la isoforma especifica y el fenotipo clínico asociado según la
literatura.
(A) El gen de la FHL1 (Xq26.3) contiene ocho exones (los exones 1 y 2 son no codificantes) que mediante splicing
alternativo generan las 3 isoformas: FHL1A, FHL1B y FHL1C. Los codones de inicio (ATG) y parada (TAA o TGA) están
señalados. Además, cambios en la pauta de lectura de las regiones codificantes de los exones distales resultan en
una región C-terminal distinta para cada isoforma. (B) FHL1A se compone de medio dominio LIM en el extremo N-
terminal seguido de 4 dominios LIM completos. FHL1B se comparte con FHL1A los 3 dominios y medio LIM en
posición N-terminal; sin embargo, el splicing alternativo del gen da lugar a un nuevo extremo C-terminal que
contiene 3 señales de localización nuclear (NLS), una secuencia de exportación (NES) y una secuencia de unión para
RBP-Jk. FHL1C comparte los 2 dominios LIM y medio en posición N-terminal con FHL1A y FHL1B y un dominio de
unión a RBPJk en posición C-terminal. Además se muestra un resumen de la distribución de las mutaciones más
frecuentes que afectan a FHL-1. La posición de las mutaciones se señala en relación a las isoformas afectadas. Cada
color se asocial con un fenotipo diferente: rojo, miocardiopatía hipertrófica; naranja miopatía fibrilar; violeta,
miopatía por cuerpos reductores; amarillo, miopatía escapulohumeral; verde, distrofia muscular de Emery-Dreifuss;
negro, miopatía ligada al X con atrofia muscular postural; rosa, distrofia muscular por espina rigida; azul,
miocardiopatía hipertrófica con hipertrofia muscular; marrón, miopatía ligada al X con miocardiopatía hipertrófica.
Información obtenida de la base de datos ClinVar del National Center for Biotechnology Information y de la base de
datos Ensambl.
A
B
Introducción
35
1.6 Miocardiopatía dilatada familiar
Hasta los años 80 la MCD se consideraba principalmente una enfermedad esporádica.
La MCDF se entendía como una enfermedad de diferente etiología y de baja frecuencia. Como
resultado del conocimiento creciente de las bases genéticas de la enfermedad, en años
posteriores se comenzó a considerar la posibilidad de que la forma esporádica y la familiar
presentaran una etiopatogenia común. Además, la creciente disponibilidad de la
ecocardiografía facilitó el estudio más detallado de los familiares de pacientes con MCD, lo que
contribuyó al aumento del número de diagnósticos.
La primera referencia en la literatura respecto a la frecuencia de la MCDF aparece en el
año 1981, en un artículo de Valentín Fuster en el que se establecía un 2% de afectación
familiar entre pacientes estudiados por MCD idiopática (133). Este resultado se basaba en el
estudio meticuloso de la historia familiar obtenida mediante análisis retrospectivo de historias
clínicas o cuestionarios telefónicos, o mediante estudios prospectivos. En trabajos posteriores
con una metodología similar, se describían tasas de MCDF entre el 2 y el 9% de los pacientes
con MCD(134–136).
Cuando se incorporó la ecocardiografía al screening familiar, surgieron múltiples
trabajos que trataron de determinar la frecuencia de la MCDF y los porcentajes se
incrementaron considerablemente. En 1992, Michels et al. (137) publicaron un estudio
prospectivo que incluyó a 315 familiares de 59 individuos con MCD. Se realizaba evaluación
clínica, electrocardiograma y ecocardiograma en todos los sujetos y coronariografía sólo en
aquellos mayores de 40 años. Aunque la etiología familiar sólo se sospechaba inicialmente en 3
de ellos (5%), finamente se diagnosticó en 18 familiares de 12 de los pacientes índice, siendo la
tasa de MCDF del 20,3%. Además, 22 de los 240 familiares sanos (9.2%), presentaban
volúmenes de ventrículo izquierdo elevados en comparación con los controles, en probable
relación con fases iniciales de la enfermedad. En los primeros estudios se consideraba que
existía MCDF cuando al menos uno de los familiares de un paciente con MCD idiopática
presentaba dilatación y disfunción del ventrículo izquierdo. Sin embargo, esta definición era
muy restrictiva e implicaba una infraestimación de la prevalencia de enfermedad familiar.
Tratando de solucionar este problema, dos artículos publicados en 1995 y
1997(138,139)introdujeron los conceptos de MCDF “definitiva”, cuando al menos dos
familiares de primer grado presentaban MCD; y MCDF “posible”, si un paciente con MCD tenía
Introducción
36
antecedentes de afectación en familiar de primer grado menor de 50 años, o presentaba FEVI
menor de 50% o un DTDVI superior a dos desviaciones estándar del predicho por la fórmula de
Henry(12). En el trabajo de Groerss et al.(138) realizado en una cohorte de 95 probandos
encontraron un 27-28% de MCDF posibles y 24-25% de MCDF definitivas. Sumando ambos
porcentajes, se obtenía una tasa de MCDF del 52%. De forma similar, en el trabajo de Mc
Kenna et al. (139)se analizaron 200 familiares de primer grado de 56 probandos. La
prevalencia de MCDF “definitiva” fue del 25% (14 de 56) y de MCDF “posible” del 45% (25 de
56).
Estudios más recientes arrojan datos de prevalencia de MCDF en torno al 35-
50%(66,75,140–143)Estos estudios comenzaban a señalar la existencia de una fase preclínica
de la enfermedad sin o con poca expresión cardíaca que podía progresar hacia la dilatación
aislada del ventrículo izquierdo y que predecía el desarrollo de fenotipos completos en la
evolución; o alteraciones arrítmicas como trastornos de la conducción, taquiarritmias supra y
ventriculares. De igual manera, existían casos en que se producía disfunción sistólica sin
objetivarse dilatación ventricular. Como resultado de lo anterior, en un intento por mejorar el
diagnóstico de MCD, especialmente en familiares de probandos, el Grupo de Trabajo de
Enfermedades del Miocardio y el Pericardio de la ESC, elaboró un documento de trabajo en
2016 (13)en el que se propone una visión ampliada del espectro clínico de la MCD que incluiría
los fenotipos intermedios tan frecuentes en los familiares de los probandos (Figura 11).
Introducción
37
Figura 12. Espectro clínico de la MCD. Adaptado de Pinto YM et al. , 2016(13).
MCD: miocardiopatía dilatada. HNDC: miocardiopatía hipocinética no dilatada. AHA: anticuerpos antimiocardio. VI:
ventrículo izquierdo. MP: miocardiopatía. ND/D: No dilatada/dilatada; NH/H: No hipoquinética/hipoquinética; mut+:
portador de mutación; AHA+: portador de anticuerpos antimiocardio;*Demostrado por 2 técnicas de imagen
diferentes. ∆ Portador de mutación o no.
Además en este mismo documento se actualizan los criterios diagnósticos de la MCD
proponiendo unos criterios diferenciados para probandos y familiares, con la idea de facilitar el
diagnóstico en fases más iniciales de la enfermedad (Figura 12):
Criterios diagnósticos para caso índice:
Miocardiopatía Dilatada: Dilatación y disfunción sistólica ventricular izquierda o
biventricular no explicable por condiciones anómalas de carga o enfermedad
coronaria. Cada uno de los componentes de la definición se definirían como:
o Disfunción sistólica: Disminución de la Fracción de Eyección del Ventrículo
Izquierdo, determinada por dos técnicas distintas de imagen o bien con la
misma técnica, pero en dos momentos distintos (preferiblemente CardioRMN
y ecocardiografía).
o Dilatación Ventricular: Volumen o DTDVI>2SD de lo normal, utilizando
normogramas (Z score) corregidos por la superficie corporal y la edad o bien
por superficie corporal y género.
Introducción
38
Miocardiopatía Hipocinética No Dilatada (HNDC): Disfunción sistólica ventricular
izquierda o biventricular sin dilatación (fracción de eyección<45%) no explicable por
condiciones anómalas de carga o enfermedad coronaria.
Criterios diagnósticos para familiares:
Criterios mayores:
o FEVI ≤50% y >45% sin causa aparente
o Dilatación sin causa aparente (diámetro y/o volumen) en base a nomogramas
(+/- 2SD) + 5%
Criterios menores:
o Bloqueo completo de rama izquierda del Haz de His (BCRIHH) o Bloqueo
auriculoventricular (BAV) de 1º, 2º o 3º grado
o Arritmia ventricular (>100 EVs/hora o taquicardia ventricular no sostenida
(TVNS) ( ≥3 latidos a una frecuencia ≥120 lpm)
o Alteraciones de la contractilidad segmentaria del ventrículo izquierdo en
ausencia de trastornos de la conducción eléctrica
o Presencia de RTG de perfil no isquémico en la RMC
o Presencia de alteraciones de carácter no isquémico (necrosis y/o fibrosis) en la
biopsia endomiocárdica
o Presencia de autoanticuerpos específicos en la serología
Hay que resaltar, sin embargo que la evidencia disponible que apoye el empleo de estos
criterios menores para el diagnóstico es todavía escasa y basada en pequeños estudios de
MCD causada por mutaciones específicas (80).
En base a la presencia de una mutación patogénica, así como características clínicas
que se asocian al desarrollo de MCD (criterios mayores) o sugieren expresión incompleta de la
enfermedad (criterios menores), se proponen 3 categorías diagnósticas (Figura 12):
Diagnóstico Definitivo: Reúne los criterios de definición de MCD o HNDC.
Diagnóstico Probable:
o Presencia de 1 criterio mayor y al menos 1 criterio menor
o Presencia de 1 criterio mayor y portador de mutación patogénica identificada enel
probando
Diagnóstico Posible:
Introducción
39
o Presencia de al menos 2 criterios menores
o Presencia de 1 criterio menor y portador de mutación patogénica identificada en el
probando
o Presencia de 1 criterio mayor
Diagnóstico de MCDF en ausencia de mutación patogénica:
o 2 ó más familiares de primer/segundo grado reúnen criterios diagnósticos para
MCD/HNDC.
o Caso índice con diagnóstico de MCD/HNDC + familiar de primer grado con MSC.
o <50 años y necropsia concluyente con la presencia de MCD.
Figura 13. Algoritmo diagnóstico de MCD en probandos y familiares. Adaptado de Pinto YM et
al. , 2016(13)
En lo que se refiere al estudio familiar, en un estudio publicado en 2003, se siguieron
431 familiares de primer grado sanos de pacientes con MCD esporádica o familiar(142).El 7%
Introducción
40
de los 127 parientes en los que se realizó estudio ecocardiográfico desarrolló MCD en los 10
años de seguimiento. La detección de valores ecocardiográficos de volúmenes sistólico y
diastólico de ventrículo izquierdo en límites altos de la normalidad parecía prever el desarrollo
ulterior de MCD. En otro trabajo de 2005 (143) se evaluaron 767 familiares aparentemente
sanos de pacientes con MCD durante 5 años. Un 23% de ellos presentaron en el
ecocardiograma volúmenes altos de ventrículo izquierdo (20%) o FEVI deprimida sin dilatación
(3%). Además, se objetivó una tasa de progresión a MCD en 5 años del 10% en los miembros
con alteraciones ecocardiográficas, frente al 1,3% en los que presentaban un ecocardiograma
normal. La mediana de edad de progresión fue de 38 años.
Estos estudios ponen de manifiesto la importancia del estudio familiar en el proceso
diagnóstico de la MCD como se explicará más adelante.
La evolución clínica de la MCD esporádica y la MCDF parece similar. En un estudio
prospectivo a 5 años publicado en 2003(144)se evaluó la evolución clínica de ambas entidades
en una cohorte de 99 pacientes. El estatus familiar no predijo la mortalidad que fue similar en
ambos grupos, siendo la FEVI < 30% el único factor predictor. No se encontraron diferencias
significativas del valor de la FEVI en el seguimiento de ambos grupos. En otro trabajo de 2006
(145), se incluyeron 304 pacientes con MCD (125 con MCDF confirmada, 48 con MCDF
probable, 72 posible y 59 aparentemente esporádica). Los probandos y los familiares que se
diagnosticaron durante el screening presentaron una evolución clínica parecida en los distintos
grupos, con una edad media de inicio de 40-46 años, un tiempo hasta el diagnóstico de 5-6
años, y un tiempo medio hasta el evento combinado de muerte o trasplante cardiaco de 4-6
años.
Introducción
41
1.7 Estudio diagnóstico
Considerando el espectro amplio de enfermedades que causan MCD, se hace
necesario un abordaje diagnóstico por pasos que permita descartar causas específicas de la
enfermedad que puedan requerir un tratamiento y manejo concretos. Resulta indispensable
iniciar el estudio de los pacientes con una adecuada historia clínica que incluya los
antecedentes familiares.
Síntomas y exploración física
Clínicamente, los signos y síntomas de IC caracterizan el inicio de la enfermedad, pero
los individuos jóvenes pueden permanecer asintomáticos durante largos periodos a pesar de
presentar disfunción sistólica del VI. Una historia de palpitaciones y sincope debería ser
investigada cuidadosamente ya que podrían ser la expresión clínica de arritmias ventriculares
malignas. La exploración neurológica es de vital importancia. La búsqueda de signos de
afectación multisistémica debe incluirse en la exploración física, en particular, los signos de
miopatía o trastornos neurosensoriales(146).
Electrocardiograma
Históricamente, el ECG en la MCD se ha considerado una prueba inespecífica. Sin
embargo, en algunos casos puede proporcionar información que oriente a formas específicas
de MCD (tabla 7). El BCRIHH y el crecimiento auricular izquierdo son marcadores de
enfermedad evolucionada, teniendo el primero implicaciones pronósticas y terapéuticas (147).
Finalmente y en contraposición a otras miocardiopatías, carecemos de estudios que hayan
evaluado sistemáticamente el ECG en una cohorte amplia de pacientes con MCD.
Estudio bioquímico
En la IC con FEVI reducida, los péptidos natriuréticos tienen una utilidad clínica tanto
en el diagnóstico como en la estratificación pronóstica. De hecho, las guías recomiendan el
empleo del BNP o el NT-proBNP en la primera evaluación y de forma sistemática en el
seguimiento (148). Sin embargo, este parámetro no ayuda en el diagnóstico etiológico. Los
análisis de laboratorio iniciales deberían incluir además la creatinkinasa (CK), función renal,
función hepática, hemograma, hierro, ferritina, calcio, fósforo, y función tiroidea(13). La
Introducción
42
elevación de la creatinquinasa puede sugerir una alteración genética específica como
distrofinopatía, laminopatía o desminopatía (tabla 7). La acidosis láctica y la leucopenia son
raras y se han asociado a enfermedades mitocondriales (146).
Ecocardiografía
La ecocardiografía es la herramienta básica en el diagnóstico de la MCD y en su
seguimiento. El sello de identidad de la enfermedad en la dilatación global del VI. Con la
progresión de la enfermedad, existe un cambio en su geometría con un aumento en el ratio
eje corto/eje largo que lo hace más esférico. En algunos casos de MCD, los diámetros de
mantienen en valores normales constituyendo el fenotipo recientemente introducido de
HNDC. La dilatación a veces se acompaña de hipertrofia excéntrica con grosores parietales
normales y aumento de la masa ventricular (secundario a la dilatación). Esta característica es
importante en el diagnóstico diferencial de la MCD y otras entidades como la MCH, las
enfermedades infiltrativas o la MCD secundaria a HTA. La hipocinesia global es una
característica típica de la MCD aunque pueden existir también alteraciones segmentarias que
dificultan el diagnóstico diferencial con la MCD isquémica. Algunas formas genéticas
específicas, como las mutaciones en LMNA, pueden causar disfunción sistólica del VI sin
dilatación con un elevado riesgo arrítmico(93). La miocarditis activa también puede
presentarse como FEVI reducida sin un remodelado adverso significativo del VI,
frecuentemente asociado a riesgo arrítmico elevado(149).
Las nuevas técnicas de deformación miocárdica como el Strain ofrecen una mayor sensibilidad
que la FEVI para identificar alteraciones sutiles de la función sistólica del VI que facilitan un
diagnóstico precoz(150).
Otras características como la severidad de la insuficiencia mitral funcional o la disfunción
sistólica del ventrículo derecho tienen implicaciones terapéuticas y pronósticas como se verá
más adelante.
Resonancia magnética cardiaca
La RMC se considera el “gold standard” en la determinación de los volúmenes
ventriculares y la FEVI, permitiendo el diagnóstico de los casos borderline de MCD y mejorando
la caracterización de la severidad de la enfermedad en pacientes con disfunción del VI
conocida. La RMC permite la caracterización tisular que resulta fundamental en el diagnóstico
diferencial de formas específicas de MCD(151). La identificación de edema miocárdico en
Introducción
43
imágenes potenciadas en T2 sugiere miocarditis activa y el RTG representa la sustitución del
miocardio por fibrosis y se detecta en aproximadamente un tercio de los casos con MCD con
un patrón característico de distribución intramiocárdica de localización más frecuente en
septo. La distribución del RTG puede sugerir un fenotipo determinado de MCD. Por ejemplo, la
localización ínferoposterolateal es típica de la distrofia muscular, mientras que la
subepicárdica o transmural parcheada sugiere miocarditis o sarcoidosis(152). Por último, la
presencia de RTG en la MCD tiene implicaciones pronósticas como se revisará más adelante en
este trabajo(153). Técnicas emergentes como el mapeo de T1 identifica la fibrosis miocárdica
difusa (el RTG identifica la focal) lo que constituye una herramienta útil en el diagnóstico
precoz de la enfermedad. La RMC también permite detectar y cuantificar la presencia férrica
con secuencias T2* en la hemocromatosis.
La MCD también puede asociarse con no compactación del VI (NCVI). Un ratio miocardio no
compactado/miocardio compactado >2.3 se considera anormal, aunque puede ser detectado
en corazones normales(154). Estudios recientes sugieren que hasta en un 36% de los
pacientes con MCD se objetiva hipertrabeculación que no cumple criterios de NCVI, aunque
este rasgo no se asocia a eventos adversos(155).
Coronariografía
La enfermedad arterial coronaria debería excluirse en todo paciente > 35 años o > 35
años en presencia de múltiples factores de riesgo cardiovascular o antecedentes familiares de
cardiopatía isquémica precoz (13).
Biopsia endomiocárdica
La biopsia endomiocárdica (BEM) se ha empleado para confirmar la etiología de
algunas formas de MCD aunque, con la mejoría de las diferentes modalidades de imagen
cardiaca, el uso de la BEM ha disminuido de forma significativa. Sus principal indicación
durante mucho tiempo ha sido la miocarditis(58). En algunos escenarios como la sobrecarga
de hierro, la amiloidosis y otros procesos infiltrativos la BEM puede seguir siendo útil, aunque
tiene la limitación de que la naturaleza no uniforme de la afectación cardiaca limita la
sensibilidad de la prueba dado que la muestra se toma del septo interventricular del ventrículo
derecho. La tasa de complicaciones de la BEM es del 1-3% y las complicaciones severas como
la perforación y el taponamiento ocurren en un 0.5% de los pacientes(156). Para la mayoría de
causas genéticas de MCD se prefiere la RMC a la BEM. En la MAVD, aunque se ha empleado la
Introducción
44
BEM, trabajos recientes sugieren la posibilidad de estudiar tipos celulares más accesibles
evitando dicha técnica(157).
Estudio familiar
El estudio familiar constituye un paso esencial en el diagnóstico de los pacientes con
MCD ya que conlleva un aumento considerable del número de diagnósticos en pacientes en
fases preclínicas de la enfermedad. Además, el screening familiar proporciona una información
muy valiosa que incluso permite refinar el díagnóstico inicial del caso índice. Por esta razón,
actualmente se recomienda realizar cribado en los familiares de primer grado de pobandos
con MCD(13,23,78,158). Si un nuevo miembro de la familia presenta un estudio anormal, se
indica entonces la evaluación de los familiares de primer grado de este nuevo caso, algo que se
conoce como “screening en cascada”. El primer paso es la recogida exhaustiva de la historia
familiar así como la elaboración de un árbol genealógico o pedigree que incluya un mínimo de
tres generaciones (159).
En la historia clínica resulta fundamental evaluar síntomas sugestivos de arritmias, detectar
antecedentes familiares de episodios de muerte súbita no explicada sugestiva de MSC sobre
todo en pacientes jóvenes o indagar en síntomas compatibles con enfermedad muscular.
Además, hay que realizar una exploración física completa.
En cuanto a pruebas complementarias, se recomienda la realización de un electrocardiograma
(ECG) y un ecocardiograma para evaluar tamaño y función ventricular. Otra prueba a
considerar en el screening familiar es el Holter, especialmente si en el caso índice se han
producido sincopes, alteraciones de la conducción o arritmias ventriculares (EV, TVNS o
TVS)(160)
Estudio genético
Respecto a las recomendaciones del estudio genético en los casos de MCD esporádica
y familiar existen ligeras diferencias entre distintas sociedades científicas. En el documento de
consenso sobre MCD publicado por la AHA en 2016(23), se recomienda el estudio genético con
un nivel de consenso moderado en pacientes con MCDF (nivel de evidencia A) y MCD
idiopática (nivel de evidencia B), de forma conjunta con el consejo genético. Sin embargo,
existe un alto nivel de consenso en la recomendación del estudio genético de mutaciones
Introducción
45
específicas en los familiares de probandos con mutación causal de MCD identificada (nivel de
evidencia B). Reflejando la carencia actual de un consenso pleno en este campo, el
documento de la ESC de 2016 (13)recomienda estudio genético en todos los casos de MCDF y
en la MCD idiopática cuando existan “pistas clínicas”, las denominadas “red flags”(146)(tabla
7). Además, se recomienda que el estudio genético se oriente en función de estas pistas y se
restrinja a genes causales conocidos de MCD, mientras que los paneles amplios de genes se
consideran solo cuando se trata de familias lo suficientemente amplias como para permitir
estudios de cosegregación. Cuando se identifica una mutación causal de MCD, se lleva a cabo
también el screening genético en cascada en la familia evaluando específicamente la mutación
encontrada en vez de un panel amplio de genes como en el probando. Esta estrategia resulta
coste-efectiva ya que elimina la necesidad de seguimiento de miembros que no son
portadores de la mutación y además permite que los positivos reciban consejo genético y
reproductivo.
Es importante resaltar que la ausencia de historia familiar no excluye la posibilidad de que la
causa de la MCD sea genética puesto que mutaciones de novo pueden ser responsables de
formas esporádicas de la enfermedad.
La frecuencia del seguimiento en familiares debe individualizarse en función de la historia
familiar y la edad de comienzo de la enfermedad en los miembros afectados. Como regla
general, se recomienda screening clínico con ECG y ecocardiograma cada 1-2 años hasta los 20
años, cada 2-3 años de los 20 a los 40 y cada 3-5 años desde entonces. En los familiares
portadores de la mutación causal identificada en el caso índice pero sin fenotipo de MCD se
recomienda seguimiento anual (13,161)
El estudio diagnóstico de la MCD se resume en la figura 14.
Introducción
46
Figura 14. Algoritmo de manejo diagnóstico y estrategia de seguimiento del paciente con MCD.
Modificado de Mc Nally et al.(162)
Probando con MCD
Elaboración pedigree ≥3 generaciones
MCD familiar ≥2 afectados
MCD esporádica No familiar
Exploración física ECG
Ecocardiograma Holter RMC
CK sérica
Estudio genético en cascada Screening familiares de 1º grado
Fenotipo +/Genotipo + o - Fenotipo - /Genotipo + Fenotipo - /Genotipo -
Seguimiento clínico:
Cada 1-2 años en niños y adolescentes Cada 3-5 años en adultos o si inicio de síntomas
Introducción
47
Tabla 6. Principales “red flags” o pistas clínicas en el diagnóstico de MCD.
Herramienta diagnóstica
“Red flag” o pista clínica
Causa sugerida
Historia clínica y exploración física
Retraso mental
Distrofinopatías Enfermedad mitocondrial
Alteraciones neurosensoriales Enfermedad mitocondrial Afectación musculoesquelética Distrofinopatías
Desminopatías Laminopatías
Sindrome del túnel carpiano o macroglosia
MCD infiltrativa
Pigmentación cutánea Hemocromatosis Historia de HTA severa MCD secundaria a HTA Embarazo
Miocardiopatía periparto
Parámetros bioquímicos ↑ Creatinquinasa Distrofinopatías Desminopatías Miopatía miofibrilar Laminopatías
Proteinuria MCD infiltrativa ↑ Ferritina
Hemocromatosis
ECG Alteraciones de la onda P Emerinopatías Laminopatías BAV Laminopatías Desminopatías MCD post-inflamatoria Sarcoidosis Bajos voltajes MCD infiltrativa Miocarditis activa Pseudonecrosis posterolateral Distrofinopatías Alteraciones de la conducción
intraventricular
Laminopatías
Ecocardiografía Hipertrofia ventricular MCD secundaria a HTA MCD infiltratativa Acinesia posterolateral Distrofinopatías
RMC RTG subendocárdico/transmural MCD isquémica RTG subepicárdico MCD post-inflamatoria RTG septal MCD post-inflamatoria Sarcoidosis RTG intramiocárdico Fenotipo arritmogénico Aneurisma del VI Sarcoidosis
Introducción
48
1.8 Historia natural de la enfermedad
La MCD es un fenotipo concreto causante de IC, que con frecuencia tiene una base
genética y que suele afectar a pacientes relativamente jóvenes (es típico el diagnóstico en la
tercera-quinta década de la vida) con escasa comorbilidad. Se ha señalado que los pacientes
con MCD idiopática tienen mejor pronóstico que los que padecen otros tipos de MCD(163).
Resulta difícil establecer la historia natural de esta enfermedad tanto por sus diversas
etiologías como por su espectro clínico caracterizado por un inicio insidioso con un periodo
silente preclínico prolongado que puede pasar desapercibido durante mucho tiempo. Hay que
señalar que muchos de los estudios que han abordado la historia natural de la enfermedad se
realizaron antes de que se hubiera extendido el uso rutinario de fármacos como los inhibidores
del sistema renina-angiotensina-aldosterona (IECAs) o los betabloqueantes (BB), y de otras
terapias como los dispositivos o el trasplante cardiaco.
Presentación clínica
En las series antiguas, los síntomas iniciales de IC estaban presentes en el 80% de los
pacientes con MCD(164). Estos síntomas incluyen sudoración excesiva, ortopnea y disnea de
esfuerzo. Las molestias abdominales, náuseas, anorexia y caquexia pueden ser prominentes en
casos avanzados. El shock cardiogénico es la manifestación más severa de la IC
descompensada. Los eventos tromboembólicos y la MSC pueden ser los síntomas iniciales
particularmente en niños. Otros síntomas incluyen los relacionados con las arritmias
ventriculares o supraventriculares (palpitaciones, sincope, mareo…).
Sin embargo, en los últimos años la presentación clínica ha cambiado. De hecho, actualmente
el diagnóstico ocurre a menudo en individuos asintomáticos en su mayoría en el contexto de
estudios familiares o en screening preparticipativo de deportistas.
La disfunción ventricular izquierda es de naturaleza progresiva, y esta es la razón que justifica
el interés creciente en la fase preclínica de la enfermedad. Los pacientes pueden progresar
desde una fase asintomática con varios grados de disfunción sistólica (desde leve a severa) a la
fase de IC manifiesta(165).
La mayoría de los pacientes sintomáticos presentan signos y síntomas congestivos debidos al
exceso de volumen (disnea, ortopnea, edema en miembros inferiores, ascitis…), que supone la
principal causa de ingreso hospitalario. Los signos que ponen de manifiesto este problema son
Introducción
49
la ingurgitación yugular, el reflujo hepato-yugular, el tercer y cuarto tonos cardiacos, los
crepitantes y los edemas periféricos. En algunas ocasiones asociados a estos síntomas de
congestión pulmonar o sistémica aparecen otros causados por la disminución del gasto
cardiaco (fatiga, debilidad, confusión…). Los pacientes con esta condición pueden clasificarse
atendiendo a su estado volémico (“seco” o “húmedo”) y de perfusión (“frío” o “caliente”), lo
que constituye también una guía terapéutica útil(148). Además, esta aproximación tiene
utilidad pronóstica de manera que aquellos pacientes dados de alta con un perfil “húmedo” o
“frío” experimentan un peor pronóstico en comparación con los que tienen un perfil “caliente
y seco”(166).
En las presentaciones crónicas, síntomas como el edema periférico, la distensión abdominal y
la anorexia pueden ser más pronunciados que la disnea. Por otro lado, una IC crónica
descompensada también puede dar lugar a los síntomas de bajo gasto antes descritos. Cuatro
de los síntomas mayores que se asocian a una mayor severidad de la disfunción del VI y bajo
gasto son la taquicardia sinusal en reposo, presión de pulso estrecha, sudoración y
vasoconstricción periférica.
El desarrollo de hipertensión pulmonar secundaria puede contribuir al empeoramiento de la
disnea. Algunos pacientes refieren opresión torácica típica de angina que podría explicarse por
una elevación de la presión telediastólica del ventrículo derecho que produce isquemia
subendocárdica secundaria.
Existen pacientes con MCD cuya primera manifestación de la enfermedad son los eventos
arrítmicos en forma de palpitaciones, sincopes o incluso MSC. Por ello, la estratificación
arrítmica de estos pacientes que se abordará más adelante resulta fundamental.
Remodelado reverso del ventrículo izquierdo
Clásicamente, se ha considerado la MCD y el remodelado adverso que la caracteriza
como una condición irreversible. Sin embargo, el remodelado reverso del VI (RRVI) supone la
inversión de todos estos cambios con efectos deletéreos sobre la geometría y función del VI
con el fin de restaurar un tamaño y forma normal del VI así como de su función contráctil.
Varios fenómenos se han asociado al RRVI: la disminución del tamaño de miocardiocito, la
restauración de la expresión de genes relacionados con el acoplamiento excitación-contracción
a niveles previos al daño cardiaco, reducción de la fibrosis intersticial y vuelta a la expresión
génica del corazón sano en contraposición a la expresión anormal de genes “fetales” que se
produce en el corazón insuficiente(34). El RRVI es el resultado tanto de la eliminación de los
estímulos nocivos que producen la disfunción cardiaca como del efecto de las terapias que
Introducción
50
interfieren en el proceso de remodelado, incluyendo fármacos como los IECAs, BB o ARM, y
otras terapias como la TRC o dispositivos de asistencia mecánica circulatoria.
La definición del RRVI varía mucho en los diferentes trabajos publicados, siendo una de
las más extendidas(44):
Aumento de la FEVI≥ 10% o FEVI en el seguimiento ≥50%
Disminución del DTDVI indexado ≥ 10% o DTDVI indexado en el seguimiento ≤
33 mm/m2
Estudios recientes revelan que casi un 40% de los pacientes que reciben tratamientos basados
en la evidencia experimentan un RRVI significativo. Este hecho es de suma importancia ya que
la identificación de RRVI en el seguimiento se ha demostrado que es un factor pronóstico útil
para la estratificación de riesgo de los pacientes con MCD(44).
Algunos de los factores que aumentan la probabilidad de RRVI en el seguimiento son la
etiología no isquémica de la MCD, pacientes más jóvenes y pacientes con un inicio reciente de
la enfermedad, aunque hay que señalar que el proceso de RRVI puede tener lugar hasta 2 años
después del diagnóstico. La probabilidad de RRVI en formas genéticas de la enfermedad ha
sido explorada todavía en pocos estudios (85,86). En un estudio interesante en pacientes con
MCD con variantes de tipo truncamiento en TTN con IC avanzada, se produjo un RRVI con una
recuperación de la función cardiaca suficiente como para poder explantar la AVI en 6 de los 10
casos (167). Existen otra serie de aspectos que influyen en el curso y pronóstico de la
enfermedad así como en la probabilidad de conseguir un RRVI en fases tempranas y que por lo
tanto deberían ser evaluados de forma sistemática:
Función ventricular derecha: su presencia al diagnóstico es un factor pronóstico
importante de la MCD(168). La recuperación de la disfunción sistólica derecha bajo
TMO es frecuente y puede observarse a los 6 meses. Precede al desarrollo de RRVI y
ha emergido como un objetivo terapéutico precoz y un predictor pronóstico
independiente en los pacientes con MCD. En contraposición a lo anterior, el desarrollo
de disfunción ventricular derecha en el seguimiento a largo plazo refleja progresión
estructural de la enfermedad y se asocia a resultados adversos (169). La mejoría de la
función ventricular derecha se ha descrito también en pacientes con terapia de
resincronización cardiaca (TRC) como expresión temprana de la mejoría hemodinámica
que tiene como consecuencia la mejoría de las tasas de supervivencia (170).
Introducción
51
Insuficiencia mitral funcional (IM):cuando se cuantifica como de grado moderado o
severo, ya sea en el momento del diagnóstico o si persiste en el seguimiento a pesar
de TMO o TRC, se asocia a peores resultados(170,171). Los pacientes con MCD e IM
significativa pueden requerir reparación percutánea, asistencia ventricular mecánica o
trasplante cardiaco.
BCRIHH: es un hallazgo frecuente en el ECG de los pacientes con MCD y se asocia
negativamente a la probabilidad de RRVI(44)El desarrollo de BCRIHH en el seguimiento
es un potente factor pronóstico independiente de mortalidad por todas las
causas(147). La TRC ha demostrado reducir el riesgo inducido por el BCRIHH de forma
específica en pacientes con MCD (172,173), por lo que esta terapia debería
considerarse en el seguimiento.
Fibrilación auricular (FA): su aparición en el seguimiento es un signo de progresión de
la enfermedad e impacta negativamente en el pronóstico de los pacientes pese a la
existencia de tratamientos efectivos(174).
Patrón de llenado restrictivo: la persistencia de este patrón de llenado del VI (tipo 4 o
irreversible) a los 3 meses del tratamiento se asocia con una elevada mortalidad y tasa
de trasplante cardiaco. Por otro lado, los pacientes que tienen un patrón de llenado
restrictivo reversible, tienen una mejor tasa de supervivencia(175).
Estas observaciones implican que es esencial una aproximación multiparamétrica en el
diagnóstico y seguimiento a largo plazo de los pacientes con MCD que no se limite solo a la
determinación del tamaño y función del VI (64).
A pesar del éxito de las estrategias terapéuticas actuales, algunos pacientes continúan
sufriendo MSC e IC refractaria que requiere trasplante cardiaco o implante de dispositivos de
asistencia mecánica circulatoria. Esto subraya que el pronóstico de los pacientes con MCD a
menudo es impredecible, y los eventos cardiacos mayores adversos pueden ocurrir en los
primeros meses tras el diagnóstico (13,176). Además, incluso cuando existe una mejoría inicial
en la función del VI, existe un riesgo potencial de que esta disminuya en el seguimiento
aunque no se interrumpa el tratamiento.
En algunas ocasiones, el RRVI es lo bastante pronunciado como para producir la práctica
normalización de los diámetros del VI y la FEVI, en un proceso que se ha denominado como de
““curación aparente” o “remisión miocárdica”(33).Sin embargo, en un estudio llevado a cabo
por Merlo et al. (177) se evidenció que >30% de los pacientes con MCD que habían logrado
Introducción
52
normalizar la función del VI presentaron un deterioro de la misma a los 8 años de seguimiento
y un 5% murió o fue trasplantado. Otro estudio en pacientes con MCD y FEVI recuperada que
empleó el strain global longitudinal en el seguimiento de los pacientes, demostró que en un
39% de ellos recurría la disfunción ventricular izquierda tras una mediana de seguimiento de
18 meses(178). Estos resultados ponen de manifiesto que la recuperación miocárdica real
completa e indefinida en los pacientes con RRVI no es la norma.
El manejo actual de la IC ha incrementado las tasas de supervivencia de la MCD. La
incidencia de eventos adversos, muerte o trasplante cardiaco se ha reducido a menos del 2% al
año, la de MSC a menos del 0.5% al año, y la supervivencia libre de muerte y trasplante
cardiaco del 85% a los 10 años (179,180). Además esta mejoría pronóstica ha resultado en
periodos más prolongados de estabilidad que hacen que encontremos pacientes afectados que
llevan en seguimiento durante más de 15 años. Por eso, es muy importante que los pacientes
se reevalúen de forma continua particularmente cuando existen factores de riesgo
cardiovascular añadidos. Un empeoramiento abrupto de la función del VI o un aumento
significativo en la carga arrítmica pueden ser causados tanto por la progresión de la MCD como
por el desarrollo de otras patologías. Condiciones como la enfermedad coronaria, la
miocarditis o el desarrollo de valvulopatías deben descartarse en estos casos(64).
El fenómeno de RRVI por tanto, caracteriza la historia natural de la MCD, le otorga un
carácter dinámico a la enfermedad y es uno de los principales determinantes pronósticos por
lo que debería considerarse un objetivo terapéutico en el manejo de estos pacientes.
De todo lo anterior se concluye la importancia de la realización de una evaluación diagnóstica
inicial completa y un seguimiento clínico individualizado y a largo plazo que permita reconocer
y tratar los primeros signos de progresión de la enfermedad (Figura 15).
Introducción
53
Figura 14. Esquema de la historia natural de la MCD y su manejo clínico en el seguimiento.
El RRVI ocurre en los primeros 2 años de evolución de la enfermedad, seguido de un periodo de estabilidad tras
el cual puede o no producirse progresión de la enfermedad. Los puntos clave del manejo clínico inmediatamente
tras el diagnóstico (en rojo) y durante el seguimiento (en naranja). Finalmente, existe una zona gris donde se
encuadran aspectos relacionados con la enfermedad que continúan siendo controvertidos. Destaca la
importancia de continuar el TMO en pacientes con curación aparente (en verde).
RRVI= remodelado reverso del ventrículo izquierdo, TMO= tratamiento médico óptimo. RMC=resonancia
magnética cardiaca.
Estratificación del riesgo arrítmico
La prevención primaria de la MSC con la implantación del DAI disminuyó de manera
significativa la mortalidad global en pacientes con IC de etiología isquémica, pero en la MCD
no isquémica, ensayos clínicos aleatorizados como el SCD-HeFT, DEFINITE y el más reciente
DANISH no han logrado demostrar un beneficio tan claro en la supervivencia (181–183). Las
indicaciones actuales para el implante de DAI en prevención primaria se basan en una
evaluación simplista de la FEVI y los síntomas de IC (172,181).Sin embargo, en
aproximadamente el 50% de los casos de MSC, esta se produce en pacientes que no
presentaban disfunción ventricular severa(184). Está claro que el riego de arritmias
ventriculares varía en función de la etiología. Por ejemplo, los pacientes con MCD secundaria a
HTA tienen un menor riesgo de arritmias en el seguimiento(185). Por el contrario, pacientes
jóvenes con MCD de base genética portadores de ciertas mutaciones con elevado riesgo de
arritmias ventriculares malignas obtienen un mayor beneficio del implante de DAI en términos
de supervivencia (182,183,186).
Introducción
54
A este respecto, en torno al 2% de los pacientes con MCD se presentan de forma temprana
con arritmias malignas (176) o con otro tipo de arritmias ventriculares (30%), que no guardan
relación con la severidad de la disfunción ventricular (160). La MCD arritmogénica,
caracterizada por una incidencia mayor de arritmias ventriculares potencialmente letales
respecto a la MCD clásica, puede estar determinada genéticamente. Se ha establecido una
asociación clara entre este fenotipo y el gen de la LMNA. Kumar et al. (91)en un estudio en
portadores de mutaciones en LMNA demostraron una tasa de arritmias ventriculares malignas
del 3-7% al año, lo que es superior o, en el mejor de los casos, comparable a otros grupos de
alto riego arrítmico como los pacientes con disfunción sistólica muy severa (FEVI <25%),
MAVD, MCH y cardiopatía isquémica de alto riesgo.
Por todo ello, en la Guía ESC 2015 sobre el tratamiento de pacientes con arritmias
ventriculares y prevención de la muerte súbita cardiaca se recomienda el DAI en pacientes con
MCD y mutación causal en el gen de LMNA que presentan al menos dos de los siguientes
factores de riesgo: TVNS durante la monitorización electrocardiográfica ambulatoria, FEVI <
45%, sexo masculino o variantes de tipo truncamiento (recomendación de clase IIa y nivel de
evidencia B)(187).En un trabajo más reciente, no se encontraron diferencias en las tasas de
mortalidad entre las variantes de tipo truncamiento y las missense, aunque los truncamientos
se asociaron a una ocurrencia más temprana de alteraciones de la conducción y disfunción
ventricular izquierda(188). Por otro lado, datos preliminares de estudios que se están llevando
a cabo actualmente(189) tampoco han encontrado diferencias relevantes entre varones y
mujeres con mutaciones en LMNA en cuanto a la presentación de eventos cardiovasculares.
Todos estos nuevos datos señalan la necesidad de revisar los criterios actuales de implante de
DAI en estos pacientes. Existe menos información del impacto de otros genes causantes de
MCD en el riesgo arrítmico, algunos datos a este respecto se han revisado previamente en el
apartado de genética de la MCD.
Hay que tener en cuenta que solo un tercio de los pacientes con MCD que inicialmente
cumplen criterios para el implante de DAI en prevención primaria, siguen teniendo indicación
de implante tras 6 meses de TMO(190). Por ello, se recomienda mantener una actitud
expectante respecto al implante de este tipo de dispositivos y esperar de 3 a 9 meses después
del inicio de la TMO para asegurar la adecuación del implante del DAI(172). En contra de esta
recomendación, en una larga serie de pacientes con MCD de reciente diagnóstico referida
anteriormente, aproximadamente un 2% de pacientes murió súbitamente en los primeros 6
meses tras el diagnóstico. Los pacientes que se presentaron con una dilatación del VI más
severa, un QRS más prolongado y una mayor duración de los síntomas presentaron un mayor
Introducción
55
riesgo, mientras que la FEVI de forma aislada no mostró ninguna asociación con los eventos
adversos tempranos (176). Nuestro grupo ha investigado la inervación simpática cardiaca
mediante gammagrafía con 123I-metayodobenzilguanidina (123I-MIBG), con el objetivo de
mejorar la estatificación del riesgo arrítmico en pacientes con IC y FEVI reducida con resultados
prometedores(191).
Lo anterior pone de manifiesto que se necesitan modelos multiparamétricos que incluyan
otros factores como la etiología (incluyendo el genotipo), la RMC y biomarcadores como los
péptidos natriuréticos para mejorar la estratificación pronóstica de estos pacientes.
En resumen, el pronóstico de la enfermedad ha mejorado de forma significativa en los
últimos años con el uso de tratamientos basados en la evidencia tanto farmacológicos como
no farmacológicos, y también fruto de un esfuerzo constante por diagnosticar la enfermedad
en sus fases iniciales. Identificar a estos pacientes en una fase temprana y reevaluarlos
sistemáticamente garantiza una mejor supervivencia a largo plazo.
1.9 Tratamiento
La identificación de una etiología específica de MCD es determinante en el manejo de
la enfermedad y en la toma de decisiones terapéuticas. En el caso de la MCD con base
genética, la identificación de una mutación causal concreta guiará el consejo genético, el
screening familiar y en condiciones especificas intervenciones tempranas como el implante de
DAI. En la MCDF, los familiares con afectación cardiaca menor y fenotipos intermedios
presentan un riesgo mayor de progresión a MCD y se podrían beneficiar de tratamiento
médico precoz (aunque esto no se ha demostrado todavía en ensayos controlados con
placebo). Actualmente el tratamiento de estos pacientes se basa en las directrices de la Guía
ESC 2016 sobre el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica(148).
1.9.1 Tratamiento farmacológico de la IC
Los pacientes con MCD se pueden clasificar en base a la presencia o ausencia de
síntomas.
Introducción
56
Pacientes asintomáticos con disfunción del VI: en estos pacientes se puede prevenir o
retrasar la aparición de IC controlando factores de riesgo como la HTA(192). Cuando la FEVI
es ≤40%, independientemente de la etiología, el tratamiento con IECAs reduce el riesgo de
hospitalización por IC(193) al igual que los BB cuando se administran juntos mostrando un
efecto sinérgico de ambos fármacos(194). La Guía ESC 2016(148) sobre el diagnóstico y
tratamiento de la IC aguda y crónica recomienda ambos tratamientos en este contexto
(clase de recomendación I, nivel de evidencia B).
Pacientes sintomáticos con FEVI deprimida: todos los pacientes de esta categoría
deben de recibir tratamiento farmacológico. Los objetivos del tratamiento son la reducción
de la morbimortalidad; la mejoría sintomática, de la calidad de vida y de la clase funcional;
y la disminución de la hospitalización por IC.
El bloqueo neurohormonal con IECAs o antagonistas del receptor tipo I de la
angiotensina II (ARA II) en caso de intolerancia a los anteriores, se recomienda desde el
diagnóstico inicial en asociación con BB. La adición de un antagonista del receptor
mineralocorticoide (ARM) debería considerarse en pacientes que persisten sintomáticos
con dosis óptimas de IECAs y BB. Estos tratamientos en pacientes con IC FEVIr han
demostrado en diversos estudios promover el RRVI, con una reducción de la masa
ventricular, restauración de la geometría normal del VI y aumento de la FEVI. Además
IECAs(193,195), ARA II(196,197), BB (198–200)y ARM(201,202) reducen el riesgo de
hospitalización por IC y muerte.
Más recientemente se han introducido otras moléculas al arsenal terapéutico: el
Sacubitril/Valsartán, un inhibidor dual de la neprilisina y el receptor de la angiotensina II
(ARNI) y la Ivabradina, un inhibidor selectivo de la corriente If del nódulo sinusal. El
Sacubitril/Valsartán se testó en el ensayo PARADIGM(203) recomendándose actualmente
en pacientes con TMO pero que permanecen en CF NHYA II-III, sustituyendo el tratamiento
con IECAs o ARAII(148). La Ivabradina está indicada en pacientes en ritmo sinusal que
continúan con frecuencia cardiaca mayor de 70 latidos por minuto pese a tratamiento con
BB basándose en los resultados del estudio SHIFT(204). Ambas drogas han demostrado
mejorar la supervivencia y reducir la tasa de hospitalización en pacientes con IC. El
tratamiento diurético reduce los signos y síntomas congestivos, pero ningún ensayo clínico
ha demostrado efectos beneficiosos en la morbimortalidad.
Por último, en caso de intolerancia o contraindicación para los IECAs o ARAII, la
combinación de hidralacina y nitratos ha demostrado reducir la mortalidad(205). La misma
Introducción
57
asociación combinada con la terapia convencional de la IC FEVIr, puede disminuir la
mortalidad y el ingreso por IC en pacientes de raza negra con CF NYHA III-IV(206).El
tratamiento actual de los pacientes con MCD e IC con FEVI reducida (IC FEVIr) queda
reflejado en la figura 16.
Las dosis de estos fármacos se ajustan y titulan cada dos semanas hasta conseguir las
dosis máximas toleradas, algo que debería conseguirse a los 3-6 meses del diagnóstico
inicial de IC (207).
Cada vez se encuentran con una mayor frecuencia, y fundamentalmente en el contexto
del screening familiar de pacientes con MCD, familiares con fenotipos intermedios como
son la dilatación aislada del VI, la disfunción sistólica sin dilatación o valores de FEVI del 40-
49%. La Guía ESC 2016 define este grupo como pacientes con FEVI en rango medio (IC
FEVIm) y su respuesta al tratamiento convencional no se ha aclarado completamente.
Debido al hecho de que algunos pacientes con IC FEVIm habían sido incluidos en ensayos
centrados en pacientes con IC con FEVI preservada (IC FEVIp), las recomendaciones actuales
de tratamiento para el grupo con IC FEVIm se basan en la evidencia disponible para
pacientes con IC FEVIp y no para la IC FEVIr(148). Pese a esto, la tasa de prescripción de
IECAs, ARA II, BB y ARM en pacientes con IC FEVIm es bastante alta y diferentes trabajos
han demostrado que estos tratamientos tienen un beneficio pronóstico similar al descrito
para pacientes con IC FEVIr (208–212) .
Durante el seguimiento es imprescindible reevaluar la situación clínica, biomarcadores,
y FEVI de cara a realizar los ajustes terapéuticos pertinentes y abordar la necesidad de
intervenciones terapéuticas adicionales como el implante de DAI y la TRC.
58
Figura 15. Manejo y terapia escalonada de la IC en la MCD.
RRVI= remodelado reverso del ventrículo izquierdo. IECAs=inhibores de la enzima convertidora de la angiotensina. ARAII=Antagonistas del receptor de la angiotensina II; BB=betabloqueantes;
ARM= antagonistas del receptor mineralocorticoide; ARNI=antagonista dual del receptor de neprilisina y angiotensina II; DAI=desfibrilador automático implantable; TRC=terapia de
resincronizacion cardiaca; ECMO=oxigenación por membrana extracorpórea; AVI=asistencia ventricular izquierda; ABV=asistencia biventricul
Introducción
59
1.9.2. Desfibrilador automático implantable
El implante de DAI en prevención primaria es una recomendación de clase I en
pacientes con MCD no isquémica con IC sintomática NYHA II-III y FEVI≤35%(148). Sin
embargo, como se ha señalado anteriormente la evidencia del beneficio es mayor para
pacientes con MCD de etiología isquémica. Las indicaciones en pacientes con MCD no
isquémica se basan en los resultados de dos ensayos aleatorizados, DEFINITE y SCD-HeFT,
en los que se demostró una tendencia a la reducción de la mortalidad en el brazo de
pacientes tratados con DAI(181,182).
En el reciente estudio DANISH (183)1156 pacientes con disfunción sistólica severa se
asignaron a recibir DAI junto con tratamiento médico convencional o sólo tratamiento
médico. Se siguieron durante una media de 5.6 años. En ambos brazos, tanto el de DAI
como el de tratamiento médico un 58% de los pacientes recibieron TRC. Aunque el DAI se
asoció con un riesgo de MSC que fue la mitad que el asociado a la terapia convencional, la
mortalidad por todas las causas fue similar en ambos grupos (HR 0.87; 95% IC 0.68–1.12),
así como en pacientes con DAI-TRC y MP-TRC (p=0.59), dejando sin aclarar si a los
pacientes con indicación de TRC se debe implantar sistemáticamente un DAI. Estos
resultados, debidos fundamentalmente a la menor tasa de eventos en MCD no isquémica
en comparación con la isquémica y el TMO incluida la TRC que recibieron los pacientes del
estudio, ponen de manifiesto la necesidad de buscar otros predictores de MSC distintos a
la FEVI.
1.9.3 Terapia de resincronización cardiaca
Aproximadamente un 30% de los pacientes con IC y disfunción sistólica del VI
tienen un complejo QRS ancho en el ECG(213), y la mortalidad se incrementa de forma
proporcional a la duración del QRS(214). El uso de la TRC, que consiste una estimulación
sincrónica por marcapasos biventricular se indica en pacientes refractarios al TMO y que
presentan retraso de la conducción intraventricular expresada por un QRS ancho
(principalmente BCRIHH) para optimizar la función cardiaca. Diversos estudios clínicos han
demostrado que la TRC en pacientes seleccionados disminuye la mortalidad y la morbilidad
Introducción
60
y mejora la función sistólica del VI, los síntomas y la calidad de vida. El efecto de la TRC,
comparada con la TMO, se evaluó en dos estudios. El COMPANION(215) demostró por
primera vez en pacientes con IC avanzada y un QRS > 120 ms mejores resultados en
pacientes con DAI-TRC que en aquellos que sólo recibieron TMO. En el análisis de
subgrupos, el hazard ratio para muerte de cualquier causa en el grupo de pacientes con
MCD no isquémica portadores de DAI-TRC comparados con los que solo recibieron TMO
fue 0.50 (95% CI, 0.29–0.88). En el estudio CARE-HF, la TRC redujo la mortalidad por todas
las causas, y el beneficio en la supervivencia con el DAI-TRC sobre el DAI fue consistente en
el análisis por subgrupos tanto en pacientes con MCD isquémica como en no
isquémica(216). Los pacientes incluidos en estos estudios tenían en su mayoría FEVI<35%
pero otros como el MADIT-CRT (217)y el RAFT(218) consideraron como criterio de
inclusión la FEVI <30%.
La Guía ESC 2016 sobre IC, indica la TRC con clase de recomendación I en pacientes con
ritmo sinusal, BCRIHH con QRS > 130 ms y FEVI≤35%, siendo la evidencia mayor si el
QRS>150 ms(148).
El RRVI es uno de los mecanismos de acción más importantes de la TRC, pero no todos
los pacientes responden a la estimulación biventricular. Los factores asociados a una
respuesta favorable incluido el RRVI son: la MCD no isquémica, sexo femenino, QRS ≥150
ms, BCRIHH, hospitalización por IC, VTDVI < 125 ml/m2 y volumen indexado de la auricula
izquierda < 40 ml/m2(219).
1.9.4 Terapias para el tratamiento de la IC avanzada
El empleo de la TMO, la TRC y el implante de DAI en prevención primaria han cambiado
significativamente el pronóstico de la IC. Sin embargo, el 0.5-5% de los pacientes no
responden a dichos tratamientos y desarrollan IC crónica avanzada que va desde el
deterioro progresivo paulatino al shock cardiogénico(220).
La insuficiencia mitral (IM) funcional es un hallazgo común en los pacientes con MCD y
disfunción sistólica del VI y se asocia a un peor pronóstico. Recientemente, la corrección
Introducción
61
percutánea de la IM con el sistema MitraClip® se ha establecido como un tratamiento
alternativo para pacientes con riesgo quirúrgico alto. Se han demostrado elevadas tasas de
éxito del procedimiento así como resultados beneficiosos en términos de mejoría de los
síntomas y consecución de un RRVI(221,222)
Los dispositivos de asistencia mecánica circulatoria pueden emplearse en pacientes
con IC que no logran estabilizarse con la TMO exclusivamente. Descargan el VI
disfuncionante y mejoran la perfusión periférica. Se requieren distintos tipos de
dispositivos de asistencia en función del escenario clínico, pudiendo indicarse asistencias
de corta, media o larga duración.
El trasplante cardiaco es un tratamiento que ha demostrado aumento significativo de
la calidad de vida y la supervivencia de pacientes elegibles con IC avanzada, síntomas
refractarios y ausencia de alternativas terapéuticas(223). Desafortunadamente, la
disponibilidad de donantes adecuados es extremadamente limitada. En estos casos, el
implante de una asistencia ventricular izquierda (AVI) como terapia de destino puede ser
una alternativa en pacientes seleccionados(224).
La edad avanzada, la comorbilidad importante y los síntomas refractarios caracterizan
a la IC terminal. En esta fase, el tratamiento sintomático y el soporte emocional tanto del
paciente como de su familia son los principales componentes de los cuidados paliativos
que tienen como objetivo mejorar la calidad de vida.
JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO
Justificación del estudio
65
La MCD es una enfermedad compleja, con una gran heterogeneidad clínica y genética.
Como se ha señalado en la introducción es la causa más frecuente de IC en jóvenes y la
primera causa de trasplante cardiaco en el mundo. El desarrollo de las técnicas de
ultrasecuenciación masiva ha puesto de manifiesto la importancia del sustrato genético en
esta enfermedad y ha permitido la identificación de mutaciones causales en cerca del 50% de
los pacientes con MCD esporádica o MCDF. La identificación de nuevas variantes genéticas
asociadas con la enfermedad así como el análisis de las características fenotípicas típicas de las
mismas a partir del estudio pormenorizado de las familias, permite establecer correlaciones
genotipo-fenotipo con implicaciones evidentes tanto para los afectados por la enfermedad
como para los portadores asintomáticos.
Por otro lado, la eficacia del tratamiento médico en pacientes con MCD se ha
demostrado en los que presentan disfunción sistólica severa del VI (FEVI<40%). Sin embargo,
se ha propuesto el inicio precoz de estas terapias para disminuir la progresión de la
enfermedad aún cuando todavía no existe disfunción ventricular o esta es leve. El RRVI
definido como la mejoría en la función sistólica del VI acompañada de la disminución del
DTDVI, se considera un objetivo terapéutico en estos pacientes por asociarse a un mejor
pronóstico de la enfermedad. Mientras que existe evidencia científica que confiere un perfil de
riesgo diferente para mutaciones específicas (por ejemplo, un peor pronóstico de las
mutaciones en LMNA), sigue sin conocerse la relación existente entre genotipos concretos y su
susceptibilidad a la respuesta favorable al tratamiento médico valorada mediante la detección
de RRVI y el análisis de los eventos clínicos en el seguimiento. A este respecto, un estudio
reciente ha mostrado la asociación existente entre diversos genotipos de MCD y el
remodelado reverso del ventrículo izquierdo tras tratamiento médico. Nuestro estudio
pretende profundizar en dicha relación genotipo-respuesta al tratamiento médico en la MCD.
La información derivada de este estudio resulta clínicamente relevante, ya que podría ayudar
en la predicción del RRVI en pacientes con MCD en función del genotipo con importantes
implicaciones clínicas, como podrían ser la indicación coste-efectiva de DAI en prevención
primaria o el momento óptimo de derivación para trasplante cardiaco entre otras.
HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
Hipótesis y objetivos
69
HIPÓTESIS DE TRABAJO
El genotipo de los pacientes afectos de MCD puede asociarse a fenotipos específicos
dependiendo del tipo de mutación. Además, el genotipo de los pacientes con MCD puede
influir en el grado de respuesta que presentan al tratamiento médico óptimo y por tanto
condicionar diferencias en la evolución y pronóstico de la enfermedad.
OBJETIVOS
1. Realizar una descripción del genotipo y del fenotipo de pacientes con MCD valorados
en la consulta de cardiopatías familiares del Hospital Clínico Universitario Virgen de la
Arrixaca.
2. Estudiar la respuesta al tratamiento médico optimizado en base a la aparición de RRVI
y de los eventos clínicos en el seguimiento en función del genotipo de los pacientes.
3. Caracterizar nuevos genes identificados con implicación en el desarrollo de
miocardiopatías: JPH2 y FHL1.
MATERIAL Y MÉTODOS
Material y métodos
73
4.1 Ámbito y tiempo del estudio
La población de estudio está constituida por pacientes consecutivos con diagnóstico de
MCD atendidos en la consulta de cardiopatías familiares del servicio de Cardiología del
Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca desde el 1 de enero de 2003 al 31 de
diciembre de 2019.
El Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca es un hospital de carácter
terciario, que cuenta con 863 camas hospitalarias. Presta servicio a la zona oeste de Murcia y a
los municipios colindantes con una población asignada de aproximadamente 550.000
habitantes. Fue inaugurado en el año 1975 y se encuentra ubicado en la pedanía de El Palmar,
a unos 10 Km. de la ciudad de Murcia. La unidad de cardiopatías familiares de este centro ha
sido el ámbito específico en el que se ha desarrollado el presente trabajo. Cuenta con 16 años
de experiencia desde su fundación en 2003. En el año 2013 fue acreditada como unidad de
referencia nacional (CSUR) y en el año 2016 como unidad de referencia europea (ERN, Guard-
Heart, http://guardheart.ern-net.eu/).
4.2 Diseño
Se trata de un estudio observacional basado en un registro unicéntrico retrospectivo
llevado a cabo desde el 1 de enero de 2003 hasta el 31 de diciembre de 2019. Para la
realización del estudio se empleó:
Un diseño transversal descriptivo con el objetivo de describir el fenotipo y
genotipo de los pacientes con MCD evaluados durante este periodo
Un diseño de cohorte retrospectiva con el objetivo de evaluar la respuesta al
tratamiento en función del genotipo de los pacientes.
Material y métodos
74
4.3 Población de estudio
4.3.1 Criterios de inclusión
Se incluyeron pacientes consecutivos con diagnóstico de MCD atendidos en la consulta
de cardiopatías familiares desde el 1 de enero de 2003 al 31 de diciembre de 2019 (ver
apartado de tamaño muestral). El diagnóstico de MCD se realizó en base a los criterios
propuestos por el grupo de trabajo de la Organización Mundial de la Salud y la Sociedad
Internacional y Federación Mundial de Cardiología(5), y actualizados por el Grupo de Trabajo
de las Enfermedades del Miocardio y el Pericardio de la ESC, incluyendo los criterios
diagnósticos aceptados para familiares(8,13). De esta manera, todos los pacientes incluidos
presentaban FEVI≤ 50%.
Solo se incluyeron pacientes testados genéticamente y con al menos dos estudios
ecocardiográficos separados ≥6 meses en el seguimiento. Por último, todos los pacientes
debían otorgar el consentimiento informado firmado para ser incluidos en el estudio.
4.3.2 Criterios de exclusión
Edad < 16años.
Pacientes con consumo de alcohol importante (> 80 g/día), tratamiento quimioterápico
previo al diagnóstico o enfermedad coronaria significativa (>50%) en una rama principal.
Pacientes sin seguimiento tras una primera evaluación.
Pacientes con pruebas de imagen no comparables o de mala calidad.
Pacientes sin tratamiento médico o con abandono del mismo en el seguimiento.
Pacientes portadores de TRC en el momento de la inclusión en el estudio.
Material y métodos
75
4.3.3 Tamaño muestral
El tamaño de la muestra estuvo condicionado por el número de sujetos que
cumplieron los criterios de inclusión y ninguno de exclusión durante el periodo de registro. En
el proceso de selección inicial se identificaron 190 pacientes con diagnóstico clínico de MCD
que habían sido genotipados. Aplicando los criterios de inclusión y exclusión tras la revisión
detallada la historia clínica de cada paciente, la muestra final quedó en un total de 145
pacientes (Figura 17).
Figura 16. Diagrama de flujo de la muestra de pacientes del estudio.
Pacientes con MCD elegibles inicialmente N=190
Pérdida de seguimiento, N=10
Sin tratamiento médico, N=9
Hábito enólico importante, N=5
Quimioterapia previa, N=6
Seguimiento en otro centro ( sin datos disponibles), N=9
Pacientes con MCD incluidos finalmente en el estudio
N=145
Evento previo a la ECI, N=6
Muerte por IC, N=3
Trasplante cardiaco, N=2
Muerte no cardiaca, N=1
Material y métodos
76
4.4 FUENTES DE INFORMACIÓN Y TÉCNICA DE RECOGIDA DE DATOS
4.4.1 Fuentes de datos
La fuente de obtención de datos para esta investigación se ha basado en las historias
clínicas realizadas en la consulta de Cardiopatías Familiares del Hospital Clínico Universitario
Virgen de la Arrixaca, y las historias clínicas digitalizadas en los hospitales del Servicio
Murciano de Salud de la Región de Murcia.
4.4.2. Instrumentos para la recogida de datos
Se recogió información de la historia clínica electrónica. Para ello se utilizaron los
siguientes programas informáticos:
Base de datos de la consulta de Cardiopatías Familiares del Hospital Clínico
Universitario Virgen de la Arrixaca: Microsoft® Access® 2016 para Windows
(®Microsoft Corporation)
Base de datos de la consulta de Insuficiencia Cardiaca del Hospital Clinico Universitario
Virgen de la Arrixaca:Microsoft® Access® 2000 para Windows (®Microsoft
Corporation)que recoge los datos demográficos, clínicos, pruebas complementarias,
tratamiento y seguimiento de los pacientes.
Ágora Plus® (INFO-Servicio Murciano de Salud, Murcia, España) y SELENE® (Siemens
Health Services, Madrid, España): Sistemas para la gestión sanitaria desarrollados para
la Servicio Murciano de Salud, que integran la información de atención primaria y
especializada.
IntelliSpace Cardiovascular® (PhilipsMedical Systems): Sistema de gestión y
almacenamiento de imágenes.
Material y métodos
77
4.5 Evaluación clínica
En todos los probandos se realizó una anamnesis completa con énfasis en la historia
familiar de cardiopatía o MSC, síntomas presentes o pasados, factores de riesgo
cardiovascular, existencia de comorbilidades, tratamiento farmacológico y consumo de
tóxicos. A partir de los datos aportados por el probando se elaboraba en todos los casos un
pedigree o árbol familiar que incluyó al menos tres generaciones. Se realizaba ECG y
ecocardiograma en cada visita de seguimiento y en algunos casos se realizó coronariografía,
Holter de 24h (en función de los hallazgos clínicos, genéticos o electrocardiográficos) y RMC.
4.6 Estudio genético
El ADN se obtuvo a partir de muestras de sangre periférica extraídas a todos los
probandos. Estas muestras de ADN fueron enviadas a los laboratorios de “Health in code” (A
Coruña, España).Se analizaron mediante NGS paneles amplios de genes relacionados con
enfermedades cardiovasculares hereditarias incluyendo tanto los exones como las regiones
intrónicas flanqueantes (>50 genes relacionados con MCD).
Las variantes genéticas detectadas se comprobaban en una búsqueda bibliográfica y en bases
de datos internacionales, como ClinVar (http: //www.ncbi.nlm.nih. gov / clinvar /) y The
Human Gene Mutation Database (http://www.hgmd.cf.ac.uk).
En el caso de los familiares, las muestras de ADN fueron analizadas en el Laboratorio de
Diagnóstico Genético del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca (Murcia, España).
Se empleó para ello el método Sanger cuando el defecto genético había sido previamente
identificado en el probando con la metodología anteriormente descrita.
4.6.1 Clasificación de las variantes
Las variantes se clasificaron inicialmente como mutaciones patogénicas (MP) o variantes de
significado incierto (VSI).
Se consideraron MP cuando cumplían una de las siguientes premisas:
Localizadas en un gen asociado a MCD, que no aparecían en controles y descritas
previamente como patogénicas en la literatura o en bases de datos internacionales.
Material y métodos
78
Nuevas variantes en un gen asociado previamente a MCD, no encontradas en
controles y que producían un cambio que daba como resultado un truncamiento
prematuro, desplazamiento del marco de lectura o un splicing anormal de la proteína.
Las variantes se clasificaron como VSI en los siguientes casos:
Nuevas variantes missense en un gen asociado previamente a MCD y no encontradas
en controles.
Variantes descritas anteriormente como patogénicas en bases de datos
internacionales, pero también encontradas en controles.
Posteriormente se llevaron a cabo estudios familiares y de cosegregación, y las VSI fueron
reclasificadas según los resultados de esta evaluación:
Si la VSI cosegregaba con la MCD en el estudio familiar, se reclasificaban como MP.
Si no cosegregaban, se consideraban variantes no patogénicas.
Si la evaluación no fue concluyente, o si las variantes cosegregaban junto con otra VSI,
no fueron reclasificadas y se mantuvieron como VSI.
4.6.2 Agrupación de las variantes en grupos de genes funcionalmente homogéneos
Con el objetivo de conseguir una clasificación basada en el genotipo que fuera
clínicamente significativa, los pacientes que compartían variantes con una ontología genética
común en lo referente a la función /proceso biológico celular y pertenecientes al mismo
compartimento subcelular, se agruparon en diferentes “clusters genéticos” de acuerdo con la
evidencia de la literatura y las bases de datos biológicos disponibles(225,226). En base a esto,
se definieron los grupos siguientes para el análisis comparativo:
Genes del citoesqueleto estructural y disco Z (no motor)
Genes desmosómicos
Genes sarcoméricos
Truncamientos en TTN
Mutaciones en LMNA
Otros genes: Los pacientes con variantes raras en genes sin una asociación funcional
conocida.
Material y métodos
79
Estudio negativo.
Los portadores de mutaciones de tipo truncamiento en TTN o variantes tipo missense en
LMNA se consideraron inicialmente como grupos independientes dada la mayor frecuencia
descrita en la población con MCD.
Se reagruparon a posteriori los genes en 4 grupos atendiendo a la fisiopatología común
y el comportamiento clínico similar que compartían algunos de los genes analizados
constituyendo los 3 grupos siguientes:
Grupo 1= Genes sarcoméricos (incluyendo TTN)
Grupo 2: Genes desmosómicos + LMNA+ PLN
Grupo 3: Genes del citoesqueleto estructural y disco Z + otros genes.
El cuarto grupo lo constituían los pacientes con estudio negativo
4.7 Variables del estudio
4.7.1 Variables clínicas y sociodemográficas
Sexo: variable cualitativa dicotómica (masculino/femenino)
Fecha de nacimiento: variable tipo fecha (DD-MM-AA)
Probando: definido como el primer caso valorado en la familia. Variable cualitativa
dicotómica (si/no)
Fecha de diagnóstico: variable tipo fecha (DD-MM-AA)
Edad en el momento del diagnóstico: variable cuantitativa continua expresada en
años.
Fecha de la primera evaluación: variable tipo fecha (DD-MM-AA). Se refiere a la
primera evaluación en el hospital clínico universitario Virgen de la Arrixaca. Puede
coincidir o no con la fecha del diagnóstico.
Historia familiar de cardiopatía: variable cualitativa dicotómica (si/no). Se excluyó la
cardiopatía isquémica o la cardiopatía por afectación valvular.
Afectación familiar (MCDF): variable cualitativa dicotómica (si/no). El screening
familiar se consideró positivo (se consideraba que se trataba de una MCDF), si dos o
más parientes cumplían criterios diagnósticos de MCD clásicos o para familiares (13) y
presentaban el mismo defecto genético que el caso índice.
Material y métodos
80
MSC en familiar de 1º grado<35 años: variable cualitativa dicotómica (si/no). Definida
como muerte inesperada que ocurre en un corto periodo de tiempo (generalmente en
menos de una hora tras el inicio de los síntomas).
Otro tipo de MSC en la familia: variable cualitativa dicotómica (si/no). Se define como
la previa, pero aplicada a un caso ocurrido en cualquier familiar con o sin cardiopatía
previa conocida.
Afectación muscular periférica en la familia: variable cualitativa dicotómica (si/no).
Otro tipo de afectación sistémica en la familia: variable cualitativa dicotómica (si/no).
Motivo de diagnóstico: variable cualitativa politópica con cinco opciones. Casual
(alteraciones en ECG o ecocardiograma realizados en asintomáticos), por síntomas,
episodio de MSC, screening familiar o ingreso hospitalario por IC descompensada.
Síntomas: variable cualitativa politópica con cinco opciones que son sincope, dolor
torácico, disnea, palpitaciones u otros.
Clase funcional al diagnóstico: variable cualitativa politópica con cuatro opciones.
Definida siguiendo los criterios establecidos. NYHA clase I: sin limitación de la actividad
física. Clase II: ligera limitación de la actividad física, sin síntomas en reposo; la
actividad normal causa fatiga, palpitaciones o disnea. Clase III: acusada limitación de la
actividad física, sin síntomas en reposo; cualquier actividad física provoca la aparición
de síntomas. Clase IV: incapacidad de realizar actividad física; los síntomas de IC están
presentes incluso en reposo y aumentan con cualquier actividad física(227).
Hipertensión arterial: variable cualitativa dicotómica (si/no). Definida como presión
arterial sistólica superior a 140 mm de Hg o diastólica superior a 90 mm de Hg en al
menos dos ocasiones, o estar bajo tratamiento con fármacos antihipertensivos o
antecedente de hipertensión recogido en la historia clínica.
Diabetes mellitus: variable cualitativa dicotómica (si/no). Definida como glucemia en
ayunas ≥ 126 mg/dl, tratamiento previo con antidiabéticos orales y/o insulina o
antecedentes de diabetes mellitus en la historia clínica.
Dislipemia: variable cualitativa dicotómica (si/no). Definida como hallazgo en analítica
colesterol total elevado > 200 mg/dl, colesterol-HDL bajo ≤ 40 mg/ dl, colesterol-LDL
elevado ≥ 160 mg/dl o triglicéridos elevados valores ≥ 150 mg/dl, estar bajo
tratamiento hipolipemiante o antecedente de dislipemia recogido en la historia clínica.
Tabaquismo: variable cualitativa dicotómica (si/no). Definido como consumo actual o
en el pasado reflejado en la historia clínica.
Material y métodos
81
Afectación muscular periférica: variable cualitativa dicotómica (si/no). Definida como
síntomas referidos por el paciente (debilidad, contracturas, o mialgias) u objetivada
por neurólogo experto en la exploración o mediante pruebas complementarias.
4.7.2 Variables relacionadas con el estudio genético.
Resultado del estudio genético: variable cualitativa politópica con cuatro opciones.
Estudio negativo (sin mutación identificada), portador de una única mutación
patogénica o probablemente patogénica), portador de múltiples mutaciones
patogénicas o probablemente patogénicas y portador de VSI.
Gen grupo: variable cualitativa politópica con seis opciones. Genes del citoesqueleto o
disco Z (no motor), genes desmosómicos, genes sarcoméricos, truncamientos en TTN,
mutaciones en LMNA y otros genes.
Gen mutado: Variable cualitativa politópica con múltiples opciones. ACTN2, BAG3,
DMD, DSC2, DSG2, DSP, EMD, FLNC, LMNA, LDB3, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYPN,
PKP2, PSEN2, RBM20, TMEM43, TNNC1, TNNT2, TPM1, TTN,VCL y otros genes.
Tipo de variante (mutación): Variable cualitativa politópica con seis opciones. Variante
tipo missense, variante de tipo truncamiento, inserción, deleción, duplicación o
variante que afecta al splicing.
Cosegregación familiar: variable cualitativa dicotómica (si/no). Es la condición que se
cumple cuando todos los familiares clínicamente afectados son portadores de la
mutación y los no portadores están sanos.
En caso de portadores de más de una variante, se recogen las 3 variables anteriores
(gen mutado, tipo de variante y cosegregación familiar) para la segunda y sucesivas.
4.7.3 Variables relacionadas con las pruebas complementarias
ECG
Fecha ECG basal: variable tipo fecha (DD-MM-AA).
Ritmo basal: variable cualitativa politópica con tres opciones. Se define como ritmo
sinusal, fibrilación/flutter auricular o estimulación auricular por marcapasos (MCP)
Duración del intervalo QRS basal: variable cuantitativa continua expresada en
milisegundos.
Material y métodos
82
Presencia de BAV: variable cualitativa politópica con cuatro opciones. Ausencia de
BAV, BAV de 1º grado, BAV de 2º grado y BAV de 3º grado o completo.
Trastorno de la conducción: Variable cualitativa politópica con cuatro opciones.
Definida por la ausencia de trastornos de la conducción, BCRIHH(QRS ≥ 120 ms; R
ancha o mellada en I, aVL, V5-V6 y deflexión intrinsecoide de la onda R en V5-V6 >60
ms) BCRDHH (QRS ≥ 120 ms; patrones rsr’, rsR’ o rSR’ en V1 o V2 con onda R’ o r’ > que
la onda R inicial y onda S >40 ms o de mayor duración que la onda R en I y V6) y
trastorno inespecífico de la conducción intraventricular (QRS > 110 ms; sin criterios
diagnósticos de BCRIHH o BCRDHH; presentan patrón de BCRDHH en precordiales y
BCRIHH en derivaciones de los miembros, y viceversa)(228)
Inversión de la onda T: variable cualitativa dicotómica (si/no). Definidas como aquellas
ondas T presentes en al menos dos derivaciones contiguas en ausencia de BCRDHH o
BCRIHH (excluyendo aVR, V1 y V2) que tengan una amplitud comprendida entre – 0,1
mV y – 0,5 mV(229)
Localización de la inversión de la onda T: variable cualitativa politópica con seis
opciones. Inversión en II, III y aVF, inversión en I y aVL, inversión en V1-V3, inversión en
V4-V6, inversión en todas las precordiales e inversión en todas las derivaciones de los
miembros.
Bajo voltaje del QRS en derivaciones frontales: variable cualitativa dicotómica (si/no).
Definida como la presencia de una amplitud < 0,5 mV en todas las derivaciones de los
miembros.
Bajo voltaje del QRS en derivaciones precordiales: variable cualitativa dicotómica
(si/no). Definida como la presencia de una amplitud < 1,0 mV en las derivaciones
precordiales.
Ecocardiografía
Fecha de ecocardiografía: variable tipo fecha (DD-MM-AA)
Diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo (DTDVI) indexado por área de
superficie corporal (ASC): variable cuantitativa continua expresada en mm/m2.
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI): Variable cuantitativa continua
expresada en %. Se calculó mediante el método modificado de Simpson en plano de 4
cámaras usando imagen con segundo armónico. En casos de mala ventana acústica
que impidiera el método de Simpson la medición de la FEVI se realizó visualmente por
un ecocardiografista experto.
Material y métodos
83
Diámetro antero-posterior de la aurícula izquierda: Variable cuantitativa continua
expresada en mm.
Insuficiencia mitral funcional≥ grado Invariable cualitativa dicotómica (si/no).
Cuantificada mediante un abordaje multiparamétrico siguiendo las recomendaciones
actuales(230).
Disfunción sistólica del ventrículo derecho (VD): variante cualitativa dicotómica
(si/no). Definida por un cambio de área fraccional del VD <35% o TAPSE < 16 mm(231).
Resonancia magnética cardiaca:
Fecha de RMC: variable tipo fecha (DD-MM-AA)
Realce tardío de gadolinio (RTG): variante cualitativa dicotómica (si/no).
Patrón del RTG: variable cualitativa politópica con cuatro opciones. Intramiocárdico,
subepicárdico, transmural o difuso.
Localización del RTG: variable cualitativa politópica con cinco opciones. Global, pared
anterior, pared inferolateral, septal y uniones interventriculares.
No compactación del VI (NCVI): variante cualitativa dicotómica (si/no). Definida según
los criterios de Petersen(232)
4.7.4 Variables terapéuticas
Tratamiento previo a la fecha de 1ª evaluación: variable cualitativa politópica con tres
opciones. Paciente “naive”, sin tratamiento para IC antes de la primera evaluación;
paciente con tratamiento < 1 año y paciente con tratamiento > 1 año.
Fecha de inicio del tratamiento: variable tipo fecha (DD-MM-AA)
Tratamiento con Betabloqueantes (BB): variable cualitativa dicotómica (si/no).
Dosis BB: Variable cualitativa politópica con 3 opciones. Dosis bajas, intermedias y
altas, definidas según el fármaco concreto. Medida en mg/día.
Tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona o
antagonistas del receptor de angiotensina II (IECAs/ARAII): variable cualitativa
dicotómica (si/no).
Dosis IECAs/ARAII: cualitativa politópica con 3 opciones. Dosis bajas, intermedias y
altas, definidas según el fármaco concreto. Medida en mg/día.
Tratamiento con inhibición dual de la neprilisina y del receptor de la angiotensina
(ARNi): variable cualitativa dicotómica (si/no).
Material y métodos
84
Dosis ARNi: cualitativa politópica con 3 opciones. Dosis bajas (<100 mg/día),
intermedias (200 mg/día) y altas (400 mg/día).
Tratamiento con antagonistas del receptor mineralocorticoide (ARM): variable
cualitativa dicotómica (si/no).
Dosis ARM: cualitativa politópica con 3 opciones. Dosis bajas (<25 mg), intermedias (≥
25 mg < 50 mg) y altas (≥ 50 mg).
Tratamiento con diuréticos: variable cualitativa dicotómica (si/no).
4.8 Seguimiento
4.8.1 Variables en el seguimiento
Se recogieron nuevamente las variables de clase funcional NYHA, las variables de ECG,
las variables ecocardiográficas y las variables terapéuticas en un seguimiento posterior
realizado pasados al menos 6 meses del inicial. En algunos pacientes, se recogieron también
dichas variables en un seguimiento intermedio entre el primero y el último realizado. Se
registraron las fechas correspondientes a dichos seguimientos. Los intervalos temporales entre
las visitas de seguimiento variaban de unos pacientes a otros.
4.8.2 Definición de los eventos en el seguimiento
Remodelado reverso del ventrículo izquierdo global (RRVI): variable cualitativa
dicotómica (si/no). Definida si se cumple: Aumento de la FEVI≥ 10% en términos
absolutos o FEVI en el último seguimiento ≥50%
RRVI por mejoría aislada de FEVI: variable cualitativa dicotómica (si/no). Definida
como aumento de la FEVI≥ 10% en términos absolutos.
Ingreso hospitalario por IC: variable cualitativa dicotómica (si/no)
Edad del primer ingreso por IC: variable cuantitativa continua expresada en años.
Clase funcional NYHA peor en el seguimiento: variable cualitativa politópica con
cuatro opciones (NYHA I, II, III y IV) definidas anteriormente.
Parada cardiaca recuperada (PCR):variable cualitativa dicotómica (si/no)
Edad PCR: variable cuantitativa continua expresada en años.
Arritmias ventriculares: variable cualitativa politópica con tres opciones. Ausencia de
arritmias ventriculares, TV sostenida y TVNS. Las dos últimas encontradas en
monitorización, ECG, holter de 24h o MCP.
Material y métodos
85
Edad taquicardia ventricular sostenida: variable cuantitativa continua expresada en
años.
Implante de MCP: variable cualitativa dicotómica (si/no)
Edad de implante de MCP: variable cuantitativa continua expresada en años.
Implante de desfibrilador automático implantable (DAI): variable cualitativa
politópica con tres opciones. Ausencia de implante, implante en prevención primaria e
implante en prevención secundaria de arritmias ventriculares.
Edad de implante de DAI: variable cuantitativa continua expresada en años.
Descarga apropiada de DAI: variable cualitativa dicotómica (si/no)
Edad descarga apropiada DAI: variable cuantitativa continua expresada en años.
Implante de dispositivo de resincronización cardiaca(TRC):variable cualitativa
dicotómica (si/no)
Edad implante TRC: variable cuantitativa continua expresada en años.
Diagnóstico de fibrilación auricular (FA):variante cualitativa dicotómica (si/no)
Edad diagnóstico FA: variable cuantitativa continua expresada en años.
Evento neurológico: variable cualitativa politópica con tres opciones. Ausencia de
evento neurológico, accidente isquémico transitorio o ictus documentado en prueba
de imagen.
Edad evento neurológico: variable cuantitativa continua expresada en años.
Implante de dispositivo de asistencia ventricular (DAV): variable cualitativa
dicotómica (si/no).
Edad implante DAV: variable cuantitativa continua expresada en años.
Trasplante cardiaco: variable cualitativa dicotómica (si/no).
Edad trasplante cardiaco: variable cuantitativa continua expresada en años.
Éxitus: variable cualitativa dicotómica (si/no) definida por el fallecimiento en el
seguimiento.
Causa del éxitus: variable cualitativa politópica con tres opciones. Éxitus por
progresión de insuficiencia cardiaca, muerte cardiaca de origen arrítmico y muerte de
causa no cardiaca.
Edad del éxitus: variable cuantitativa continua expresada en años.
Material y métodos
86
4.9 Aspectos éticos y legales
Se obtuvo un consentimiento informado tanto para la recogida de datos clínicos como
para la toma de las muestras de ADN mediante el modelo aprobado por el comité de ética del
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
El estudio respetó los principios fundamentales de la Declaración de Helsinki, el
Convenio del consejo de Europa sobre los derechos humanos y la biomedicina, y la declaración
universal de la UNESCO sobre genoma humano.
Respecto a la confidencialidad de los datos, a todas las muestras de ADN se les
asignaba un código que impide la identificación del paciente al que pertenecen. Por otro lado,
la exportación de los datos clínicos de los pacientes se realizaba de manera anónima en
formato Excel para poder efectuar posteriormente el análisis en el software estadístico.
Todos los pacientes reclutados eran identificables a lo largo del estudio y las claves para su
identificación permanecieron debidamente custodiadas por la investigadora principal. La
investigadora principal garantiza que tanto la información médica y genética como la
identidad de los pacientes fue confidencial a todos los efectos y nunca fue o será
desvelada ni divulgada
4.10 Análisis estadístico
El análisis estadístico se llevó a cabo mediante el programa estadístico SPSS v23 para
Windows (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA). La población total del estudio se describió
mediante el cálculo de estadísticos descriptivos básicos.
Se comprobó la distribución normal de las variables continuas mediante el test de Kolmogorov-
Smirnov. Las variables que mostraron una distribución normal se expresaron como media ±
desviación estándar, y las que no siguieron una distribución normal como mediana [rango
intercuartílico]. Las variables cualitativas se expresaron como valor absoluto y porcentaje.
Para la comparación de variables se emplearon diferentes test estadísticos. Para la
comparación de variables cuantitativas continuas entre grupos, se empleó el test de la t de
Student en el caso de variables de distribución normal o la prueba no paramétrica de la U de
Material y métodos
87
Mann-Whitney para las variables que no seguían una distribución normal. En el caso de ambas
variables de tipo categórico, se realizó una tabulación cruzada (tablas de contingencia)
empleando el estadístico chi-cuadrado de Pearson para contrastar la hipótesis de
independencia (en tabla rxs) o el test de Fisher (en tablas 2x2).
Se realizaron análisis univariados y multivariados mediante el empleo de análisis de regresión
logística para identificar los factores asociados con el evento de interés.
Para describir la aparición de los eventos a lo largo del seguimiento se emplearon análisis de
supervivencia con curvas de Kaplan-Meier. En todos los análisis, las diferencias fueron
consideradas significativas cuando el valor de p asociado a la prueba estadística de contraste
era menor de 0,05.
RESULTADOS
Resultados
91
5.1 Descripción de las características clínicas generales de la población con
MCD determinada genéticamente
La cohorte del estudio incluyó 145 pacientes con diagnóstico de MCD. Un total de 89
pacientes (61%) eran varones. 92 individuos (63,4%) eran probandos y 53 (36,6%) eran
familiares. La edad media de la evaluación clínica inicial (ECI) en nuestro centro fue 49 ± 16,1
años y la edad media de diagnóstico fue 46,7 ± 16,1 años. Las características clínicas basales y
familiares de los pacientes incluidos en el estudio se muestran en la tabla 8.
El 69% presentaba síntomas en la evaluación inicial, siendo la disnea el más comúnmente
referido (37% de los casos sintomáticos). Un 27,6% de los pacientes debutó con IC
descompensada que requirió hospitalización. 41 pacientes (25,5%) presentaban CF NYHA III-IV
al diagnóstico. Sólo en un paciente de nuestra cohorte la MSC fue la forma de presentación y
en dos pacientes lo fue el hallazgo de un BAV completo. Un 5% presentó signos y síntomas de
afectación muscular. No se encontraron otros signos de afectación sistémica. Al diagnóstico,
un 8,3% de los pacientes tenía FA, y solo 1 paciente era portador de MCP en el momento de la
evaluación inicial. Se encontró un BCRIHH en el 15% de los pacientes e inversión de la onda T
en el 16% de predominio en precordiales izquierdas (V4-V6). El DTDVI medio fue de 58,9 ±
8,3mm (indexado por ASC: 32,5 ± 4,9mm/m2) con un porcentaje del predicho según la fórmula
de Henry de 126,23 ± 16%.La FEVI media de 35,7 ± 11,2% en la primera evaluación, siendo en
un 40% de los casos evaluados <35%. Se realizó RMC al diagnóstico en 64 pacientes (44%),
encontrándose RTG en 32 de ellos (50%), siendo el patrón intramiocárdico (50%) el más
frecuentemente observado. Un 36 % de los pacientes llevaba tratamiento previo a la
evaluación inicial, de ellos el63% llevaba BB y 89% IECAs/ARA II, la mayoría a dosis subóptimas.
El tratamiento instaurado se optimizó tras la ECI y se muestra en la tabla 7.
Resultados
92
Tabla 7. Características basales de la población a estudio en el momento de la evaluación clínica inicial.
Características basales de la población
Población total del estudio N=145 Características sociodemográficas
Sexo masculino (%) 89 (61)
Edad ECI(años) 49 ± 16,1
Edad diagnóstico (años) 46,7 ± 16,1 Probando (%) 92 (63,4)
Historia familiar
Cardiopatía (%) 77 (53)
MSC en familiar de 1º grado (%) 19 (13)
Características clínicas Hipertensión arterial 42 (29)
Diabetes mellitus tipo II 24 (16,6)
Dislipemia 28 (19,3) Tabaquismo 30 (20,7)
Motivo de diagnóstico (%)
Casual 7 (4,8)
Síntomas 59 (40,7)
Episodio de MSC 1 (0,7)
Ingreso por IC 40 (27,6)
Screening familiar 38 (26,2)
Síntomas (%)
Disnea 22 (15,2) Palpitaciones 19 (13,1)
Dolor torácico 8 (5,5)
Sincope 4 (2,7)
Otros 8 (5,5)
CF NYHA (%)
I 62 (42,8)
II 44 (30,3)
III 37 (25,5) IV 4 (2,8)
Afectación muscular (%) 7 (4,8)
Niveles de CK (UI/L) 271 (71-324)
Niveles de NT-proBNP (pg/ml) 1296 (436-4818)
ECG
Ritmo sinusal (%) 132 (91)
FA (%) 12 (8,3) Duración del QRS, ms 107,07±27,6
BAV (%)
1º grado 8 (5,5)
2º grado 1 (0,7)
3º grado 2 (1,4)
BCRIHH (%) 22 (15,2)
Inversión de la onda T (%) 23 (15,9)
Bajo voltaje del QRS Derivaciones frontales 32 (22,1) Derivaciones precordiales 20 (13,8)
Arritmias
TVS al diagnóstico 4 (2,7)
TVNS en Holter de 24h 45 (31)
Ecocardiograma
DTDVI, mm/m2 32,5 ± 4,9
DTDVI predicho*, % 126,23 ± 16 FEVI, % 35,7 ± 11,2
Disfunción sistólica del VD 17 (11,7)
IM ≥grado II 28 (19,3)
Resultados
93
RMC RTG positivo (%) 32 (22,1)
Patrón de RTG intramiocárdico 16 (11)
Tratamiento tras ECI Betabloqueantes 108 (74,5)
IECAs/ARAII/ARNI 135 (93,1)
ARM 66 (45,5) Diuréticos 64(44,1)
5.2 Resultados del estudio genético y la evaluación familiar
El estudio genético identificó una mutación patogénica (MP) inicialmente en 90
pacientes (62%), mientras que en 42 pacientes (29%) sólo se identificaron variantes de
significado incierto (VSI). Por último, en 13 pacientes (9%) no se encontraron variantes
genéticas en los genes relacionados con MCD (Figura 18).
Figura 17. Resultados del estudio genético
La evaluación familiar permitió reclasificar VSI como MP en 9 pacientes tras demostrar
cosegregación familiar, con lo que aumentó el rendimiento diagnóstico del test genético al
68%.
42 pacientes (29%) presentaban múltiples variantes en distintos genes relacionados con la
MCD. De ellos, 13 (30,9%) presentaban 2 MP, 7 (16.7%) tenían 2 VSI y 22 (52.4%) combinaban
90(62%)42 (29%)
13 (9%)
Resultados del estudio genético
Mutación patogénica
VSI
Estudio genético negativo
Resultados
94
la presencia de una MP y una VSI. 2 pacientes (4,7%) portaban 3 variantes distintas en genes
relacionados con MCD, en ambos casos se trataba de 1 MP y 2 VSI.
En 22 pacientes (15,2%) se identificó una MP en el gen de la TTN dando como
resultado un truncamiento en la proteína. Además se identificaron 8 variantes más en este
gen (5 de tipo missense y 2 con potencial alteración del splicing) consideradas no patogénicas.
Los siguientes genes en frecuencia en mutaciones en nuestro estudio fueron RBM20
identificándose 8 variantes (7 missense y 1 deleción) en 16 pacientes (11%), y DSP con 9
variantes (4 truncamientos y 5 missense) en 16 pacientes (11%). Los genes asociados con MCD
identificados en el estudio y su frecuencia en la población se muestran en la figura 19.
Figura 18. Genes mutados relacionados con MCD en la cohorte y su frecuencia.
Otras: TMEM 43, GATA 4, SYNE 2, FHOD3, PDRM16, CSRP3, OBSCN, CAVIN4, PPP1R13L HCN4; sólo 1 individuo portador de cada una de ellas. La información de las variantes identificadas en el estudio relacionadas con MCD, tanto MP
como VSI, se muestran en las tablas S1 y S2 del anexo.
Tras agrupar las mutaciones encontradas en los diferentes grupos preespecificados en el
estudio, la mayor proporción de pacientes se repartía entre los grupos de otras mutaciones
con 30 pacientes (20,7%) y el grupo de genes sarcoméricos con 29 pacientes (20%) (Figura 20).
El tipo de mutación identificada y su frecuencia se muestran en la figura 21.
0
5
10
15
20
25
30
35
TTN
RB
M2
0
DSP
LDB
3
MYH
7
MYB
PC
3
DM
D
FLN
C
TNN
T2
TMP
1
BA
G3
JPH
2
LMN
A
SCN
5A
MYO
M1
PLN JU
P
PKP
2
MIB
1
TNN
I3K
MYL
K2
CA
CN
A1H VC
L
FHO
D3
LAM
A2
MYH
6
Otr
as *
Genes mutados
Resultados
95
Figura 19. Frecuencia de mutaciones en función del grupo genético.
Figura 20. Tipo de variantes identificadas en el estudio.
26 (17.9%)
21 (14.8%)
29 (20%)
22 (15.2%)
4 (2.8%)
30 (20.7%)
13 (8.9%)
Mutaciones por grupo genético
Citoesqueleto
Desmosómicos
Sarcoméricos
Truncamientos TTN
LMNA
Otras mutaciones
Estudio negativo
0
20
40
60
80
100
120
140
Missense TruncamientoAlteración delSplicing
Deleción
Tipo de variantes
Missense
Truncamiento
Alteración del Splicing
Deleción
Resultados
96
5.3 Descripción de las características clínicas generales en función del
genotipo
Las características generales de la población con MCD en función del genotipo se
resumen en la tabla 9. Para todos los grupos de genes se observó la predominancia del sexo
masculino. En cuanto a la edad de la primera evaluación y del diagnóstico de la enfermedad,
los pacientes con truncamientos en TTN y aquellos con un estudio genético negativo,
presentaron una edad al diagnóstico más avanzada (54,4±14,1 y 51,5±18,6 años
respectivamente) en contraposición a los pacientes con mutaciones en LMNA con un
diagnóstico más precoz (41,2±4,8 años).
En lo que se refiere al motivo de diagnóstico, 10 pacientes con truncamientos en TTN
(45,5%) y 10 pacientes con mutaciones en genes sarcoméricos (34,5%), debutaron con un
ingreso por IC, siendo esta forma de presentación menos frecuente en el resto de los grupos.
De forma similar, los pacientes con mutaciones en genes sarcoméricos presentaron síntomas
de IC en la evaluación clínica inicial con mayor frecuencia observándose disnea en 6 de ellos
(31%). Las palpitaciones fueron un síntoma poco frecuente en la evaluación clínica inicial
excepto en los grupos con mutaciones en genes desmosómicos y del citoesqueleto con 5
pacientes de cada grupo (23,8% y 19,2%) con dicha clínica al diagnóstico.
Destaca que en el grupo de los desmosómicos, la TVS fue la forma de presentación de la
enfermedad en 4 pacientes (19%).
El grupo de pacientes con mutaciones en LMNA estaba poco representado en nuestra
cohorte (4 pacientes), caracterizándose su forma de presentación por síntomas de IC con CF
NYHA III-IV en 3 de los 4 pacientes y afectación muscular demostrada en 2 de ellos.
A nivel analítico, se obtuvieron valores de CK más elevados en el grupo con mutaciones
en genes del citoesqueleto 377 UI/L (RIC 161-1196) respecto al resto de grupos. Los valores de
NT-proBNP se encontraban más elevados en los pacientes con truncamientos en TTN
5863pg/ml (RIC 2560-6998) y en aquellos con estudio genético negativo 3895 pg/ml (362-
9765).
En cuanto a las características electrocardiográficas, en todos los grupos predominó el
ritmo sinusal al diagnóstico, siendo la FA un hallazgo poco frecuente, sin observarse ningún
Resultados
97
caso en los grupos de TTN y LMNA. El grupo con truncamientos en TTN mostró un QRS más
estrecho de 94,5±12 ms y una menor frecuencia de BCRIHH que se observó solo en un
paciente. De forma opuesta, los pacientes con mutación no identificada mostraron un QRS
más ancho 120,8±30,4 ms y una mayor frecuencia de BCRIHH (46,2% de los pacientes). Los
pacientes con mutaciones en genes desmosómicos presentaban con más frecuencia que el
resto alteraciones electrocardiográficas como la presencia de alteraciones de la onda T (en el
28,6%) y bajo voltaje en derivaciones frontales (38,1%).
Respecto a los parámetros ecocardiográficos, los pacientes con mutaciones en genes
sarcoméricos presentaron una mayor frecuencia de remodelado patológico al diagnóstico con
una mayor dilatación del VI (DTDVI medio indexado de 34,3±5,4 mm/m2,siendo el porcentaje
del predicho según la fórmula de Henry del 131,9±20,1%), una menor FEVI (media 32,1±12 %),
una mayor proporción de pacientes (48,3%)con disfunción sistólica severa del VI al diagnóstico
(FEVI ≤35%), disfunción sistólica del VD (24,1%) e IM ≥ grado II (24,1%). Los pacientes con
mutaciones en TTN también presentaban de forma diferenciada una disfunción sistólica del VI
más severa al diagnóstico (59% de los pacientes con FEVI ≤35%). De forma opuesta, los
pacientes portadores de mutaciones en genes del citoesqueleto presentaron la mayor FEVI
media al diagnóstico, siendo del 39,4±10,7%. Respecto a la RMC, destaca el hallazgo de RTG en
7 de los pacientes (77,7%) con mutaciones en genes desmosómicos siendo menos frecuente
en el resto de grupos.
En lo que se refiere al tratamiento prescrito tras la evaluación clínica inicial, >85% de
los pacientes de todos los grupos recibieron IECAs/ARAII/ARNI, siendo menor la prescripción
de BB especialmente en el grupo con mutaciones en genes del citoesqueleto en el que sólo el
50% recibieron dicho fármaco. Este último grupo también recibió con menos frecuencia ARM y
diurético.
Resultados
98
Tabla 8. Características basales de los pacientes en función del grupo genético.
Total
Citoesqueleto
Desmosómicos
Sarcoméricos
Trunc. TTN
LMNA
Otras mutaciones
Genética negativa
N=145 n=26 (17,9) n=21 (14,5) n= 29 (20) n=22 (15,2) n=4 (2,8) n=30 (20,7) n=13 (8,9)
Características clínicas
Sexo masculino (%) 89 (61) 15 (57,7) 13 (61,9) 19 (65,5) 13 (59,1) 4 (100) 18 (60) 7 (53,8)
Edad ECI(años) 49 ± 16,1 46,7±16,1 45,7±14,8 43,2±16,6 56±14,7 42±5,4 50,2±16,1 53±18
Edad diagnóstico (años) 46,7 ± 16,1 45,7±15,2 42,2±15 41,2±16,3 54,4±14,1 41,2±4,8 49,4±16,3 51,5±18,6
Probando (%) 92 (63,4) 14 (53,8) 12 (57,1) 18 (62,1) 13 (59,1) 4 (100) 19 (63,3) 12 (92,3)
AF Cardiopatía (%) 77 (53) 15 (57,7) 12 (57) 14 (48,3) 13 (59,1) 2 (50) 14 (46,7) 7 (53,8)
MSC en familiar de 1º grado (%) 19 (13) 2 (7,7) 4 (19) 3 (10,3) 1 (4,5) 1 (25) 5 (16,6) 3 (23,1)
Motivo diagnóstico (%)
Casual 7 (4,8) 0 0 1 (3,4) 2 (9,1) 1 (25) 1 (3,3) 2 (15,4)
Síntomas 59 (40,7) 12 (46,2) 11 (52,4) 11 (37,9) 5 (22,7) 2 (50) 12 (40) 6 (46,2)
MSC 1 (0,7) 0 1 (4,8) 0 0 0 0 0
Ingreso IC 40 (27,6) 5 (19,2) 2 (9,5) 10 (34,5) 10 (45,5) 1 (25) 8 (30) 4 (30,8)
Screening 38 (26,2) 9 (34,6) 7 (33,3) 7 (24,1) 5 (22,7) 0 9 (26,7) 1 (7,7)
Síntomas (%)
Disnea 22 (15,2) 4 (15,4) 3 (14,3) 6 (20,7) 2 (9,1) 1 (25) 5 (16,7) 1 (7,7)
Palpitaciones 19 (32,2) 5 (19,2) 5 (23,8) 2 (6,9) 3 (13,6) 1 (25) 1 (3,3) 2 (15,4)
Dolor torácico 8 (5,5) 1 (3,8) 2 (9,5) 2 (6,9) 0 0 2 (6,7) 1 (7,7)
Sincope 4 (6,8) 0 0 1 (3,4) 0 0 2 (6,7) 1 (7,7)
Otros 8 (13,6) 3 (11,5) 2 (9,5) 0 0 0 2 (6,7) 1 (7,7)
CF NYHA III-IV (%) 41 (28,3) 4 (15,3) 2 (9,5) 9 (31) 10 (45,4) 3 (75) 9 (30) 4 (30,8)
Afectación muscular (%) 7 (4,8) 4 (15,4) 0 0 1 (4,5) 2 (50) 0 0
Niveles de CK (UI/L), RIC 271 (71-324) 377 (161-1196) ND 83 (15-94) 91 (37-130) 71(70-73) 94(73-116) ND
Niveles de NT-proBNP (pg/ml), RIC 1296 (436-4818) 166 (44-3102) 769 (149-36585) 1607 (852-4834) 5863 (2560-6998) ND 716 (514-4192) 3895 (362-9765)
Características del ECG
Ritmo sinusal (%) 132 (91) 24 (92,3) 18 (85,7) 25 (86,2) 22 (100) 4 (100) 28 (93,3) 11 (84,6)
FA (%) 12 (8,3) 2 (7,7) 3 (14,3) 3 (10,3) 0 0 2 (6,7) 2 (15,4)
Duración del QRS, ms 107,07±27,6 101±19 102,4±18,5 110,4±38,9 94,5±12 116,5±33,4 113,7±31,2 120,8±30,4
BAV (%)
1º grado 8 (5,5) 0 2 (9,5) 0 2 (9,1) 1 (25) 3 (10) 0
2º grado 1 (0,7) 1 (3,8) 0 0 0 0 0 0
3º grado 2 (1,4) 0 0 0 0 1 (25) 1 (3,3) 0
BCRIHH (%) 22 (15,2) 2 (7,7) 3 (14,3) 3 (10,3) 1 (4,5) 1 (25) 6 (20) 6 (46,2)
Inversión de la onda T (%) 23 (15,9) 3 (11,5) 6 (28,6) 6 (20,7) 2 (9,1) 0 5 (16,7) 1 (7,7)
Bajo voltaje del QRS Frontales 32 (22,1) 4 (15,4) 8 (38,1) 4 (13,8) 7 (31,8) 0 7 (23,3) 2 (15,4)
Precordiales 20 (13,8) 1 (3,8) 4 (19) 1(3,4) 5 (22,7) 0 7 (23,3) 2 (15,4)
Resultados
99
Tabla 8. (Continuación) Características basales de los pacientes en función del grupo genético.
Total
Citoesqueleto
Desmosómicos
Sarcoméricos
Trunc. TTN
LMNA
Otras mutaciones
Genética negativa
N=145 n=26 (17,9) n=21 (14,5) n= 29 (20) n=22 (15,2) n=4 (2,8) n=30 (20,7) n=13 (8,9)
Arritmias
TVS al diagnóstico 4 (2,8) 0 4 (19) 0 0 0 0 0
TVNS en holter de 24h 45 ( 8 (30,8) 6 (28,6) 7 (24,1) 11 (50) 1 (25) 10 (33,3) 2 (15,4)
Parámetros ecocardiográficos
DTDVI, mm/m2 32,5 ± 4,9 31,5±4,4 33,5±3,8 34,3±5,4 30,9±4 27,6±2,3 32,6±5,6 31,4±4,6
DTDVI predicho*, % 126,23 ± 16 119,38±15,8 128,7±12,6 131,9±20,1 120,7±13,7 117,9±10,3 128,8±19,3 126,6±8,9
Dimensión AI 40,8±8 38±6 40±6,8 40,4±7,8 41,6±10,9 45±5,6 42,2±7,7 44,7±9,6
FEVI, % 35,7 ± 11,2 39,4±10,7 37,9±10,4 32,1±12,1 31±11,9 38,5±13,6 36,4±10,6 38,7±10,5
FEVI < 35% 59 (40,7) 8 (30,7) 7 (33,3) 14 (48,3) 13 (59) 1 (25) 12 (40) 4 (30,7)
Disfunción sistólica del VD 17 (11,7) 1 (3,8) 1 (4,8) 7 (24,1) 2 (9) 1 (25) 4 (13,3) 1 (7,7)
IM ≥grado II 28 (19,3) 4 (15,4) 2 (9,5) 7 (24,1) 5 (22,7) 1 (25) 7 (23,3) 2 (15,4)
RMC
Total 64 (44,1) 14 (53,8) 9 (42,85) 12 (41,4) 8 (36,3) 4 (100) 13 (43,3) 4 (30,7)
RTG positivo 32 (22) 5 (35,7) 7 (77,8) 7 (58,4) 5 (62,5) 3 (75) 2 (15,4) 3 (75)
Patrón de RTG intramiocárdico 16 (11) 3 (60) 3 (42,8) 5 (71,4) 2 (40) 2 (50) 0 1 (25)
Patrón de RTG subepicardico 8 (5,5) 2 (40) 4 (57,2) 0 1 (20) 0 1 (50) 0
Tratamiento tras ECI
Betabloqueantes 108 (74,5) 13 (50) 16 (76,2) 22 (75,9) 20 (90,9) 3 (75) 24 (80) 10 (76,9)
IECAs/ARAII/ARNI 135 (93,1) 24 (92,3) 18 (85,7) 29 (100) 20 (90,9) 4 (100) 28 (93,3) 12 (92,3)
ARM 66 (45,5) 6 (23,1) 8 (38,1) 14 (48,3) 13 (59,1) 2 (50) 17 (56,7) 6 (46,2)
Diuréticos 64(44,1) 9 (34,6) 7 (33,3) 18 (62,1) 9 (40,9) 1 (25) 14 (46,7) 6 (46,2)
Resultados
100
5.4 Remodelado reverso del ventrículo izquierdo en el seguimiento
La mediana de seguimiento de los pacientes incluidos en el estudio fue de 76 meses
(RIC 42-140). La mediana de tiempo transcurrido entre el primer y último estudio
ecocardiográfico realizado en todos los pacientes de la cohorte fue de 74,5 meses (RIC 37-
124).
De los 145 pacientes incluidos en el estudio, los valores de DTDVI indexado basal y en
el último seguimiento estaban disponibles en 126(86,9%) y 118(81,4%) pacientes
respectivamente, mientras que los valores de FEVI se obtuvieron en todos los pacientes a los
que se realizó ecocardiograma y en cada uno de los seguimientos.
Al final del seguimiento, 20 pacientes (13,8%) presentaron RRVI definido como una
disminución del DTDVI y un aumento de la FEVI. Si se tenía en cuenta únicamente el
parámetro de FEVI, un aumento≥10% o una FEVI≥50% en el último seguimiento se dio en 55
pacientes (37,9%). 36 pacientes (24.8%) normalizaron la FEVI en el último seguimiento. De los
123 pacientes con seguimiento ecocardiográfico intermedio, 50 pacientes (34,5%) presentaron
RRVI (disminución del DTDVI y aumento de la FEVI) en una mediana de seguimiento de 14
meses (RIC 7-24), encontrándose una mejoría significativa aislada de la FEVI en 52 pacientes
(35,9%). En 8 pacientes (18,6%) que presentaron inicialmente RRVI en el seguimiento
intermedio, se produjo un deterioro posterior de la FEVI de manera que no cumplían los
criterios de RRVI.
En cuanto a las diferencias en las características basales de los pacientes del estudio en
los grupos con y sin RRVI en el seguimiento en términos de mejoría de la FEVI (Tabla 9), la edad
al diagnóstico difería significativamente entre ambos siendo menor en el primero (44,6 ±17,7
vs. 50,4 ±12,3 años; p=0,02). Los pacientes que no presentaron RRVI estaban síntomáticos en
el momento del diagnóstico con mayor frecuencia (47,8% vs. 29,1%; p=0,03),
fundamentalmente a causa de la disnea (20% vs. 7,3%; p=0,016). Curiosamente, los pacientes
que presentaron RRVI al final del seguimiento se diagnosticaron en mayor medida a raiz de un
ingreso con IC (41,8% vs. 18,9 %; p=0,003) observándose en relación a lo anterior diferencias
significativas en la CF NYHA al diagnóstico, con una mayor proporción de pacientes en CF NYHA
III-IV en el grupo con mejoría de la FEVI (41,8 vs. 17,8; p=0,002).
Resultados
101
No se encontraron diferencias significativas en los grupos en cuanto a los parámetros
electrocardiográficos. De los parámetros ecocardiográficos, sólo la FEVI basal difería entre
ambos grupos siendo significativamente menor para el grupo con RRVI (33 ±13% vs. 37±10;
p=0,05).
En lo que respecta al tratamiento tras la evaluación clínica inicial, no se encontraron
diferencias entre ambos grupos en la prescripción de BB o IECAs, ARAII, ARNI, pero el grupo
que presentó RRVI recibió con mayor frecuencia ARM (52,7% vs. 41,1%; p=0,04) y diuréticos
(54,5% vs. 37,8%; p=0,05). En cuanto a las dosis de los tratamientos indicados, no se
observaron diferencias significativas entre ambos grupos (Tabla S3 en anexos).
Tabla 9. Características basales de la población de estudio y presencia/ausencia de RRVI en
términos de mejoría de la FEVI (aumento de la FEVI ≥10% o FEVI final ≥ 50%) en el último
seguimiento.
RRVI: Mejoría de la FEVI último seguimiento
No (n=90) Si (n=55) Total(n=145) Valor de p
Sexo masculino 58 (64,4) 31 (56,4) 89 (61,4) NS
Probando 55 (61,1) 37 (67,3) 92 (63,4) NS
AF cardiopatía 50 (55,5) 27 (49,1) 77 (53,1) NS
AF MSC en familiar 1º grado 13 (14,4) 6 (10,1) 19 (13,1) NS
Edad ECI 46,7±17,9 51,2 ±12,2 48,4 ±16,1 0,07
Edad diagnóstico 44,6 ±17,7 50,4 ±12,3 46,7 ±16,1 0,02
Motivo de
diagnóstico
Casual 4 (4,4) 3(5,5) 7 (4,8) NS
Síntomas 43 (47,8) 16 (29,1) 59 (40,7) 0,03
MSC 1 (1,1) 0 1 (0,7) NS
Screening fam, 25 (27,8) 13 (23,6) 38 (26,2) NS
Ingreso IC 17 (18,9) 23 (41,8) 40 (27,6) 0,003
Síntomas
Disnea 18 (20) 4 (7,3) 22 (27,6) 0,016
Palpitaciones 11 (12,2) 8 (14,5) 19 (13,1) NS
Dolor torácico 7 (7,8) 1 (1,8) 8 (5,5) NS
Sincope 2 (2,2) 2 (3,6) 4 (2,8) NS
Otros 7 (7,8) 1 (1,8) 8 (5,5) 0,05
CF NYHA III-IV 16 (17,8) 23 (41,8) 39 (26,9) 0,002
NT-proBNP (pg/ml) 1113 (302-2672) 3784 (665-4928) 1296 (436-4818) 0,07
FA 7 (7,8) 5 (9,1) 12 (8,3) NS
Duración QRS (ms) 110 ±29 103 ±25 107 ±28 NS
BCRIHH 16 (17,8) 6 (10,9) 22 (15,2) NS
Resultados
102
Inversión onda T 12 (13,3) 11 (20) 23 (15,9) NS
↓voltaje deriv, frontales 23 (25,6) 9 (16,4) 32 (22,1) NS
↓voltaje deriv, precordiales 15 (16,7) 5 (9,1) 20 (13,8) NS
DTDVI indexado (mm/m2) 32,6 ±4,9 32,4 ±5 32,5 ±4,9 NS
FEVI 37±10 33 ±13 36 ±11 0,05
Diámetro AI 40 ±8 41 ±8 41 ±8 NS
IM≥ grado II 13 (14,6) 15 (27,3) 28 (19,4) 0,06
Disfunción del VD 9 (10,1) 8 (14,6) 17 (11,8) NS
RTG en RMC 19 (21,1) 13 (23,6) 32 (22) NS
Betabloqueantes 64 (71,1) 44 (80) 108 (74,5) NS
IECAs/ARAII/ARNI 83 (92,2) 52 (94,3) 135 (93,1) NS
ARM 37 (41,1) 29 (52,7) 66 (45,5) 0,04
Diuréticos 34 (37,8) 30 (54,5) 64 (44,1) 0,05
Con respecto a las variables registradas en el seguimiento intermedio, no se detectaron
diferencias significativas entre los grupos salvo para el DTDVI indexado que fue mayor para el
grupo que no remodeló en el último seguimiento, el tratamiento betabloqueante prescrito con
más frecuencia en el grupo con RRVI (93,5% vs. 79,7%; p=0,04) y el tratamiento diurético, para
el que se mantuvo una mayor proporción de pacientes tratados en el grupo con RRVI positivo
(58,7% vs. 34,2%; p=0,008) (tabla 10). No se observaron diferencias significativas en cuanto a
las dosis prescritas de los diferentes fármacos entre ambos gruopos (Tabla S4 en anexos).
Tabla 10. Características de la población de estudio en el seguimiento intermedio y
presencia/ausencia de RRVI en términos de mejoría de la FEVI (aumento de la FEVI ≥10% o
FEVI final ≥ 50%) en el último seguimiento.
RRVI: Mejoría de la FEVI último seguimiento
No (n=90) Si (n=55) Total (n=145) Valor de p
CF NYHA III-IV 2 (2,6) 3 (6,4) 5 (4) NS
DTDVI indexado (mm/m2) 31,8±4,7 29,9 ±4,4 31,1 ±4,7 0,04
FEVI 40 ±8 43 ±12 41 ±10 NS
Diámetro AI 40 ±8 40 ±6 40 ±7 NS
IM≥ grado II 10 (13) 4 (8,7) 14 (13,4) NS
Disfunción del VD 9 (11,7) 7 (15,2) 16 (13) NS
Betabloqueantes 63 (79,7) 43 (93,5) 106 (84,8) 0,04
IECAs/ARAII/ARNI 75 (95) 44 (95,7) 119 (95,2) NS
ARM 47 (59,5) 34 (73,9) 81 (64,8) NS
Diuréticos 27 (34,2) 27 (58,7) 54 (43,2) 0,008
Resultados
103
En el último seguimiento, los pacientes con mejoría de la FEVI tenían en menor
proporción CF NYHA III- IV (5,6% vs. 18,9%; p=0,005) y de forma paralela menores niveles de
NT-proBNP [151 (59-301) pg/ml vs. 750 (151-3801) pg/ml; p<0,001). Respecto a los parámetros
electrocardiográficos del último seguimiento, los pacientes que no presentaron mejoría de la
FEVI tenían un QRS más prolongado (117,7±30,8 vs. 105,1±24,7; p=0,018) y BCRIHH con mayor
frecuencia (15,1% vs. 4,1%; p=0,05). En lo que se refiere a los parámetros ecocardiográficos en
el último estudio realizado, los pacientes sin mejoría de la FEVI presentaron un mayor DTDVI
indexado (32,3±5,6 mm vs.28, 9 ±4,5; p=0,001) y con mayor frecuencia se identificó tanto IM≥
grado II (20,5% vs. 5,6%; p=0,015) como disfunción del VD (23,6% vs. 9,1%; p=0,014). Estos
últimos también presentaron mayores valores de NT-proBNP comparado con el grupo con
mejoría de la FEVI {750 (151-3801) vs. 151 (59-301); p<0,001).
No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto al tratamiento médico
en el último seguimiento (tabla 11).
Tabla 11. Características de la población de estudio en el último seguimiento y
presencia/ausencia de RRVI en términos de mejoría de la FEVI (aumento de la FEVI ≥10% o
FEVI final ≥ 50%).
RRVI: Mejoría de la FEVI último seguimiento
No (n=90) Si (n=55) Total (n=145) Valor de p
CF NYHA III-IV 26 (18,9) 3 (5,6) 29 (20,1) 0,005
NT-proBNP (pg/ml) 750 (151-3801) 151 (59-301) 370 (94-1865) <0,001
FA 11 (13,1) 5 (9,3) 16 (11,6) NS
Duración QRS (ms) 117,7±30,8 105,1±24,7 113±29,2 0,018
BCRIHH 11 (15,1) 2 (4,1) 13 (10,7) 0,05
DTDVI indexado (mm/m2) 32,3±5,6 28,9 ±4,5 31±5,4 0,001
Diámetro AI 41,3 ±9,9 39,6 ±6,4 40,7±8,8 NS
IM≥ grado II 18 (20,5) 3 (5,6) 21 (14,8) 0,015
Disfunción del VD 21 (23,6) 5 (9,1) 26 (18) 0,014
Betabloqueantes 82 (91,1) 50 (90,9) 132 (91) NS
IECAs/ARAII/ARNI 84 (93,3) 50 (90,9) 134 (92,4) NS
ARM 65 (72,2) 38 (69,1) 103 (71) NS
Diuréticos 34 (37,8) 21 (38,2) 55 (37,9) NS
En cuanto a los eventos en el seguimiento en función de la aparición de RRVI, se
muestran en las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier a continuación (Figuras 22-24). Sólo
Resultados
104
se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos en la supervivencia libre de
muerte por IC o trasplante (Figura 22).
Figura 22. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el evento combinado de muerte por IC
o trasplante.
Log Rank test; p=0,005
Resultados
105
Figura 23. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el evento de muerte cardiaca
Figura 24. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el evento combinado de MSC o
arritmias ventriculares mayores (MSC, PCR, TVS o descarga apropiada del DAI.
Log Rank test; p=0,081
Log Rank test; p=0,709
Resultados
106
5.5 Remodelado reverso del ventrículo izquierdo en función del genotipo
De forma global, en el último seguimiento el DTDVI indexado disminuyó de 32,5 ± 4,9
mm/m2 a 31± 5,4 mm/m2 (p=0,01), y la FEVI se incrementó de 35,7 ±11,2% a 40,5±12,5%
(p<0,001). Por grupos genéticos, el DTDVI indexado mayor en el seguimiento lo presentaban
los pacientes con mutaciones en genes sarcoméricos (33,1±7,4 mm/m2) y el menor se observó
en los grupos con mutaciones en TTN (28,3±3,6 mm/m2) y en LMNA (28±1,5 mm/m2). Con
respecto a la FEVI, los pacientes con mutaciones en TTN presentaron los valores más altos en
el último seguimiento (43,8±13,9 %) y la mayor proporción de pacientes son RRVI (63,6%). Los
grupos que mostraron una menor proporción de pacientes con RRVI fueron el de los genes
desmosómicos (23,8%) y, proporcionalmente, la LMNA (25%) (Tabla 12).
Tabla 12. Parámetros ecocardiográficos y presencia de RRVI al final del seguimiento en función
del genotipo.
1RRVI=remodelado reverso del VI en términos de aumento de la FEVI ≥ 10% o FEVI al final del seguimiento ≥ 50%
Dada la heterogeneidad en los seguimientos ecocardiográficos de los pacientes, con el
fin de ofrecer información estandarizada para un periodo similar de tiempo intermedio, se
analizaron las diferencias en la FEVI en el momento 0 y a los 5 años en todos los pacientes que
tenían un ecocardiograma (intermedio o final) en los dos años anteriores o posteriores al 5ª
año (Figura 25). Se observó una dispersión importante en la respuesta para cada caso dentro
de cada grupo genético, con un incremento de la FEVI significativo por medio de este análisis
para los grupos de genes desmosómicos (p<0,001), TTN (p=0,012) y para el grupo de genética
negativa o no concluyente (p=0,028).
Total
Citoesqueleto
Desmosómicos
Sarcoméricos
Trunc, TTN
LMNA
Otras mutaciones
Genética negativa
N=145 n=26 (17,9) n=21 (14,5) n= 29 (20) n=22 (15,2) n=4 (2,8) n=30 (20,7) n=13 (8,9)
DTDVI, mm/m2 32,5± 4,9 32,3± 4,3 31,3±4,5 33,1±7,4 28,3±3,6 28±1,5 30,6±5 30,2±6,5
FEVI, % 35,7±11,2 41,3 ± 9,9 41,5±11 35,3±12,7 43,8±13,9 39,2±13,5 41±13,5 42,6±13,7
FEVI <35% 59 (40,7) 8 (30,7) 5 (23,8) 13 (44,8) 5(22,7) 1 (25) 11 (36,7) 4 (30,7)
RRVI1(%) 55 (37,9) 8 (30,8) 5 (23,8) 9 (31) 14 (63,6) 1 (25) 12 (40) 6 (46,2)
Resultados
107
Figura 25. Evolución de la FEVI en función del grupo genético para cada caso en los primeros 5
años de seguimiento.
Se presentan los datos individualizados para cada caso en los primeros 5 años desde la primera evaluación
ecocardiográfica, para cada uno de los grupos de genes afectados. El eje X se representa el tiempo en meses en
abscisas el valor de FEVI en porcentaje. En la esquina superior derecha diagrama de cajas representa distribución
para FEVI basal y a los 5 años (2,6-7,5 años). Se incluye análisis estadístico de T-student para muestras apareadas
comparado para FEVI basal vs a los 5 años, para cada grupo de genes afectados.
En la primera evaluación, la media de FEVI en todos los grupos genéticos era consistente con
una disfunción moderada del VI según las guías ASE/EACVI (American Society of
Echocardiography/European Association of Cardiovascular Imaging) de 2015.La media de la
FEVI aumentó en el seguimiento intermedio siendo levemente anormal según la misma
clasificación en la mayoría de los grupos excepto en el de genes desmosómicos, sarcoméricos y
genética negativa que persistía moderadamente deprimida. Por último, la media de FEVI en el
Resultados
108
último seguimiento fue levemente anormal para todos los grupos excepto sarcoméricos y
LMNA en las que estaba moderadamente deprimida. A destacar que en ninguno de los grupos
en el último seguimiento la media de FEVI alcanzó el rango de normalidad según la
clasificación anterior (FEVI ≥ 52%) (Figura 26).
Figura 26. Media de la FEVI, tiempo de seguimiento y cambio en valores absolutos de FEVI en
cada uno de los seguimientos ecocardiográficos.
∆ = Cambio
5.6 Análisis de variables asociadas a la presencia de remodelado reverso del
ventrículo izquierdo
Se analizaron otras variables incluidas en el estudio distintas del genotipo para determinar
su asociación con el RRVI. Para ello se realizó en primer lugar un análisis univariante de
regresión logística ajustado por el tiempo de seguimiento entre el primer y el último
ecocardiograma (Tabla 13).
Resultados
109
Tabla 13. Asociación entre diferentes variables clínicas basales y el RRVI en los análisis de
regresión logística univariante y multivariante.
En nuestra cohorte, la única variable asociada significativamente con la presencia de RRVI en
el análisis univariante fue la CF NYHA III-IV al diagnóstico (OR 3,06; IC 95% 1,42-6,61,
p=0,004). La FEVI basal, mostró una tendencia a la significación estadística (OR 0,97; IC 95%
0,94-1; p=0,063), siendo el sentido de la asociación inverso, a menor valor de la FEVI mayor
remodelado inverso.
Posteriormente se realizó un análisis multivariante en el que se incluyó la CF NYHA III-IV que
había salido como predictora de RRVI en el análisis univariante junto a otros predictores
establecidos de RRVI (Tabla 14). De las variables incluidas, sólo la CF NYHA III-IV al
diagnóstico se mantuvo como predictor independiente de RRVI (OR 7,6; IC 95% 2,3-25,2;
p=0,001).
5.7 Análisis de eventos según genotipo
Durante una mediana de seguimiento de 76 meses (RIC 42-140), 21 pacientes de la
cohorte con MCD (14,5%) fallecieron, 13 de ellos (71,4%) debido a la progresión de la IC. La
Análisis univariante Análisis multivariante
OR IC 95% p OR IC 95% p
Edad diagnóstico 1,01 0,99-1,04 0,211 Sexo 1,43 0,71-2,88 0,314 Probando 1,16 0,56-2,40 0,694 NYHA III-IV basal 3,06 1,42-6,61 0,004 7,6 2,3-25,2 0,001 NT-proBNP basal 1,00 1,00-1,00 0,621 Parámetros ECG FA al diagnóstico 1,23 0,36-4,20 0,738 Duración QRS 0,99 0,98-1,01 0,237 BCRIHH 0,72 0,36-1,45 0,355 BAV 0,68 0,28-1,65 0,398 QRS bajo voltaje frontales 0,52 0,22-1,25 0,145 QRS bajo voltaje precordiales 0,45 0,15-1,33 0,146 Parámetros ecocardiográficos DTDVI basal 1,00 0,92-1,07 0,908 Diámetro AI 1,01 0,96-1,06 0,809 FEVI basal 0,97 0,94-1,00 0,063 IM> grado II 1,94 0,83-4,53 0,128 RTG 0,72 0,23-2,27 0,579 Disfunción VD 1,26 0,60-2,67 0,546
Resultados
110
edad media de los pacientes que fallecieron por IC fue de 66,2±20,3 años. Sólo 2 pacientes de
la cohorte sufrieron MSC en el seguimiento (un paciente a los 43 años con un truncamiento en
FLNC, y un paciente de 63 años con una mutación de tipo missense en MYH7).
En 3 pacientes (2,1%) dada la evolución tórpida de la IC se implantó un dispositivo de
asistencia ventricular izquierda, falleciendo dos de ellos a causa de complicaciones del mismo y
en el tercer paciente se empleó como puente al trasplante cardiaco. 16 pacientes (11%) fueron
trasplantados. La mayor proporción de pacientes que requirió trasplante cardiaco o implante
de asistencia ventricular se encontraba en el grupo de genes sarcoméricos, con 6 pacientes
trasplantados (23,7%). Además 8 pacientes de este grupo (27,9%) fueron ingresados a causa
de una descompensación de IC, presentando 5 de ellos (62,5%) más de 2 ingresos hospitalarios
por este motivo en el seguimiento (Tabla 14).
3 portadores de mutaciones en LMNA (75%), 7 con mutaciones en TTN (31,8%) y 8 de
genes sarcoméricos (27.6%) fueron diagnosticados de FA en el seguimiento, siendo por este
orden los que con mayor frecuencia presentaron dicha arritmia.
En el grupo con mutaciones en genes desmosómicos, se produjeron con mayor
frecuencia que en el resto de grupos eventos arrítmicos mayores, 6 pacientes de este grupo
(28,6%) presentaron TVS en algún momento de la evolución de la enfermedad, siendo en 4 de
ellos (19%) la forma de presentación clínica. 3 pacientes (14,3%) del mismo grupo sufrieron
una PCR (parada cardiaca recuperada) y a 6 (28,6%) se les implantó un DAI en prevención
secundaria, precisando terapias apropiadas del dispositivo en el seguimiento 3 de ellos.
Resultados
111
Tabla 14. Eventos clínicos en el seguimiento en función del genotipo
IC: insuficiencia cardiaca, TRC: terapia de resincronización cardiaca, DAI: desfibrilador automático implantable, FA: fibrilación auricular, TVS: taquicardia ventricular sostenida, PCR: parada
cardiorrespiratoria, ACV: accidente cerebrovascular.
Total
Citoesqueleto
Desmosómicos
Sarcoméricos
Trunc. TTN
LMNA
Otras mutaciones
Genética negativa
N=145 n=26 (17,9) n=21 (14,5) n= 29 (20) n=22 (15,2) n=4 (2,8) n=30 (20,7) n=13 (8,9)
Mortalidad
Cualquier causa 21 (14,5) 2 (7,7) 4 (19) 6 (20,7) 2 (9,1) 1 (25) 3 (10) 3 (23) Muerte no cardiaca 6 (4,1) 0 1 (25) 1 (16,7) 1 (50) 0 1 (33,3) 2 (66,7)
Muerte cardiaca 15 (10,3) 2 (100) 3 (75) 5 (83,3) 1 (50) 1 (25) 2 (6,7) 1 (7,7)
Muerte por progresión de IC 13 (8,9) 1 (50) 3 (100) 4 (66,7) 1 (100) 1 (100) 2 (66,7) 1 (33,3)
Muerte súbita cardiaca 2 (1,4) 1 (50) 0 1 (33,3) 0 0 0 0
Eventos relacionados con la IC
Asistencia ventricular 3 (2) 0 0 2 (6,9) 0 1 (25) 0 0
Trasplante cardiaco 16 (11,3) 3 (11,5) 2 (9,5) 4 (13,8) 2 (9,1) 0 3 (10) 2 (15,4)
Ingreso por IC 30 (20,7) 5 (19,2) 5 (23,8) 8 (27,5) 2 (9,1) 2 (50) 6 (20) 2 (15,4) Implante de dispositivos
Marcapasos 6 (4,1) 0 0 0 1 (4,5) 1 (25) 2 (6,7) 2 (6,9)
TRC 12 (8,3) 2 (7,7) 3 (14,3) 2 (6,9) 0 1 (25) 4 (13,3) 0
DAI en prevención primaria 39 (26,9) 7 (26,9) 8 (38,1) 8 (27,6) 3 (13,6) 4 (100) 8 (26,7) 1 (7,7)
DAI en prevención secundaria 15 (10,3) 1 (3,8) 6 (28,6) 2 (6,9) 1 (4,5) 0 4 (13,3) 1 (7,7)
Eventos arrítmicos
FA 35 (24,1) 5 (19,2) 5 (23,8) 8 (27,6) 7 (31,8) 3 (75) 6 (20) 1 (7,7) TVS 14 (9,6) 1 (3,8) 6 (28,6) 1 (3,4) 1 (4,5) 2 (50) 2 (6,7) 1 (7,7)
PCR 9 (6,2) 1 (3,8) 3 (14,3) 2 (6,9) 0 0 2 (6,7) 1 (7,7)
Descarga apropiada del DAI 10 (6,9) 1 (12,5) 3 (21,4) 0 1 (25) 2 (50) 2 (16,7) 1 (50)
Otros eventos
ACV 5 (3,4) 0 1 (4,8) 2 (6,9) 0 0 2 (6,7) 0
Resultados
112
Como muestran las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, se produjeron diferencias en
función del genotipo para cada uno de los eventos clínicos analizados (figuras 27-31).
Figura 27. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para fibrilación auricular.
La supervivencia libre de FA para la edad fue menor en el grupo de LMNA en comparación con
el resto de grupos (Log Rank test; p<0,001). También se observó una tendencia a menor
supervivencia libre de FA en el de sarcoméricos en comparación con el grupo de genética
negativa o no concluyente (Log Rank test; p=0,05).
Resultados
113
Figura 28. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para accidente cerebrovascular.
Se observaron diferencias significativas en el análisis de supervivencia libre de ACV que
fue menor para el grupo de genes desmosómicos comparado con el grupo de citoesqueleto
(Log Rank test; p=0,031) y con el grupo de TTN (Log Rank test; p=0,019). También se observó
una tendencia a menor supervivencia libre de este evento de los pacientes del grupo de
sarcoméricos en comparación con el grupo de TTN (Log Rank test; p=0,056).
Resultados
114
Figura 29. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para mortalidad por IC o trasplante teniendo en cuenta la edad (A) o el tiempo de seguimiento en meses (B).
A
B
Resultados
115
El análisis comparativo de las curvas de supervivencia (edad) para el evento muerte por IC o
trasplante no reveló diferencias significativas entre los grupos según el resultado genético
definidos en el estudio (Figura 29A).
Tampoco se observaron diferencias significativas para este evento entre los grupos cuando se
evaluó el tiempo en meses desde la primera evaluación clínica (Figura 29B).
Figura 30. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para IC (ingreso, trasplante o muerte por
IC) teniendo en cuenta la edad (A) o el tiempo de seguimiento en meses (B).
A
Resultados
116
Se observaron diferencias significativas en la supervivencia libre de IC que fue mayor
para el grupo de mutaciones en TTN comparado con el grupo de genes sarcomericos (Log Rank
test; p=0,013) y con el de LMNA (Log Rank test; p=0,003). También se observó una tendencia a
mayor supervivencia libre de IC del grupo de TTN comparado con el de citoesqueleto (Log Rank
test; p=0,053) y el de genes desmosomicos (Log Rank test; p=0,055). Además se observó una
mayor supervivencia libre de IC para el grupo de genes del citoesqueleto comparado con el de
LMNA (Log Rank test; p=0,008) (Figura 30A). No se observaron diferencias significativas entre
los grupos para este evento, cuando se evaluó el tiempo en meses desde la primera evaluación
clínica (Figura 30B).
B
Resultados
117
Figura 31. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para muerte súbita o equivalente (MSC,
PCR, TVS o descarga apropiada del DAI) teniendo en cuenta la edad (A) o el tiempo de
seguimiento en meses (B).
A
B
Resultados
118
La supervivencia libre de MSC o equivalente fue significativamente menor en el grupo
de LMNA comparado con los grupos: citoesqueleto (Log Rank test; p=0,033), sarcoméricos
(Log Rank test; p=0,047), TTN (Log Rank test; p=0,009) y otras (Log Rank test; p=0,02). Con el
grupo de genes desmosómicos, las diferencias no fueron significativas (Log Rank test;
p=0,341). Por otro lado, el grupo de genes desmosómicos presentó una supervivencia libre del
evento combinado significativamente reducida comparada con el grupo de genes del
citoesqueleto (Log Rank test; P=0,033), y TTN (Log Rank test; P=0,011) (Figura 31A).
Se observó, además, una menor supervivencia libre de MSC o equivalente (meses desde
primera evaluación) en los grupos de LMNA y genes desmosomicos comparados con el grupo
de genes del citoesqueleto (Log Rank test; p= 0,030 y p=0,022 respectivamente) (Figura 31B).
Figura 32. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para muerte cardiaca (MSC o IC) teniendo
en cuenta la edad (A) o el tiempo de seguimiento en meses (B).
Edad (años)
80604020
Su
pe
rviv
en
cia
lib
re d
e m
ue
rte
ca
rdia
ca
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Negativo/No concluyente-censurado
Otras-censurado
LMNA-censurado
Trunc TTN-censurado
Sarcomérico-censurado
Desmosómico-censurado
Citoesqueleto-censurado
Negativo/No concluyente
Otras
LMNA
Trunc TTN
Sarcomérico
Desmosómico
Citoesqueleto
Grupo de gen
A
Resultados
119
Con respecto a la supervivencia libre de muerte cardiaca (edad), fue más reducida para
los grupos de LMNA comparado con TTN (Log Rank test; p=0,022) y con otras mutaciones (Log
Rank test; p=0,009). El grupo de genes desmosómicos también presentó una supervivencia
libre del evento muerte cardiaca menor que TTN (Log Rank test; p=0,014). Por último, se
observó una diferencia significativa en la supervivencia del evento anterior entre el grupo de
genes sarcoméricos y el de TTN (Log Rank test; p=0,006)) (Figura 32A).
Cuando se evaluó la supervivencia libre de muerte cardiaca en meses de seguimiento desde la
evaluación inicial no se observaron diferencias significativas en función del genotipo (Figura
32B).
Tras realizar la reagrupación de genes con curso clínico y fisiopatología similar en los
cuatro grupos especificados en la sección de material y métodos (estudio negativo,
sarcoméricos incluyendo TTN, desmosómicos + LMNA +PLN y citoesqueleto + otros genes), se
analizaron nuevamente los eventos clínicos en el seguimiento. Teniendo en cuenta la edad de
aparición del evento combinado de muerte por IC o trasplante e ingreso por IC, se observó una
menor supervivencia libre del evento combinado para el grupo 2 (desmosómicos + LMNA +
PLN) frente al resto de grupos genéticos, siendo estas diferencias estadísticamente
B
Resultados
120
significativas únicamente con el grupo 3 (citoesqueleto + otros genes) (Log Rank test; p=0,027)
(Figura 33).
Figura 33. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el evento combinado de muerte por
IC, trasplante e ingreso por IC para genes agrupados teniendo en cuenta la edad.
En cuanto al evento combinado de MSC y eventos arrítmicos mayores (TVS, PCR y
descarga apropiada del DAI), el grupo 2 (desmosómicos+LMNA+PLN) mostró una supervivencia
libre de del evento combinado significativamente menor que el grupo 1 (Log Rank test;
p=0,002), el grupo 3 (Log Rank test; p<0,001) y el grupo con estudio negativo (Log Rank test;
p=0,04) (Figura 31A). Si se tomaba el tiempo de seguimiento en meses desde la primera
evaluación el grupo 2 presentó una menor supervivencia libre del evento combinado que los
grupos 1 (sarcomericos incluyendo TTN) (Log Rank test; p= 0,01) y 3 (citoesqueleto y otros)
(Log Rank test; p=0,001), sin existir diferencias en este caso entre el grupo 2 y el de genética
negativa (Log Rank test; p=0,38) (Figura31B).
A
Resultados
121
Figura 34. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el evento combinado de MSC o
arritmias ventriculares malignas (TVS, PCR o descarga apropiada del DAI) para genes agrupados
teniendo en cuenta la edad (A) o el tiempo de seguimiento en meses.
.
A
B
Resultados
122
Se realizó un análisis univariante para evaluar los predictores del evento combinado de
muerte por IC o trasplante cardiaco para meses de seguimiento tras la primera evaluación. Se
incluyeron posteriormente en el análisis mutivariante las variables que salieron significativas
en el primero, identificando finalmente como predictores independientes del evento
combinado de muerte o trasplante por IC, el diámetro basal de la AI (OR 1,11; IC 95% 1,04-
1,18; p=0,001) y la disfunción del ventrículo derecho basal (OR 2,36; IC 95% 1,02-5,45;
p=0,043) (Tabla 15).
Se analizaron así mismo los predictores de muerte por IC o trasplante cardiaco para la edad del
evento. En el análisis multivariante se incluyeron las variables: sexo, edad, probando y grupo
genético. Sólo el hecho de ser probando se asoció de forma significativa a un riesgo 4 veces
mayor de muerte por IC o trasplante cardiaco (OR 4,2; IC 95% 1,25-14,11; p=0,02).
Tabla 15. Análisis univariante y multivariante para el evento combinado de muerte por IC o trasplante en el seguimiento en meses.
Grupo 1= Sarcoméricos (incluyendo TTN), Grupo 2= Desmosómicos + LMNA+ PLN, Grupo 3= Citoesqueleto + otras
Por otro lado, se analizaron los predictores del evento combinado de MSC y eventos
arrítmicos mayores (TVS, PCR o descarga apropiada del DAI). En el análisis multivariante, la
Análisis univariante Análisis multivariante
OR IC 95% p OR IC 95% p
Edad diagnóstico 1,01 0,99- 1,04 0,305 Sexo 1,08 0,49-2,41 0,846 Probando 5,17 1,74-15,32 0,003 NYHA III-IV basal 1,77 0,78-4,01 0,174 NT-proBNP basal 1,00 1,00-1,00 0,993 Parámetros ECG FA al diagnóstico 2,09 0,72-6,12 0,178 Duración QRS 1,01 0,99-1,02 0,380 BCRIHH 0,90 0,38-2,11 0,800 BAV 1,12 0,46-2,73 0,799 QRS bajo voltaje frontales 1,95 0,83-4,59 0,124 QRS bajo voltaje precordiales 2,58 1,01-6,63 0,048 Parámetros ecocardiográficos DTDVI basal 1,07 0,99-1,15 0,078 Diámetro AI 1,13 1,06-1,20 <0,001 1,113 1,044-1,186 0,001 FEVI basal 0,94 0,90-0,97 <0,001 IM> grado II 2,69 1,15-6,31 0,023 RTG 2,14 0,55-8,30 0,274 Disfunción VD 2,72 1,49-4,95 0,001 2,356 1,026-5,413 0,043 Genética Grupo 1 vs. genética negativa 3,18 0,63-16,05 0,161 Grupo 2 vs. genética negativa 1,69 0,63-4,57 0,302 Grupo 3 vs. genética negativa 1,95 0,68-5,56 0,212 Grupo 1 vs. Grupo 2 0,82 0,30-2,20 0,691
Resultados
123
FEVI basal se asoció significativamente de forma inversa a la aparición del evento combinado
(OR 0,94; IC 95% 0,91-0,98; p=0,006). Ser portador de mutación en genes desmosómicos se
asoció a un riesgo casi 6 veces mayor del evento combinado de MSC o eventos arrítmicos
mayores (OR 5,78; IC 95% 2,38-14,04; p<0,001) (Tabla 16).
Por último, se estudiaron los predictores del evento combinado anterior para la edad
de aparición del mismo incluyendo las variables que resultaron significativas en el análisis
univariante sexo, probando y genes desmosómicos. El hecho de ser portador de mutaciones
en genes desmosómicos se asoció de forma independiente en el análisis multivariante a un
riesgo 4 veces mayor del evento combinado de MSC o arritmias mayores (OR 4,2; IC 95% 1,25-
14,12; p=0,02).
Tabla 16. Análisis univariante y multivariante para el evento combinado de MSC o eventos
arrítmicos mayores (TVS, PCR o descarga apropiada de DAI) en el seguimiento.
Grupo 1= Sarcoméricos (incluyendo TTN), Grupo 2= Desmosómicos + LMNA+ PLN, Grupo 3= Citoesqueleto + otras
Análisis univariante Análisis multivariante
OR IC 95% p OR IC 95% p
Edad diagnóstico 1,00 0,97-1,03 0,911 Sexo 0,86 0,35-2,13 0,744 Probando 3,57 1,19-10,77 0,024 NYHA III-IV basal 0,68 0,23-2,03 0,492 NT-proBNP basal 1,00 1,00-1,00 0,732 Parámetros ECG FA al diagnóstico 0,52 0,07-3,90 0,527 Duración QRS 1,01 0,99-1,03 0,291 BCRIHH 0,85 0,33-2,17 0,727 BAV 0,91 0,30-2,75 0,865 QRS bajo voltaje frontales 1,54 0,60-3,99 0,373 QRS bajo voltaje precordiales 2,28 0,83-6,27 0,111 Parámetros de imagen DTDVI basal 1,05 0,96-1,14 0,270 Diámetro AI 1,04 0,97-1,11 0,281 FEVI basal 0,96 0,92-1,00 0,024 IM> grado II 2,10 0,81-5,50 0,129 RTG 13,56 1,69-108,64 0,014 Disfunción VD 2,06 1,01-4,17 0,046 Genética Grupo 1 vs genética negativa 1,99 0,22-18,16 0,544 Grupo 2 vs genética negativa 1,54 0,41-5,76 0,520 Grupo 3 vs genética negativa 5,73 1,82-18,04 0,003 Grupo 1 vs desmosómicos 0,27 0,09-0,78 0,016 Grupo 2 vs resto de genes 4,445 1,886-10,47 0,001 5,78 2,38-14,04 <0,001
Resultados
124
5.8 Caracterización de la mutación en JPH-2
En el año 2003 se inició el estudio de una familia tras el diagnóstico de MCD idiopática
en el probando (II.3) que comenzó con síntomas de IC a la edad de 51 años. Se extrajeron
muestras de ADN que fueron analizadas por NGS, con un panel de 126 genes relacionados con
enfermedades cardiovasculares hereditarias, 59 de ellos asociados específicamente con MCD
(Figura 32). Se identificaron 2 nuevas variantes: p. Asn1474Lys en el gen SCN5A y la variante p.
Glu85Lys en el gen JPH2.
Figura 35. A) Panel de 126 genes candidatos estudiados en el probando, B) Electroferogramas
que muestran las dos mutaciones identificadas
Arriba: Mutación en heterocigosis por sustitución de guanina por adenina resultando en la variante p.Glu85Lys en el
gen JPH2, Abajo: Mutación en heterocigosis por sustitución de citosina por guanina resultando en la variante p.
Asn1474Lys en el gen SCN5A.
.
ABCC9, ACTC1, ACTN2, ADRB1, ADRB2, ADRB3, AGL, AKAP9, ANK2, ANKRD1, BAG3, BMPR2,
BRAF, CACNA1B, CACNA1C, CACNA1D, CACNA2D1, CACNB2, CALR3, CASQ2, CAV3, CRYAB, CSRP3,
CTF1 , DES, DMD, DSC2, DSG2, DSP, DTNA, ELN, EMD, EYA4, FHL1, FHL2, FKTN, FLNC, FXN, GAA,
GATA4, GJA1, GJA5, GLA, GPD1L, HCN1, HCN4, HRAS, JAG1, JPH2, JUP, KCNA5, KCND3, KCNE1,
KCNE1L, KCNE2, KCNE3, KCNE4, KCNH2, KCNJ11, KCNJ12, KCNJ2, KCNJ3, KCNJ5, KCNJ8, KCNQ1,
KCNQ2, KRAS,LAMA4, LAMP2, LBD3, LMNA, LRP6, MAP2K1, MAP2K2 , MYBPC3, MYH6, MYH7,
MYL2, MYL3, MYLK2, MYOT, MYOZ2, MYPN, NEXN, NKX2-5, NPPA, NRAS, PDLIM3, PKP2, PKP4,
PLEC, PLN, PNN, PRKAG2, PSEN1, PSEN2, PTPN11, RAF1 , RANGRF, RBM20, RYR2, SCN1B, SCN2B,
SCN3B, SCN4B, SCN5A, SCNN1B, SCNN1G, SGCD, SHOC2, SLC25A4, SNTA1, SOS1, TAZ, TBX20,
TCAP, TGFB3, TMEM43, TMPO, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN, TTR, VCL
A
B
Resultados
125
Estas variantes no se habían descrito previamente ni se habían publicado en ninguna
de las bases de datos con información genética de referencia (dbSNP del NCBI, Exome
Sequencing Project del NHLBI). Los análisis in silico para determinar la patogenicidad,
clasificaron ambas variantes como VSI.
Se estudiaron en total 13 miembros de la familia (10 hombres, 76,9%). 10 de ellos
portadores de la mutación p.Glu85Lys en el gen JPH2 y 8 afectados con fenotipo de MCD
(Figura 33). Sólo uno de los afectados además del probando (su hijo, III.2) tenía la variante p.
Asn1474Lys en el gen SCN5A. Se comprobó una elevada penetrancia de la mutación
p.Glu85Lys (80%) y un 100% de cosegregación de la variante con la enfermedad lo que
permitió clasificarla finalmente como patogénica. La variante p. Asn1474Lys en el gen SCN5A
no cosegregó con la enfermedad en la familia.
La edad media de diagnóstico en la familia fue 42 años (12 años el individuo con diagnóstico
más precoz de MCD).
De forma resumida se describe fenotipo y eventos clínicos de cada uno de los individuos
afectados (Tabla 17):
Probando (II.3): Evaluado inicialmente por síntomas de IC. En la ecocardiografía se
constató dilatación severa y disfunción sistólica moderada del VI. Además, presentaba
disfunción diastólica tipo III (patrón restrictivo). Durante el seguimiento desarrolló
dilatación y disfunción del ventrículo derecho (VD). A los 7 años del diagnóstico inicial
ingresó por BAVc. Dada la evolución clínica del paciente y la disfunción sistólica severa
del VI en ese momento pese a tratamiento médico óptimo (TMO) se decidió implante
de desfibrilador automático implantable con terapia de resincronización cardiaca (DAI-
TRC), siendo la disfunción sistólica ligera en el último seguimiento disponible (FEVI
48%).
Hijo del probando (III.2): atleta recreacional. En la evaluación inicial estaba
asintomático. En ecocardiografía presentaba dilatación moderada y disfunción sistólica
leve del VI.
Hermano del probando (II.6): con 65 años tenía dilatación y disfunción severa del VI.
Se realizó coronariografía que mostró estenosis severa de la coronaria derecha que se
Resultados
126
revascularizó con implante de stent farmacoactivo. Se implantó DAI en prevención
primaria a los 71 años. Mala evolución con IC avanzada, insuficiencia mitral e
hipertensión pulmonar severas. Falleció con 73 años por sepsis de origen digestivo.
Hermano del probando (II.8): a la edad de 49 años padecía una enfermedad más
avanzada con dilatación y disfunción severa del VI, insuficiencia mitral y tricuspídea
severas e hipertensión pulmonar severa. Se realizó trasplante cardiaco a los 60 años.
Hermana del probando (II.1): diagnosticada a los 77 años con un fenotipo leve sin
dilatación ventricular y con disfunción sistólica ligera del VI.
Sobrinos del probando, hijos de II.6 (III.4 y III.5): evaluados inicialmente a la edad de 39
y 37 años respectivamente, ambos atletas profesionales. Presentaban en el ECG ondas
Q patológicas en precordiales derechas (V1-V3) y bajo voltaje generalizado del QRS
(Figura 35).
Sobrino-nieto del probando, hijo de III.4 (IV.I): diagnosticado a los 12 años ante el
hallazgo de BAV de 1º grado en ECG en la primera evaluación y ecocardiograma con
disfunción sistólica ligera biventricular.
Resultados
127
Figura 36. Pedigree de la familia portadora de la mutación p. Glu85Lys en JPH2.
Los símbolos sombreados denotan miembros clínicamente afectados y los símbolos con la N en su
interior, miembros no afectados por la enfermedad.
+/- indica la presencia o ausencia de las variantes p.Glu85Lys en JPH2 y p.Asn1464Lys en SCN5A
respectivamente.
Resultados
128
Tabla 17. Características clínicas de los portadores de la variante p.Glu85Lys en el gen JPH2.
PEDIGREE EDAD*
FENOTIPO CLÍNICO HALLAZGOS ECG PARÁMETROS ECOCARDIOGRÁFICOS*
RMC
Deporte NYHA* Arritmias Eventos clínicos PR
(ms) QRS (ms)
Otros
Grosor parietal máximo
(mm)
VTDVIi (ml/m2)
AI (AP) (mm)
FEVI (%)
Disfunción VD
Función diastólica
NCVI Fibrosis
II.3 (probando)
38 No III BAV
completo
DAI-TRC
240
180
BCRIHH 12 122 49 35 Si Tipo III Si No
II.6 65 No II No IAM inferior DAI en prev,
primaria 160
160
BCRDHH + HBAI 13 147 49 30 Si Tipo III Si ND
II.8 49 No III-IV BAV
completo
MCP Trasplante
cardiaco ND ND ND ND ND ND 30 Si Tipo III ND ND
II.1 77 No II BAV de 1º
grado - 240 80
Bradicardia sinusal QRS de ↓ voltaje
11 65 41 45 No Tipo I No ND
III.2 20 Amateur I No - 180 100 Bradicardia sinusal 10 88 37 48 No Normal Si No
III.4 39 Profesional I No - 200 80
Bradicardia sinusal HBAI
QS V1-V4 QRS de ↓ voltaje
11 80 40 47 Si Normal No No
III.5 37 Profesional I No TVNS 190 90 Bradicardia sinusal
QS V1-V3 9 92 28 50 No Normal No No
IV.1 12 Amateur I BAV de 1º
grado - 220 80 - 6 58 33 50 Si Normal No Si
III.9 31 No I No - 180 80
Bradicardia sinusal
11 NA 38 74 No Normal NA ND
IV.2 10 No I No - 120 60 - 5 56 28 56 No Normal No ND
Resultados
129
Las celdas sombreadas indican los miembros afectados (fenotipo MCD), *en la evaluación clínica inicial, NYHA= Clasificación de la clase funcional de la New York Heart Association,
RMC=Resonancia magnética cardiaca, VTDVi= Volumen telediastólico del ventrículo izquierdo indexado por área de superficie corporal, AI (AP)= Diámetro anteroposterior de la aurícula
izquierda, FEVI=Fracción de eyección del ventrículo izquierdo, VD= Ventrículo derecho, NCVI= No compactación del ventrículo izquierdo (según criterios de Petersen o Jenni), BCRIHH= Bloqueo
completo de rama izquierda del Haz de His, BCRDHH= Bloqueo completo de rama derecha del Haz de His, HBAI= Hemibloqueo del fascículo anterior de la rama izquierda, TVNS= Taquicardia
ventricular no sostenida, RTG= Realce tardío de gadolinio, DAI-TRC= Desfibrilador automático implantable con terapia de resincronización cardiaca, IAM: Infarto agudo de miocardio, PR:
duración del intervalo PR, QRS: duración del intervalo QRS; ms= milisegundos.
Resultados
130
Un rasgo distintivo del fenotipo de la familia fue la hipertrabeculación prominente en
regiones medio-apicales de la pared inferolateral presente en 5 de los individuos afectados,
cumpliendo criterios estrictos de no-compactación del VI (NCVI) sólo 2 de ellos (II.3 y II.6)
(figura 34). Otra característica reseñable es que sólo se encontró RTG sugestivo de fibrosis
miocárdica en el paciente más joven afectado (IV.I) siendo éste mínimo y de distribución
subepicárdica.
Figura 37. Características del fenotipo de los pacientes con MCD causada por la mutación
p.Glu85Lys en el gen JPH2.
Arriba se muestran imágenes del ecocardiograma de II.6: A) Plano apical de cuatro cámaras que muestra dilatación severa biventricular, B) Zoom de región lateroapical del mismo plano que muestra hipertrabeculación prominente (cumpliendo los criterios de Jenni de no compactación del ventrículo izquierdo, con un ratio miocardio no compactado/compactado >2). Abajo se muestran imágenes de RMC de III.2: C) Dilatación biventricular e hipertrabeculación prominente en pared anterolateral (sin cumplir criterios de Petersen de no compactación del ventrículo izquierdo, con un ratio miocardio no compactado/compactado =1,8). Destaca la evidencia de no compactación de los músculos papilares, D) Secuencias de realce tardío de gadolinio sin evidencia de fibrosis miocárdica.
Con respecto a las alteraciones del ritmo y la conducción, varios de los afectados
mostraron diferentes grados de enfermedad del sistema de conducción requiriendo implante
de marcapasos en dos de los casos (II.3 y II.8) (Figura 35). Destaca que ninguno de los
Resultados
131
afectados presentó arritmias supraventriculares o ventriculares en la ergometría ni en el holter
salvo III.6, con una TVNS en el Holter de 24 horas.
Figura 38. ECG de los portadores de la mutación p. Glu85Lys en el gen con enfermedad del
sistema de conducción.
A) ECG del probando II.3 que muestra BCRDHH + HBAI. B) ECG de II.2 que muestra bradicardia sinusal y BAV de 1º
grado. C) y D) ECG de III. 4 y III.5 que muestran bradicardia sinusal, QRS de bajo voltaje generalizado y complejo QS
en V1-V3.
B A))
C¡C
D
Resultados
132
5.9 Caracterización de la mutación en FHL-1
Afectación cardiaca
En el año 2004 se inició el estudio familiar, cuando el probando debuta a los 32 años
con una MSC mientras trabajaba, que es reanimada de forma eficaz por servicios de
emergencias. El ECG realizado tras el episodio era anodino.
El ecocardiograma inicial demostró hipertrofia septal leve (16 mm de grosor parietal máximo),
función sistólica del ventrículo izquierdo normal y fenotipo restrictivo con dilatación de ambas
aurículas (52 mm diámetro antero-posterior de la aurícula izquierda) (Figura 36).
Figura 39. Ecocardiograma del probando.
Plano apical de 4 cámaras. A) Año 2004: Obsérvese dilatación biauricular, hipertrofia septal ligera y
volumen normal de ambos ventrículos. B) Año 2010: Dilatación progresiva de cavidades, Obsérvese
electrodo de DAI en cavidades derechas.
Se realizó coronariografía que no mostró lesiones significativas, Se implantó un
desfibrilador automático implantable (DAI) en prevención secundaria. A los 37 años se
evidencia un primer episodio de fibrilación auricular (FA) paroxística. Durante el seguimiento,
el paciente ingresó en 3 ocasiones con dolor torácico y elevación de creatinfosofokinasa (CK)
(máximo valor detectado 1023 UI/L), sin observarse alteraciones del ECG ni aumento de
troponina asociado. Deterioro progresivo posterior con síntomas de insuficiencia cardiaca en
relación con disfunción diastólica severa inicialmente, y sistólica posteriormente que acabaron
propiciando el trasplante cardiaco del paciente a la edad de 51 años (Tabla 18).
A
B A
A B
A B
Resultados
133
PEDIGREE SEXO EDAD*
PERFIL CLÍNICO PARÁMETROS ECG PARÁMETROS ECOCARDIOGRÁFICOS CK
(UI/L) NYHA1 Eventos PR QRS QTc Otros HVI AI VTDVI/DTDVI VTSVI/ DTSVI FEVI (%) Disf, VD
Funcion diastólica
NCVI
III.5 (caso índice)
M 4 IV
MSC (32), DAI (37), TVNS, FA
(37), Trasplante cardiaco (51),
- 90 ms 464ms QS V1-V6 Septo 16mm 5,2cm 34 ml/m2 22 ml/m2 35 No Restrictivo No 429
III.1 M 41 IV FA (41 ) ,
Trasplante cardiaco (53)
240ms 80ms 470ms HBAI Septo 15mm 4,6cm 43 ml/m2 24 ml/m2 45 Si Restrictivo No
406
II.3 F 6 III FA(76 ) 240ms 160ms 462ms BCRDHH Q I y aVL
Segmento apical lateral
16 mm 3,8cm 48 ml/m2 17 ml/m2 63 No Pseudonormal Si 161
II.5 F 75 II No 220 ms 100 ms 480 ms HBAI Septo 13mm 3,6cm 32 ml/m2 14,6 ml/m2 55 No Relajación
prolongada No 74
II.9 M 60 III FA (65 ) 260ms 80ms 540ms
BAV 1º
QTc largo HVI
Septo 21mm 4,7cm 49 ml/m2 25 ml/m2 50 Si Restrictivo No 222
IV.8 M 5 I No 144 ms 69 ms 396 ms - Septo 7,9 mm; (Z score=+2,9)
ND 3,12 cm ND 78 No ND No 112
II.1 F 68 I No
160ms
80ms
426ms
-
No 3,8 cm 4cm 2,8cm 55 No Normal No 105
III.11 F 39 I No 160ms 90ms 437ms - No 2,8cm 4,1cm 2,1cm 70 No Normal No 61
III.20 F 30 I No 240ms 70ms 447ms - No 3,8cm 4,2cm 2,6cm 65 No Normal No 141
III.21 F 33 I No 140ms 80ms 413ms - No 3,7cm 4,3cm 2,5cm 65 No Normal No 118
III.22 F 36 I No 160ms 80ms 402ms - No 2,8 cm 39,5 ml/m2 14 ml/m2 64 No Normal No ND
Tabla 18. Características clínicas de los pacientes con la mutación Cys255Ser en FHL1.
Resultados
134
NYHA, New York Heart Association (I sin disnea, II disnea de moderados esfuerzos, III disnea de pequeños esfuerzos, IV disnea de reposo),
HVI, hipertrofia ventricular izquierda; MSC, Muerte súbita cardiaca; DAI, Desfibrilador automático implantable; TVNS; taquicardia ventricular no sostenida; FA, fibrilación
auricular; HBAI, hemibloqueo del fascículo anterior izquierdo; BCRDHH, bloqueo completo de rama derecha del haz de His; AId, diámetro aurícula izquierda; VTDVI/DTDVI,
volumen/diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo; VTSVI/DTSVI, volumen/diámetro telesistólico del ventrículo izquierdo; FEVI ,fracción de eyección del ventrículo
izquierdo; Disf,V D, disfunción del ventrículo derecho; CK, Creatin fosfokinasa (UI/L).
Las celdas sombreadas indican pacientes afectados *Edad del estudio genético 1NYHA: peor clase funcional evidenciada en el seguimiento
IV.1 F 10 I No 140ms 70ms 413ms - No 2,5cm 3,8cm 2,5cm 60 No Normal No 116
IV.2 F 25 I No 200ms 80ms 360ms - No 3,7cm 4,8cm 2,3cm 65 No Normal No 149
IV.3 F 14 I No 140ms 80ms 402ms - No 3,7cm 4,7cm 2,9cm 60 No Normal No 83
IV.7 F 20 I No 100ms 80ms 394ms - No 3,7cm 4,7cm 2,9cm 60 No Normal No 92
IV.5 M 15 I No 124ms 94ms 406ms - No 24,4ml/
m2 73,5 ml/m2 29 ml/m2 60 No Normal No 809
Resultados
135
Se identificó la presencia de miocardiopatía en 6 familiares (probando, tres hombres y
dos mujeres) (Tabla 18). La mediana de edad al diagnóstico fue de 29,2±17,1 y 69,5±5,8 años
en hombres y mujeres respectivamente. Se detectó hipertrofia septal no obstructiva con
grosor parietal máximo de 21 mm (media 17,3±3,2 mm en hombres y 14,5±2,1 mm en
mujeres). Una de las afectadas cumplía criterios de no-compactación del ventrículo izquierdo.
Se evidenció disfunción sistólica del VI en dos varones afectados a una edad temprana (en el
probando a los 46 años y III.1 a los 42), que finalmente requirieron trasplante cardiaco. Otro
varón que sólo presentaba disfunción sistólica ligera (fracción de eyección del VI del 50%)
desarrolló una IC congestiva debida al fenotipo restrictivo severo, que obligó al tratamiento
paliativo con diálisis peritoneal. Todas las mujeres afectadas tenían FEVI normal. La RMC
demostró la presencia de RTG con el patrón típico de MCH en las uniones en uno de los
varones (42 años, III.1). El ECG no mostró criterios de hipertrofia ventricular izquierda en
ninguno de los sujetos estudiados. A excepción del varón más joven afectado (IV.8) todos los
afectados de ambos sexos tenían un intervalo QTc prolongado (>460 ms), siendo
significativamente más prolongado (QTc >500 ms) en II.9 (Figura 37).
Figura 40. Electrocardiograma del paciente II.9.
El registro muestra fibrilación auricular, signos de HVI y prolongación significativa del intervalo QTc.
Resultados
136
Afectación neuromuscular
Aunque el probando no refería síntomas neuromusculares y en el momento de la MSC
era físicamente activo, la anamnesis cuidadosa y la exploración dirigida revelaron una historia
de contracturas en los codos e hiperlordosis lumbar desde la infancia. También era roncador
de larga evolución con clínica compatible con apnea del sueño. La enfermedad
musculoesquelética se diagnosticó en todos los varones afectados (5/5) y en el 18% de las
mujeres (2/11). Entre los síntomas referidos se encontraban fatigabilidad (3/5), mialgias en
muslos y pantorrillas (2/5) y torpeza motora (2/5). Todos los varones menos uno (80%) y tres
mujeres (27,3%) desarrollaron elevación persistente de la CK. En uno de los varones además la
maniobra de Gowers fue positiva. La mayoría de los varones adultos (3/4) desarrolló debilidad
proximal de la las cinturas, implicando en uno de los sujetos tanto la escapular como la pélvica.
En cuanto a los datos de la exploración física, se identificó debilidad facial y ptosis bilateral en
tres varones adultos (3/4) y disfonía en uno de ellos. La atrofia muscular con afectación de los
vastos medial y lateral de cuádriceps fue característica en todos los varones. En tres individuos
(3/4) se encontró marcada hiperlordosis lumbar y cifoescoliosis. Se objetivaron síntomas y
signos de afectación neuromuscular leve con implicación del sistema respiratorio consistente
en varios grados de apnea-hipopnea del sueño en tres de ellos (3/4). La electromiografía
confirmó el patrón miopático en todos los pacientes en los que se recomendó su realización en
base a la exploración (cuatro varones: II.9, III.1, III.5, IV.6 y dos mujeres: IV.1 y IV.2).
Hallazgos analíticos
Se encontró una elevación ligera y persistente de la CK en todos los portadores de la
mutación (media 395,6±265,8 UI/L y 110,0±33,3 UI/L, en hombres y mujeres respectivamente).
Los varones afectados tenían además trombopenia leve, siendo la media de 81,2±23,2 × 109/l
para los varones afectados, 240,0±55,6 × 109/l para los portadores no afectados y 235,1±62,0
× 109/l para los no portadores de la mutación (p<0,001 y p<0,0001 para la comparación del
primer vs. segundo y del primer vs. tercer grupo). No se encontraron otras alteraciones
analíticas significativas en los portadores.
Resultados
137
Estudio genético
Se identificó una mutación con cambio de sentido: c. 764G>C
(NM_001449.4)/p.Cys255Ser (NP_001440.2) en el exón 8 del gen FHL1 que codifica la proteína
“Four and a Half Lim Domain 1”. La mutación en FHL1 afecta a las 3 isoformas y causa una
sustitución de cisteína por serina en el residuo 255 del dominio LIM 4 de FHL1A (p.C255S) y
una sustitución de alanina por fenilalnina en la región de unión a RBP-Jk en los residuos 322 y
193 de las isoformas FHL1B y C respectivamente (p.A322P y p.A193P). Las 3 isoformas
primarias de FHL1 (FHL1-A/B/C) contienen los mismos 2 y ½ dominios LIM en posición N-
terminal, pero diferentes dominios C-terminales debido al splicing alternativo de los exones
distales 5-8 (Figura 11).
En total, se evaluaron 30 miembros de la familia [13 (43,3%) eran hombres].16
sujetos, de los cuales 11 (68,7%) eran mujeres, portaban la mutación c.764G>C/p.Cys255Ser en
FHL1. De ellos, 7 estaban afectados por la enfermedad (5 varones y 2 mujeres, 6 de ellos con
afectación mixta cardiaca y musculoesquelética y un varón, el más joven, sólo mostraba
afectación neuromuscular en el momento de la evaluación). La cosegregación de la mutación
fue completamente concordante con la enfermedad con un patrón de herencia ligado al X
(figura 38).La penetrancia global fue del 43,7%, siendo del 100% para los hombres (80%
cardiaca y 100% musculoesquelética) y del 18,2% para las mujeres (cardiaca 18,2%,
musculoesquelética 18,2%).
Los resultados del análisis in silico con el software de interpretación de mutaciones
MutationTaster, predijeron esta variante como causal de la enfermedad, lo que unido a la
confirmación de la cosegregación en la familia permitió la clasificación de esta variante como
patogénica.
Resultados
138
Figura 41. Pedigree de la familia con la mutación p.C255S en FHL1
Se estudiaron 30 individuos de 4 generaciones incluyendo el probando. En 16 de ellos se identificó la mutación en FHL-1. De ellos, 7 individuos (5 hombres y una mujer) padecían afectación
cardiaca o musculoesquelética. Nótese el patrón de herencia ligado al cromosoma X, según el cual las mujeres son portadoras sanas de la mutación o padecen formas más tardías y menos
severas de la enfermedad.
Los rectángulos representan a los varones y los círculos a las mujeres, El relleno indica los afectados (expresan el fenotipo), Los símbolos +/- indican portadores de la mutación/no portadores respectivamente (N dentro de rectángulo/círculo para portadores que no expresan el fenotipo)
I : 1 I : 2
N+
I I : 1 I I : 2
+
I I : 3 I I : 4
+
I I : 5 I I : 6
?-
I I : 7 I I : 8
+
I I : 9 I I : 1 0 I I : 1 1 I I : 1 2
+
I I I : 1 I I I : 2
N+
IV :1
N-
I I I : 3
N-
I I I : 4
+
I I I : 5 I I I : 6
N+
IV :2
N+
IV :3
I I I : 7 I I I : 8
IV :4 IV :5
N-
I I I : 9
N-
I I I : 1 0
N+
I I I : 1 1
N-
I I I : 1 3 I I I : 1 4
N-
I I I : 1 5
N-
I I I : 1 6
N-
I I I : 1 7
N-
I I I : 1 8
N-
I I I : 1 9
N+
I I I : 2 0
N+
I I I : 2 1
N+
I I I : 2 2
N-
I I I : 2 3 I I I : 2 4 I I I : 2 5I I I : 1 2
+
IV :6
N+
IV :7
I I I : 2 6
?+
IV :8
I I I : 2 7
-
IV :9
-
IV :1 0
Resultados
139
Hallazgos anatomopatológicos
Se realizó un análisis histopatológico del corazón explantado de III.1 obtenido tras el
trasplante. El examen macro y microscópico de la pieza mostró hipertrabeculación prominente
del segmento apical de la pared inferior del ventrículo izquierdo y sustitución fibroadiposa
transmural del miocardio de ambos ventrículos (Figura 39). No se encontró el disarray
característico de las fibras musculares presente en la MCH y el máximo grosor parietal medido
se encontraba dentro de límite normales (10-11mm). Estos hallazgos fueron compatibles con
el diagnóstico anatomopatológico de miocardiopatía arritmogénica con afectación
biventricular y miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo.
Figura 42. Examen macro y microscópico del explante cardiaco de paciente III.1.
(A)Corte transversal del corazón explantado a nivel basal (arriba) y apical (abajo), Diámetros del VI (4 × 4cm).Diámetros del VD (3 × 1,5 cm).Destaca la extensa fibrosis con adelgazamiento de la pared anterior del VI a nivel basal. A nivel apical destaca la prominente trabeculación en la región inferolateral sugestiva de no compactación del VI. (B) Estudio microscópico de muestras de la pared anterior del VI con tinción de hematoxilina-eosina. Destaca la sustitución fibroadiposa del miocardio, con vacuolización de los miocitos y extensa fibrosis. Sin evidencia de inflamación ni disarray llamativo. (C) Estudio microscópico con tinción de tricrómico de Masson del VI Destaca la marcada transición entre los diferentes tejidos: adiposo (blanco), fibroso (azul) y muscular (rojo)
A B C B
A B C
DISCUSIÓN
Discusión
143
Nuestro estudio aporta una descripción fenotípica y genotípica de una cohorte de
pacientes diagnosticados de MCD en nuestro medio. Analiza la influencia del genotipo en la
respuesta al tratamiento médico valorada tanto por la consecución de un RRVI como por la
aparición de eventos clínicos en el seguimiento. Por otro lado, este trabajo ofrece la
caracterización de dos nuevas variantes asociadas al desarrollo de miocardiopatías con IC de
inicio precoz. En primer lugar, el gen JPH2 asociado al desarrollo de MCD. Y en segundo lugar
FHL1 asociado a EDMD con una afectación cardiaca compleja, finalmente considerada en
forma de miocardiopatía no clasificable.
6.1 Descripción de las características clínicas generales de la población con
MCD determinada genéticamente
La cohorte de pacientes con MCD determinada genéticamente incluida en este estudio
no difiere significativamente de otras series descritas en la literatura científica previamente en
cuanto a sus características basales. En primer lugar destaca el predominio del sexo masculino
en concordancia con otros estudios realizados que muestran una proporción de varones
similar a la nuestra, en torno al 60% (18,80,233). En cuanto a la edad media de diagnóstico de
la MCD con base genética en estudios previos, oscila entre los 45-50 años coincidiendo con la
edad media de diagnóstico de nuestra cohorte(72,86). La escasa afectación muscular, y la baja
frecuencia de alteraciones de la conducción o implante de MCP en esta cohorte puede deberse
a los pocos individuos con mutaciones en LMNA identificados. No existen otras características
distintivas en nuestra cohorte que difieran significativamente de otras descritas previamente
6.2 Resultados del estudio genético
En las últimas dos décadas, se han identificado más de 50 genes asociados a MCD
(66,78,80). La tecnología NGS ha permitido una mejor comprensión de las bases genéticas de
la MCD a un coste razonable. Mediante el empleo de estas técnicas de ultrasecuenciación en
nuestro estudio hemos podido determinar la mutación causal en 62% de nuestros pacientes si
son considerados únicamente los datos aportados por NGS. Tras la realización de una
evaluación familiar detallada, pudimos identificar la mutación causal en el 68% de los
pacientes gracias a los estudios de cosegregación familiar, lo que pone de relieve la
importancia de los mismos en la clasificación de variantes.
Discusión
144
Las técnicas de NGS tienen el inconveniente de que a menudo resulta difícil la interpretación
de los resultados, encontrándose VSI en genes tanto relacionados como a priori no
relacionados con la enfermedad, precisando otros análisis para intentar determinar su
patogenicidad. El estudio de Hass et al. (80) encontró un número elevado de estas variantes
genéticas difíciles de clasificar en los genes PKP2 y TTN. En nuestro estudio, hemos sido
cuidadosos en la clasificación de las variantes como MP o VSI de acuerdo con las
recomendaciones actuales (161), y la forma definitiva para confirmar o descartar la
patogenicidad de las variantes ha sido la evaluación familiar y la confirmación de la
cosegregación. Sin embargo hay que subrayar que la demostración de cosegregación resulta
complicada en nuestro medio actualmente dado el tamaño cada vez más pequeño de las
familias estudiadas. En algunos estudios publicados con anterioridad, se ha considerado que
existía cosegregación pese a un escaso número de familiares afectados, algo que resulta
controvertido en la actualidad. En nuestro estudio, 9 de los 42 individuos con VSI reclasificados
como MP mostraron cosegregación positiva con un número significativo de familiares
afectados. Nuestra definición de VSI ha sido excluyente, al clasificar como VSI mutaciones
missense previamente descritas como patogénicas, pero que habían sido incluidas en bases
poblacionales de controles.
Un aspecto llamativo de nuestra cohorte es el elevado porcentaje de pacientes
portadores de múltiples variantes genéticas, suponiendo un 29% de los casos. La información
hasta la fecha de la coexistencia de ≥2 mutaciones patogénicas en múltiples genes en la MCD
es todavía escasa (69,80,234–236), sin embargo nuestra cifra resulta elevada. La heterocigosis
compuesta se ha descrito en pacientes con miocardiopatía arritmogénica y MCH en los que la
presencia de más de una mutación causa una enfermedad de inicio más precoz y con un curso
clínico más agresivo(237,238).
Otro aspecto destacable de nuestro estudio es el elevado número de genes diferentes
implicados en la MCD identificados, reflejando la gran heterogeneidad genética característica
de la enfermedad. Si tenemos en cuenta los genes aisladamente, la TTN como cabía esperar
fue el gen en el que con mayor frecuencia se identificaron MP(15,2%) en nuestra cohorte,
siendo estas cifras similares a las reportadas en otros trabajos (80,81,85). Es importante
aclarar que las mutaciones de TTN incluidas en este trabajo sólo afectaban a las isoformas N2B
y N2BA, y estaban predominantemente situadas en la banda A. Por otro lado, se encontró un
elevado porcentaje de pacientes con mutaciones en RBM20 y DSP (11% en ambos casos)
Discusión
145
comparativamente mayor que en las series descritas previamente(80,99). En el primer caso el
porcentaje se explica por afectar a la familia más grande incluida en el estudio (12 miembros).
Si analizamos la frecuencia de los diferentes grupos genéticos preespecificados en el
diseño del estudio, llama la atención la elevada proporción de pacientes con mutaciones en
genes sarcoméricos motores (20%) siendo el grupo específico más numeroso del estudio por
delante de las mutaciones en TTN consideradas de forma independiente. Este dato contrasta
con las cifras más bajas de afectados de MCD portadores de genes sarcoméricos que se han
ofrecido en distintos trabajos y que oscilan entre el 4-10% (80,85,239). También resulta
significativo el escaso porcentaje de pacientes con mutaciones en LMNA (2,8%), por debajo de
la media de 6-8% descrita previamente (69,88) aunque concordante con datos más
recientes(85). Por último, una proporción baja de pacientes presentó un resultado negativo o
no concluyente del estudio genético en nuestra cohorte, algo que podría explicarse por
tratarse de una población muy seleccionada estudiada en una unidad de referencia de
cardiopatías familiares de un hospital de tercer nivel.
Además del gran número de genes diferentes implicados en la MCD como se ha puesto
de manifiesto, otras limitaciones para la identificación de mutaciones causales en la MCD son
la heterogeneidad de los locus y alelos, el hecho de que en muchas ocasiones son mutaciones
“privadas” (presentes en una única familia), la penetrancia incompleta y edad-dependiente, y
la expresividad variable de la enfermedad. A la vista de todo lo anterior, se requieren estudios
genéticos amplios multicéntricos que incluyan una evaluación familiar detallada que ayude a
clasificar las VSI. Probablemente este tema seguirá siendo controvertido y uno de los retos
más importantes en el manejo de los pacientes con MCD.
Por todo ello, estudios como el nuestro resultan de utilidad en la práctica clínica diaria
para ayudar a determinar la patogenicidad de las variantes y facilitar el conocimiento de las
características fenotípicas asociadas a mutaciones concretas.
Discusión
146
6.3 Descripción de las características clínicas generales en función del
genotipo
Las correlaciones genotipo-fenotipo en la MCD son todavía bastante desconocidas.
Aunque diversos estudios han explorado este tema, la mayoría de ellos son de pequeño
tamaño y se han centrado en un número pequeño de genes.
La clasificación del genotipo propuesta en este trabajo implica la agrupación de genes
en “clusters” que comparten localización (subcompartimento celular) y función, y es similar a
las empleadas en trabajos anteriores(21,80,239). Esta clasificación pretende facilitar la
comparación de los datos relativos al fenotipo y pronóstico de los pacientes con MCD.
Centrándonos en el sexo, en todos los grupos genéticos se observó un predominio del sexo
masculino en concordancia con lo observado en trabajos previos(80,85,233), lo que sugiere la
existencia de factores predisponentes relacionados con el género y el ambiente hormonal en
el desarrollo de la enfermedad.
Según nuestros datos, la media de edad de diagnóstico fue mayor para los pacientes con
mutaciones en TTN, los que presentaban otras mutaciones y los que tenían un estudio
genético negativo. Además la media de edad de nuestro estudio para los portadores de estas
mutaciones en TTN fue mayor en comparación con la reportada en otros
estudios(81,85,86,239–241). Este hecho, pudo explicar la forma de presentación más agresiva
de la enfermedad en estos pacientes como veremos a continuación.
Resulta llamativo que casi la mitad de los pacientes con mutaciones en TTN debutó con un
ingreso por IC y/o con CF NYHA III-IV y niveles elevados de NT-proBNP. Esta forma de
presentación contrasta con la evidencia disponible hasta la fecha. En el estudio de Jansweijer
et al. (86), los pacientes con truncamientos de TTN tenían una forma más leve de enfermedad
en el momento del diagnóstico en comparación con los portadores de mutaciones en LMNA o
aquellos sin genotipo identificado. Otros estudios también han mostrado asociación entre las
mutaciones en TTN y una mejor CF NYHA al diagnóstico con un porcentaje bajo de pacientes
en CF NYHA III-IV (10-20%) (85,240,242). Los pacientes con mutaciones en genes sarcoméricos
motores en nuestro trabajo también se caracterizaron por una forma de presentación más
agresiva, con elevada proporción de ingresos por IC y CF NYHA III-IV. Otros estudios en la
misma línea que el nuestro describen una alta proporción de pacientes portadores de
mutaciones en genes sarcoméricos con CF NYHA avanzada en el momento de inclusión (85,94).
En concordancia con lo anterior, los pacientes con mutaciones en TTN y genes sarcoméricos
partían de un fenotipo de enfermedad más severa en pruebas de imagen: mayor dilatación
Discusión
147
ventricular, FEVI basal menor con una mayor proporción de pacientes con disfunción sistólica
severa, mayor frecuencia de IM y disfunción ventricular derecha. Estos hallazgos han sido
descritos para las mutaciones en genes sarcoméricos previamente(85,94) pero contrastan con
la evidencia previa que, en general, ha asociado de manera repetida las mutaciones en TTN
con fenotipos más leves que el encontrado en el presente estudio(86,240,241). Este hallazgo
en nuestra cohorte podría explicarse por varios factores: en primer lugar, una edad al
diagnóstico más avanzada que en el resto de trabajos que podría haber influido en la
expresividad de la enfermedad. En segundo lugar, no se puede descartar la existencia de
factores ambientales que hayan podido influir en el fenotipo, aunque hay que señalar que
algunos como el alcohol y el tratamiento quimioterápico fueron criterios de exclusión del
estudio. Por último, un 30% de los pacientes con truncamientos en TTN presentaba una
segunda variante genética que podría haber influido en el fenotipo.
Aunque el ECG se ha considerado tradicionalmente no específico en la MCD, el
conocimiento emergente respecto a las correlaciones genotipo-fenotipo proporciona nuevas
oportunidades para identificar patrones y anomalías que puedan señalar un subtipo específico
de MCD. Los pacientes de nuestra cohorte con mutaciones en TTN mostraron una menor
frecuencia de BCRIHH y un QRS más estrecho que el resto de los grupos, característica que se
ha descrito en otro trabajos (85,86,241). La inversión de la onda T así como los bajos voltajes
tanto en derivaciones frontales como en precordiales fueron más frecuentes en el grupo de
genes desmosómicos. Esta última característica refleja la existencia de fibrosis subepicárdica
del VI, un hallazgo frecuente en este grupo en la RMC, que traduce el deterioro de la
transmisión eléctrica desde las capas más internas del miocardio.
6.4 Remodelado reverso del ventrículo izquierdo en el seguimiento
El RRVI se ha observado en escenarios clínicos muy diversos. En algunas situaciones,
ocurre de manera espontánea en una proporción relativamente alta de pacientes, incluso en
aquellos con una disfunción ventricular muy severa. En otras ocasiones, se observa tras la
retirada de un insulto al miocardio o bien tras la administración de tratamientos que han
demostrado revertir el remodelado patológico del VI. En nuestro estudio, el 37,9 % de la serie
de pacientes con MCD presentó RRVI bajo tratamiento óptimo a largo plazo. Salvando las
dificultades para la realización de comparaciones, la incidencia de RRVI encontrada en nuestra
Discusión
148
serie es similar a la referida en otros estudios realizados en pacientes con MCD idiopática
(44,243). En el único trabajo previo que ha explorado este asunto en pacientes con MCD con
base genética incluyendo un amplio espectro de mutaciones, un 41% de pacientes presentó
RRVI en el seguimiento(85). Hay que destacar que la definición de mejoría de la FEVI en el
seguimiento como indicador de RRVI en este trabajo era idéntica a la nuestra, por lo que los
resultados obtenidos resultan comparables.
En nuestro estudio hemos usado la FEVI para establecer la presencia de RRVI por
tratarse del parámetro más ampliamente empleado en la práctica clínica para medir la función
ventricular debido a su fácil interpretación siendo universal para todos los pacientes e
independiente de factores como la talla o el peso del individuo. Además, la FEVI es un
parámetro que se ha relacionado estrechamente en otros estudios con el pronóstico de los
pacientes con MCD. Por ejemplo en el metaanálisis llevado a cabo por Kramer et al.(244) que
incluyo casi 20000 pacientes con MCD, la FEVI fue el parámetro que más fuertemente se
relacionó con el pronóstico, encontrándose además una relación lineal entre el aumento de la
FEVI y la reducción de la mortalidad. Del mismo modo, otros estudios como el llevado a cabo
por Moreo et al. (245) demostraron que las mediciones seriadas en la FEVI constituían el mejor
marcador para determinar el pronóstico en pacientes con FEVI deprimida. Además hay que
destacar que se ha comprobado que las reducciones de volúmenes ventriculares obtenidas
mediante el empleo de varios tratamientos para la MCD, como el dispositivo CorCap y la
plastia ventricular izquierda, no se relacionaron con mejorías en el pronóstico(246–248). Esto
pone de manifiesto que las reducciones de volúmenes/diámetros por sí solas pueden no ser un
buen indicador de RRVI.
El periodo de seguimiento en nuestro estudio, más allá de los 5 años, supone uno de
los más prolongados publicados hasta la fecha en cuanto al análisis del fenómeno del RRVI en
una población de MCD determinada genéticamente, ya que en la mayor parte de trabajos fue
menor de 3 años (85,86). El seguimiento a largo plazo cuando se explora el RRVI es de vital
importancia puesto que permite detectar a los pacientes que presentan un RRVI más tardío (el
RRVI puede tener lugar hasta 2 años tras el diagnóstico) y a aquellos que presentan un
deterioro posterior de la FEVI tras una recuperación inicial, que según distintos trabajos
suponen un 30-40% de los casos(177,178). Hay que señalar que en nuestro trabajo un 18% de
los pacientes que remodelaron en el seguimiento intermedio (mediana de 14 meses)
deterioraron la FEVI siendo esta <50% en el último seguimiento. Esto pone de manifiesto la
importancia de un seguimiento continuado de los pacientes con FEVI normalizada con
Discusión
149
identificación de factores que puedan propiciar un empeoramiento y la pertinencia de un
tratamiento médico ininterrumpido.
En cuanto a las diferencias observadas en nuestro trabajo entre el grupo que remodeló
y el que no remodeló en el seguimiento destaca que en el primero, los pacientes tuvieron una
forma de presentación más grave con una elevada proporción de ingresos por IC, una peor
clase funcional y ,curiosamente, una FEVI basal menor. Este último hallazgo también fue
descrito por Merlo et al. (44)en su trabajo sobre la prevalencia de RRVI y pronóstico en
pacientes con MCD idiopática. Se podría pensar que los pacientes con RRVI ingresados por IC
al diagnóstico y con peor clase funcional hubieran recibido un tratamiento médico más
optimizado que el grupo sin remodelado, lo que podría explicar en parte estos resultados. El
tratamiento que más se ha relacionado con el RRVI y la mejoría pronóstica de pacientes con
MCD es la administración de fármacos betabloqueantes (249–252)siendo esta evidencia
menor para los IECAs/ARAII(253). No hubo diferencias significativas entre los grupos en
función del remodelado en cuanto a la administración de los fármacos anteriores, pero los
pacientes con RRVI recibieron con más frecuencia ARM y diuréticos en probable relación con el
estatus clínico más severo inicial. Los diuréticos no han demostrado hasta la fecha una mejoría
pronóstica de pacientes con IC y no se han realizado estudios con el objetivo de valorar el RRVI
con dicho tratamiento. Sin embargo los ARM sí han demostrado ser capaces de inducir RRVI
por lo que no podemos descartar que dicha diferencia en la prescripción inicial pueda haber
influido en los resultados observados en cuanto al RRVI (254,255).
Respecto a las dosis de los fármacos empleados, no hubo diferencias en las dosis de los
tratamientos prescritos basalmente ni en el seguimiento intermedio que son los que habrían
tenido un impacto en la consecución o no del RRVI. Curiosamente, se observó que los
pacientes que no remodelaron llevaban dosis más altas de IECAs/ARA II y betabloqueantes que
aquellos que remodelaron (Tabla S3 en anexos).
Por último, el análisis de eventos en función del RRVI concluyó que los pacientes con RRVI
presentaban una mayor supervivencia libre de IC o trasplante cardiaco. Sin embargo, no se
pudieron constatar diferencias significativas entre ambos grupos para el evento combinado de
MSC o arritmias ventriculares mayores ni para el de muerte cardiaca. Estudios anteriores en
pacientes con MCD idiopática, han asociado la existencia de RRVI a mejoría en el pronóstico.
En el estudio de Merlo et al. (44) en pacientes con MCD idiopática si lograron demostrar una
supervivencia libre de MSC o arritmias ventriculares significativamente mayor para el grupo
con RRVI.
Discusión
150
Hay que señalar que el proceso de RRVI es complejo y multifactorial. Cambios
moleculares que implican al transcriptoma, metaboloma y matriz extracelular pueden persistir
pese a la aparición de RRVI implicando un riesgo aumentado de eventos adeversos en el
seguimiento (34). Esto podría explicar la ausencia de diferencias entre ambos grupos en
nuestro estudio en cuanto a supervivencia libre de MSC. Además, subraya la necesidad de
seguimiento estrecho y tratamiento ininterumpido en los pacientes con RRVI inicial.
6.5 Remodelado reverso del ventrículo izquierdo en función del genotipo
La agrupación genética en clusters propuesta en la presente tesis doctoral, puede ser
de utilidad para mejorar la compresión de las correlaciones genotipo-fenotipo, especialmente
para los genotipos menos comunes, y evaluar resultados en el seguimiento como en el caso
del RRVI.
En nuestra cohorte, se demostró de manera global una disminución significativa del
DTDVI y una mejoría de la FEVI en el seguimiento.
Por grupos genéticos, el grupo con mutaciones en TTN presentó con mayor frecuencia RRVI
(63.3%) y tenía una media de FEVI mayor en el último seguimiento en comparación con el
resto de los grupos del estudio. Este hallazgo se ha descrito en trabajos anteriores.
En el estudio de Jansweijer et al. (256) de pacientes con MCD en el que compararon 118
pacientes con mutaciones en TTN, 57 con mutaciones en LMNA y 60 pacientes con estudio
negativo para ambos genes, encontraron un incremento de FEVI>10% del 46,9% en el grupo
de TTN frente al 6,5% de pacientes con mutación en LMNA. Tobita et al.(240) en un trabajo
que analizó la base genética de la MCD y su influencia en el pronóstico y el RRVI encontraron
que 9 pacientes con truncamientos en TTN (81,8%), ninguno de los pacientes con mutaciones
en LMNA y 11 pacientes (40,7%) no portadores de dichas mutaciones presentaron RRVI en el
seguimiento. Dal Ferro et al.(85) mostraron en su estudio sobre la asociación entre el estatus
genético y el RRVI en la MCD que el 58% de los portadores de mutaciones en TTN presentaban
RRVI a los 2 años de seguimiento. En este último trabajo, los portadores de LMNA y de
mutaciones en los genes del citoesqueleto presentaron una menor tasa de RRVI (20 y 12%
respectivamente). En nuestro trabajo el grupo de mutaciones en LMNA y el de mutaciones en
genes desmosómicos son los que presentaron una tasa más baja de RRVI (25% y 23%
respectivamente) con las limitaciones inherentes que supone el pequeño número de pacientes
Discusión
151
con mutaciones en LMNA. El grupo de mutaciones del citoesqueleto mostró una tasa de RRVI
del 30,8% similar al de los genes sarcoméricos, no siendo por tanto el que menos remodeló en
el seguimiento. Cabe destacar que en el estudio citado anteriormente, el 50% de los pacientes
incluidos en el grupo del citoesqueleto portaban una mutación en FLNC, en su mayoría
truncamientos, mientras que en el nuestro sólo el 20% de este grupo presentaba mutaciones
en dicho gen siendo en su mayoría de tipo missense. Este aspecto es relevante puesto que las
mutaciones en FLNC se han asociado a formas agresivas de MCD caracterizadas por fibrosis
extensa del VI, característica que a su vez, se ha relacionado con menores tasas de RRVI en
diversos trabajos (243).
6.6 Análisis de variables asociadas a la presencia de remodelado reverso del
ventrículo izquierdo
Diversos estudios han tratado de determinar los factores asociados a la aparición de
RRVI en poblaciones con MCD de diversas etiologías. Estos trabajos describieron los siguientes
factores: sexo femenino, raza caucásica, HTA, etiología no isquémica, menor duración de los
síntomas de IC, CF de la NYHA menos avanzado, ausencia de BCRIHH, QRS de menor duración,
menores niveles de creatinina sérica, elevación de sodio, menor NTproBNP, mayor FEVI y
menor dilatación del VI basal, menor regurgitación mitral final, menor presión capilar
pulmonar, RTG menos extenso, tratamiento con BB y ausencia de tratamiento con digoxina
(44,243,257–262).
Existe una menor evidencia de los factores asociados a RRVI si nos centramos
exclusivamente en la población de MCD determinada genéticamente. En nuestro trabajo,
paradójicamente, la CF NYHA III-IV al diagnóstico fue el único predictor independiente de RRVI
en el seguimiento. El BCRIHH se ha señalado en varios trabajos como un factor asociado
inversamente con el desarrollo de RRVI, ya que implica un estadío de la patología más
avanzado además del efecto deletéreo que produce la asincronía del VI. En nuestra serie el
BCRIHH no se relacionó en el análisis multivariante con el desarrollo de RRVI, lo que pudo
deberse a que el implante de TRC en 2/3 de los pacientes con dicha alteración de la
conducción, neutralizara los efectos negativos del BRIHH.
Discusión
152
Por último, en nuestra cohorte, ningún grupo genético se asoció de forma significativa
a la aparición de RRVI en el seguimiento. En el estudio de Dal Ferro et al. (85)mencionado
previamente, sólo el grupo de mutaciones en citoesqueleto se asoció significativamente y de
forma inversa al RRVI (OR 0,065; IC 95 0,008-0,535; p=0,011). Como se ha señalado en el
apartado previo, la heterogeneidad y diferente proporción de los genes incluidos en el grupo
de citoesqueleto en ambos trabajos, así como el tipo de mutaciones de dichos genes podrían
justificar las diferencias observadas.
6.7 Análisis de eventos clínicos en el seguimiento
Pese a los avances en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad, las tasas de
mortalidad en la MCD continúan siendo elevadas, entre el 12-20% según diferentes estudios
(181–183,263). En nuestra cohorte, la mortalidad total de los pacientes está en consonancia
con esos datos siendo del 14,5%.
Nuestro trabajo supone uno de los pocos hasta la fecha en que se han comparado los
eventos en el seguimiento de pacientes con MCD con un espectro amplio de mutaciones. La
mayor parte de los estudios disponibles, se han centrado en comparaciones simples de los
genes más frecuentemente identificados, LMNA y TTN, tanto entre sí como frente al estatus de
genotipo negativo.
Nuestro estudio reveló una supervivencia libre de IC significativamente mayor para los
portadores de truncamientos en TTN frente al resto de grupos genéticos. También fue mayor
la supervivencia libre de MSC o equivalente y de muerte cardiaca. Llama la atención que estos
pacientes que inicialmente presentaban un fenotipo severo de la enfermedad como se ha
señalado en apartados anteriores (mayor dilatación y disfunción del VI basal, mayor frecuencia
de presentación como ingreso por IC y CF NYHA más avanzada) fueron los que presentaron en
mayor proporción que el resto RRVI y una FEVI mayor en el último seguimiento (aunque este
grupo genético no resultó predictor independiente de RRVI ni de los eventos en el seguimiento
en nuestro estudio). La consecución de un RRVI en un alto porcentaje de pacientes de este
grupo probablemente explique las diferencias en cuanto a la supervivencia libre de IC, MSC y
muerte cardiaca observadas en comparación con el resto de grupos genéticos. Actualmente
existen datos conflictivos respecto al pronóstico de los pacientes con truncamientos en TTN.
Discusión
153
Mientras que existen estudios que asocian este genotipo a un fenotipo más leve y en
consecuencia un mejor pronóstico frente a otras mutaciones como LMNA(86,240), otros
arrojan datos en la dirección contraria. Tayal et al. (241)encontraron un pronóstico similar en
pacientes con y sin truncamientos en TTN en cuanto al endpoint combinado de muerte
cardiovascular, eventos arrítmicos mayores y eventos mayores relacionados con la IC.
Akinrinade et al. (264)concluyeron en su estudio en una cohorte finesa con MCD que no había
diferencias en cuanto a la aparición de eventos adversos en el seguimiento entre los
portadores de truncamientos en TTN y aquellos con variantes en otros genes incluida la LMNA.
Por último, un estudio reciente sugiere que la MCD secundaria a truncamientos en TTN
tiene un riesgo aumentado de arritmias ventriculares independientemente de otros factores
clínicos (incluida fibrosis medida por RTG en RMC), en comparación con pacientes sin
mutaciones en TTN (se excluyeron del análisis los casos con mutaciones en LMNA)(265).
Teniendo en cuenta todos estos datos no se puede establecer una correlación clara entre los
truncamientos de TTN y los eventos clínicos en el seguimiento, que habrán de establecerse en
estudios multicéntricos que incluyan un número elevado de pacientes con seguimiento a largo
plazo. En contraste con estos datos, existe evidencia acumulada que prueba que las variantes
en LMNA se asocian con un alto riesgo de MSC, trasplante cardiaco, alteraciones de la
conducción y arritmias auriculares y ventriculares (188,233,266). Hay que poner en relieve que
en nuestra cohorte la LMNA tuvo una supervivencia libre de IC que fue significativamente
menor que en el grupo de TTN y citoesqueleto, sin observarse diferencias con el resto de
grupos.
En cuanto a los eventos arrítmicos, se evidenció FA en el seguimiento en el 75% de los
portadores de mutaciones en LMNA y el 31,8% de portadores de TTN. La supervivencia libre de
FA fue significativamente menor sólo para los pacientes con mutaciones en LMNA. La
asociación de mutaciones en este gen con la aparición de FA ha sido ampliamente descrito en
la literatura(86,91,188).
La elevada prevalencia de FA en nuestro estudio entre los portadores de TTN es un hallazgo
que merece una mención especial. Las variantes de tipo truncamiento en TTN se han
asociado recientemente al desarrollo de FA. En 2018 Choi et al.(267) mediante un estudio de
casos y controles observaron una asociación estadísticamente significativa entre variantes
de pérdida de función en TTN y el desarrollo de FA de inicio temprano (definido como
inicio de la FA antes de los 66 años; edad promedio de diagnóstico en el grupo de casos de
48±10,2 años). En este mismo año, Ahlberg et al. (268)estudiaron mediante secuenciación por
exoma 24 familias con al menos tres miembros diagnosticados de FA. En cuatro de estas
Discusión
154
familias se identificaron variantes de tipo truncamiento que cosegregaban con la enfermedad.
Para validar estos hallazgos, los autores estudiaron la presencia de este tipo de variantes en
TTN en un grupo de 399 pacientes con FA de inicio temprano (<40 años) sin factores de
riesgo conocidos para la enfermedad y con ecocardiograma normal. 16 variantes fueron
identificadas en 18 individuos (4,7%). Todas las variantes identificadas se encontraban
en exones constitutivos y se afectaban las dos isoformas cardíacas principales de TTN
(N2BA y N2B). Adicionalmente, en esta publicación también se reportan estudios funcionales
realizados en pez cebra CRISPR/Cas9 modificados portadores de truncamientos en TTN, para
evaluar el efecto de estas variantes en el desarrollo auricular. Los autores observaron una
alteración del ensamblaje del sarcómero tanto en aurículas como en ventrículos, intervalo
PR más largo, y en el pez cebra adulto heterocigoto, un mayor grado de fibrosis en las
aurículas, lo que indica que este tipo de variante en TTN son factores de riesgo importantes
para la FA. Posteriormente, Corden et al. (265) sugirieron la asociación entre variantes
tipo truncamiento en TTN y desarrollo de FA persistente en pacientes portadores de DAI. Un
27% de los individuos con truncamientos en TTN desarrollaron FA en el seguimiento a 6 años
en comparación con el 9% de los individuos sin truncamientos en TTN, una cifra similar a la de
nuestra cohorte.
En nuestro estudio, aunque el grupo de pacientes con mutaciones en LMNA estaba
sólo representado por 4 pacientes, se observó también una supervivencia libre de MSC o
arritmias ventriculares mayores y del evento muerte cardiaca que era significativamente
menor comparada con la del resto de grupos genéticos.
Encontramos unos resultados similares a los de LMNA en el grupo de genes
desmosómicos que presentó una supervivencia libre del evento combinado de MSC o
equivalente y del evento muerte cardiaca menor que el grupo de mutaciones en TTN. En la
misma línea de nuestros resultados una publicación reciente de Gigli et al. (239) comparó los
eventos en el seguimiento de 487 pacientes con MCD clasificados en grupos de genes
funcionalmente similares. Encontraron que tanto el grupo de mutaciones en LMNA como el
grupo de mutaciones en genes desmosómicos representaban la fracción de pacientes con MCD
y mayor riesgo de MSC y arritmias ventriculares malignas en el seguimiento, de forma
independiente al valor de la FEVI.
Tras reagrupar en nuestro estudio los clusters genéticos, se constituyó un grupo que
incluyó los genes desmosómicos, LMNA y PLN. La base para incluir este último gen, se apoyó
Discusión
155
en los hallazgos de Van Rijsingen et al.(269) que estudiaron a 403 portadores de la mutación
P14del en PLN, la misma variante que portaban 3 de nuestros pacientes. El 21% de los
individuos del estudio tenía criterios de MCD. A los 42 meses de seguimiento el 19% presentó
MSC, PCR o descarga apropiada del DAI, porcentaje que se incrementó al 39% en el subgrupo
con FEVI <45%. Con esta nueva clasificación, encontramos que este grupo presentaba una
supervivencia libre de MSC o arritmias ventriculares mayores significativamente menor que el
grupo de mutaciones en genes sarcoméricos (incluyendo TTN) y el grupo de mutaciones de
genes del citoesqueleto y otras. Además, este grupo combinado de genes desmosómicos,
LMNA y PLN resultó predictor independiente de MSC y arritmias ventriculares mayores en el
seguimiento asociándose a un aumento de riesgo del evento combinado de casi 6 veces.
La FEVI basal también se asoció de forma inversa en nuestro estudio a la aparición de
eventos arrítmicos en el seguimiento. Este hecho es ampliamente conocido por lo que se han
establecido los algoritmos de tratamiento con DAI en base al criterio de FEVI severamente
deprimida. Sin embargo, la estratificación del riesgo arrítmico en pacientes con MCD y
disminución leve o moderada de la FEVI supone un reto actualmente ya que estos pacientes
no están exentos de sufrir arritmias ventriculares (239) .
Las guías de práctica clínica actuales de IC carecen de sensibilidad y especificidad a la hora de
seleccionar pacientes con MCD que se beneficien del implante de un DAI en prevención
primaria. Se requiere un abordaje más preciso y personalizado de estos pacientes con el
objetivo de mejorar los resultados en el seguimiento y cumplir el criterio de coste-efectividad.
La incorporación de métodos que identifiquen pacientes con un riesgo particularmente
alto de muerte por causas no arrítmicas (progresión de IC) que es poco probable que se
beneficien del implante de un dispositivo formará una parte importante de este proceso de
selección. Existe una evidencia creciente de que otras características distintas a la FEVI podrían
ser empleadas para identificar aquellos pacientes que presentan un riesgo mayor de MSC. En
nuestro estudio el genotipo tuvo un impacto claro en la aparición de MSC o arritmias
ventriculares en el seguimiento. Hasta el momento, sólo las mutaciones en LMNA cuentan con
unas indicaciones claras de implante de DAI en las guías de práctica clínica sobre MSC y
arritmias ventriculares en función de unos factores de riesgo concretos(187). Probablemente y
a medida que vaya creciendo la evidencia científica con la velocidad de expansión actual de las
técnicas de NGS con la descripción de nuevas variantes y la mejor caracterización de las ya
conocidas, se puedan ampliar las recomendaciones de las guías de práctica clínica actuales e
incluir otros genes que se han asociado a un elevado riesgo arrítmico en varios estudios,
incluido el nuestro, como son los genes desmosómicos o PLN, que producen un fenotipo de
Discusión
156
arritmogénica izquierda similar a LMNA. Por otro lado, dado que la base de la arritmogénesis
ventricular en la MCD es multifactorial, un modelo multiparamétrico que incluya la
información genética, la RMC, biomarcadores o la evaluación de la disfunción autonómica
mediante técnicas de medicina nuclear, podría ser de utilidad para mejorar la estratificación
de riesgo de estos pacientes.
6.8 Caracterización de la mutación en JPH2
Los primeros estudios que asociaron mutaciones en JPH2 con enfermedad en humanos
identificaron tres mutaciones de tipo missense en 388 pacientes no relacionados con MCH no
portadores de otras mutaciones sarcoméricas causales (126). Posteriormente otros estudios
han apoyado dicha asociación, pero en familias pequeñas con estudios de cosegregación no
siempre disponibles(125). En el momento de la investigación por parte de nuestro grupo, las
mutaciones del gen JPH2 como causa de desarrollo de MCD no habían sido descritas en la
literatura. Sólo estudios preclínicos en modelos murinos en los que se redujo el nivel de JPH2
mediante el empleo de ARN de interferencia, habían demostrado un desarrollo rápido de IC
sistólica con volúmenes ventriculares altos en ecocardiograma y elevada tasa de
mortalidad(270)
En este estudio se describe una nueva mutación en JPH2 que sugiere por primera vez
que las mutaciones en este gen pueden causar MCD.
La mutación p.Glu85Lys en JPH2 afecta a un aminoácido altamente conservado que se localiza
en el denominado dominio MORN4 (nexo de ocupación y reconocimiento de membrana.
aminoácidos 82-104) que pertenecen a la región larga citoplasmática del extremo N-terminal
de la junctofilina-2 que se une al túbulo T del sarcolema (invaginaciones de la membrana
plasmática). Hasta la fecha, se desconoce la función exacta de este dominio pero su alta
conservación entre isoformas y especies y su anclaje a la membrana plasmática sugieren que
estos dominios resultan esenciales para la función de la proteína y juegan un papel crítico en el
mantenimiento de la homeostasis del calcio en el cardiomiocito. Algunos autores han señalado
los mecanismos por los cuales las mutaciones en JPH2 que afectan al complejo de unión de la
membrana plasmática, podrían tener un papel en la liberación de calcio por el retículo
sarcoplásmico, lo que sugiere su implicación en el proceso de acoplamiento excitación-
contracción(123,126).
Discusión
157
Hay que señalar que en nuestro estudio, ninguno de los 3 portadores de la mutación
p.Glu85Lys en JPH2 que desarrolló disfunción sistólica severa del ventrículo izquierdo (uno de
los cuales precisó trasplante cardiaco) presentó arritmias auriculares o ventriculares relevantes
en el seguimiento. A este respecto, Beavers et al.(271) ha sugerido en un trabajo con modelos
murinos que expresaban la mutación E169K asociada a MCH un nuevo mecanismo por el cual
una reducción de la estabilización del canal de la rianodina (RyR2) mediado por JPH2 (debido a
pérdida de la función de la proteína o reducción del ratio JPH2:RyR2) puede producir fugas de
calcio del retículo sarcoplásmico y fibrilación auricular en este contexto.
Otra característica reseñable del fenotipo de la familia fue la presencia de alteraciones
de la conducción así como diferentes grados de bloqueo auriculoventricular que precisaron
implante de MCP en dos de los afectados. Se han descrito mutaciones de tipo missense en
JPH2 asociadas a MCH y trastornos de la conducción, en concreto, BAV de 3º grado. Sin
embargo, se trata de familias pequeñas y el mecanismo concreto de estas alteraciones no se
ha aclarado completamente (272). Recientemente, se ha identificado un truncamiento en
homocigosis en JPH2 (p.E641*) en un niño de 4 años que presentaba una disfunción sistólica
severa del VI con debut a los 20 meses. Se describe también un ECG llamativo caracterizado
por prolongación del intervalo PR y trastorno de la conducción intraventricular(273).
Respecto al fenotipo de NCVI observado en algunos miembros de la familia, se trata de un
hallazgo novedoso no descrito en publicaciones previas asociado a esta variante.
La información relativa a la descripción del fenotipo de MCD asociado a mutaciones en JPH2
continua siendo muy escasa. Nuestro trabajo, además de ser el primero en poner de
manifiesto dicha asociación, ha contribuido a la caracterización del fenotipo y la evolución
clínica de los portadores de la mutación, siendo la familia más grande con cosegregación
demostrada publicada hasta la fecha. Los estudios familiares y la caracterización de nuevas
mutaciones resulta de vital importancia y tiene importantes implicaciones clínicas. En este
caso concreto, se decidió implantar un DAI-TRC al probando con disfunción sistólica severa
ante la aparición de BAV completo, observándose en la evolución posterior mejoría
significativa de la FEVI con la TRC hasta valores fuera de indicación de implante de DAI (FEVI
48%). Esto unido a la escasa evidencia de eventos arrítmicos en los pacientes portadores de
esta mutación, de confirmarse en estudios más amplio, podría haber conducido a un manejo
distinto evitando el implante del DAI en un primer momento con el ahorro de costes y
complicaciones asociadas a este dispositivo.
Discusión
158
Por último, hay que destacar la importancia del estudio familiar en la confirmación de
la patogenicidad de variantes que inicialmente se consideran de significado incierto. Esto
queda ilustrado de manera completa en este trabajo. La evaluación pormenorizada de los
miembros de la familia permitió por un lado confirmar la patogenicidad de la
variantep.Glu85Lysen JPH2. y por otro lado descartar la variantep.Asn1474Lys en el gen SCN5A
como causante del fenotipo de la familia. ya que no cosegregó con la enfermedad.
6.9 Caracterización de la mutación en FHL1
La detección de la mutación p.Cys255Ser en el gen FHL1 en el probando llevó a
reconsiderar el fenotipo de la familia más allá de la afectación exclusivamente cardiaca. El
hallazgo de los síntomas de la afectación musculoesquelética condujo finalmente al
diagnóstico de EDMD. Los estudios de patogenicidad fueron concluyentes, tanto los del
análisis in silico como los de segregación. Se han descrito otras dos mutaciones de cambio de
sentido. Cys276Ser y Cys276Tyr, que afectan a la cuarta cisteína del mismo dominio que la
identificada en este trabajo. Estos casos mostraron MCH aislada y EDMD respectivamente. La
miocardiopatía asociada con la mutación p.Cys255Ser hallada en nuestra familia, a pesar de
expresarse como una MCH leve no obstructiva, se asoció a mal pronóstico tanto por IC precoz
como por los eventos arrítmicos. Hay que destacar que la MSC fue la forma de presentación en
el probando, un varón asintomático de 32 años con un grosor septal de sólo16 mm. También
hay que remarcar la progresión rápida de la insuficiencia cardiaca tanto diastólica como
sistólica que hizo necesario el trasplante cardiaco en dos de los varones afectados. La FA de
inicio precoz fue una consecuencia tanto de la disfunción diastólica severa de inicio temprano
que presentaban los afectados, como de la dilatación de la aurícula izquierda secundaria a la
misma. Los hallazgos histopatológicos del corazón explantado revelaron características
inesperadas de una miocardiopatía no clasificable con afectación biventricular caracterizada
por hipertrabeculación prominente, fibrosis extensa e infiltración adiposa. Aunque existe algún
artículo reciente en el que se han descrito pacientes con mutaciones en FHL-1 y fenotipo
caracterizado por miopatía y MCH asociada a hipertrabeculación (274), hasta donde sabemos,
el presente trabajo es el primero en ofrecer datos anatomopatológicos de un corazón
explantado procedente de una familia con EDMD debida a una mutación en FHL1. Por lo tanto,
nuestra familia representa el primer caso en la literatura en el que se describe una afectación
cardiaca mixta en forma de miocardiopatía arritmogénica y miocardiopatía no compactada del
Discusión
159
VI asociada a EDMD, en vez de en forma de MCH clásica o MCD. Al igual que ocurre con otras
miocardiopatías. la no compactación del VI parece ser un marcador de enfermedad y puede
evidenciarse en pacientes con formas leves (275). Las mujeres también pueden estar afectadas
en los casos de herencia ligada al X como sucede en esta familia, con frecuencia con un mejor
pronóstico o un inicio más tardío de la enfermedad.Hay que destacar el hecho de que todos los
afectados tuvieran un intervalo QTc prolongado (>460 ms), siendo en uno de ellos
significativamente prolongado. Trabajos previos han demostrado que FHL1 modula la actividad
del canal de potasio KCNA5 en la aurícula, alterando la activación e inactivación del mismo
(276,277). La mutación en FHL1 podría causar una canalopatía que indujera una prolongación
del potencial de acción favoreciendo la aparición de postpotenciales y complejos prematuros
auriculares que podrían explicar la aparición temprana de FA en esta familia. Al contrario que
en la EDMD causada por la mutación del gen de la emerina, en nuestra familia no fue
frecuente el hallazgo de bloqueos auriculoventriculares(129,278). La afectación neuromuscular
de la familia se correspondía por completo con la descrita para EDMD relacionada con la
mutación en FHL 1(279).Otro hallazgo inesperado fue la trombopenia persistente en los
varones afectados. Se ha sugerido recientemente que existe una función plaquetaria alterada y
un aumento en la generación de trombina en las laminopatías (280). Sin embargo, no se ha
explorado hasta la fecha el efecto de las mutaciones en FHL1 en la función plaquetaria. Es
importante aclarar que los pacientes trombopénicos no presentaron complicaciones
hemorrágicas ni trombóticas en el seguimiento. Se han descrito en la literatura algunos casos
de eventos embólicos cerebrales o periféricos en pacientes con EDMD(281).
LIMITACIONES
Limitaciones
163
La primera limitación de este trabajo es que se trata de un estudio retrospectivo y unicéntrico.
Otra limitación consecuencia del tipo de estudio es que se basa en información obtenida en la
práctica clínica real por lo que los datos que no fueron recogidos de manera sistemática en
todos los pacientes no pudieron ser utilizados en el análisis. Así, algunos datos que podrían
haber sido relevantes como por ejemplo los volúmenes ventriculares o la función diastólica del
VI no pudieron ser analizados ya que estaban disponibles en una baja proporción de los
individuos.
Otras limitaciones a señalar son los seguimientos heterogéneos de los pacientes dado el
diseño del estudio.
En este estudio, el grupo de pacientes con mutaciones en LMNA estaba poco representado, lo
que podría haber influido en las observaciones realizadas.
Aunque la recogida de los datos clínicos sí fue llevada a cabo por un único profesional, los
estudios ecocardiográficos fueron realizados por ecocardiografistas diferentes, por lo que
aunque estos datos fueron analizados por profesionales con una amplia experiencia, no se
puede descartar la existencia de diferencias interobservador.
CONCLUSIONES
Conclusiones
167
1. El espectro genético de la MCD en nuestro medio es heterogéneo e involucra múltiples
genes, siendo los más frecuentes los sarcoméricos motores.
2. La tecnología NGS unida a una evaluación familiar detallada permiten la identificación
de la mutación causal en el 68% de los casos de MCD en nuestro medio.
3. Las características clínicas de los pacientes con MCD determinada genéticamente en
nuestro medio incluyen: mayor prevalencia de varones, edad en torno a los 45 años,
escasa comorbilidad, baja prevalencia de fibrilación auricular, baja prevalencia de
arritmias ventriculares, baja prevalencia de alteraciones de la conducción y escaso
porcentaje de afectación neuromuscular.
4. El 37,9% de pacientes con MCD determinada genéticamente, presenta remodelado
reverso del ventrículo izquierdo en el seguimiento bajo tratamiento médico óptimo.
5. El genotipo no se asoció significativamente a la aparición de remodelado reverso del
ventrículo izquierdo en el seguimiento.
6. Las mutaciones en TTN se asociaron a un fenotipo de afectación más severa basal pero
con elevada proporción de pacientes con RRVI y mayor supervivencia libre de muerte,
trasplante e ingresos por insuficiencia cardiaca que el resto de grupos genéticos.
7. La agrupación de genes desmosómicos, LMNA y PLN se asoció significativamente a
una menor supervivencia libre de muerte súbita cardiaca, parada cardiaca recuperada,
taquicardia ventricular sostenida y descarga apropiada del DAI, con un aumento del
riesgo del evento combinado de casi 6 veces.
8. La mutación p. Glu85Lys en JPH2 supone la primera descripción de una mutación en
este gen asociada a MCD. El fenotipo se caracteriza por una MCD asociada a
hipertrabeculación, alteraciones de la conducción frecuentes y escasa prevalencia de
arritmias auriculares y ventriculares.
Conclusiones
168
9. La mutación p.Cys255Ser en el gen FHL1 causa una miocardiopatía no clasificable
caracterizada por hipertrofia ventricular izquierda leve no obstructiva y no
compactación del ventrículo izquierdo que coexiste con la afectación
musculoesquelética típica de EDMD. La miocardiopatía por FHL1 muestra además
características histopatológicas de miocardiopatía arritmogénica biventricular, El
pronóstico es malo, con disfunción sistólica y arritmias que con frecuencia requieren
implante de DAI y trasplante a edad temprana. La presencia de trombopenia y
elevación de CK asociadas a miocardiopatía con herencia ligada al X debería suscitar la
sospecha de la existencia de una mutación en FHL1.
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195
ANEXOS
198
Gen Código mutación Efecto a
nivel proteico
Publicada Presente
en controles
MAF (%) Conservación Predictor
SIFT(score)
Predictor Polyphen- 2
(score)
Predictor Mutation
Taster(score) Tipo mutación Cosegregación
Clasificación variante
LDB3 NM_001080114.1:
c.349G>A D117N Si Si 0.005 Baja
Tolerada (0.33)
Benigna (0.053) Polimorfismo
(0.99) Missense Confirmada Patogénica
RBM20 NM_001134363.1:c
.1907G>A R636H Si No - Alta
Patogénica (0)
Probable Patogenica
(0.99)
Patogénica (0.99)
Missense Confirmada Patogénica
MYH7
NM_000257.3:c.756T>G
Phe252Leu No No - Media
Patogénica (0)
Posibl. Patogenica
(0.57)
Patogenica
(1) Missense Confirmada Patogénica
LAMA2 NM_000426.3:c.46
6C>T Arg156Cys No Si - Baja
Patogénica
(0)
Probable Patogenica
(1)
Patogenica (1)
Missense Confirmada Patogénica
PLN c.40_42delAGA Arg14del Si - -
- - Patogenica
(1) Deleción Confirmada Patogénica
MYBPC3 NM_000256.3: c.2308+1G>A
- Si No - - - - Patogenica
(1)
Potencial alteración
splicing Confirmada Patogénica
TTN NM_003319.4:c.599
00delC Pro19967Le
ufs* No No - - - -
Patogenica
(1) Truncamiento Confirmada Patogénica
DSP NM_004415:
c.5318_5318delT L1773Yfs*7 No No -
-
- -
Patogénica (1)
Truncamiento Confirmada Patogénica
BAG3 NM_004281.3:c.162
6delA Glu543Lysfs*
23 No No - - - -
Patogénica
(1) Truncamiento Confirmada Patogenica
FLNC
NM_001458.4:c.5398G>T
Gly1800* No
No
-
-
Perjudicial
(0.001)
-
Patogénica (1)
Truncamiento Confirmada Patogénica
Tabla S1. Variantes genéticas inicialmente clasificadas como mutaciones patogénicas
199
TNNT2
NM_001001430.2:c.391C>T
Arg131Trp Si No - Elevada
Perjudicial
(0)
Probable. Patogénica
(0.99)
Patogénica
(1) Missense
No demostrada
Patogénica
DMD NM_004006.2: c.6439_6912del
DelExon45-47
Si No - - - - Patogénica
(1) Deleción Confirmada Patogénica
TPM1 NM_001018005.1:c.1
39C>A Gln47Lys No No -
Moderada
- -
Patogénica (1)
Missense No
demostrada Patogénica
DMD NM_004006.2:c.66
15_6912dup DupExon46
-47 Si No - - - -
Patogénica
(1) Duplicación
No demostrada
Patogénica
TTN
NM_003319.4:c.77887_77890delACGT
Thr25963Trpfs*3
No No - - - -
Patogénica (1)
Truncamiento No
demostrada Patogénica
LMNA NM_170707.3:c.112
9C>T Arg377Cys Si No - Elevada
Patogénica (0)
Probable Patogenica (1)
Patogénica
(1) Missense
No demostrada
Patogénica
RBM20 NM_001134363.1:c.
279delA
Gln93Hisfs*1
1
No No - - - -
Patogénica (1)
Truncamiento No
demostrada Patogénica
DSP NM_004415.2:c.1352
G>A
Arg451His
No No - Elevada
Patogénica (0)
Probable Patogenica (1)
Patogénica
(1) Missense
No demostrada
Patogénica
TTN
NM_003319.4:c.65178_65184delTGAATT
C
Glu21727Metfs*37
No No - - - -
Patogénica (1)
Truncamiento No
demostrada Patogénica
MYH7
NM_000257.3:c.4142A>C
Gln1381Pro No No - Elevada Patogénica
(0) Probable
Patogenica (1) Patogenica
(1)
Missense No
demostrada Patogénica
BAG3 NM_004281.3:c.69
3delG His232Thrfs
*75 No No -
Elevada
- - Patogenica
(1) Truncamiento
No demostrada
Patogénica
200
FLNC
NM_001458.4:c.2404G>A
Gly802Ser No
Si
<0.01 Elevada
Patogénica (0)
Probable Patogenica (1)
Patogenica
(1)
Missense
No demostrada
Patogénica
RBM20 NM_001134363.2:c.
522delC
Ser175Alafs*
10
No
No
- - - -
Patogénica (1)
Truncamiento No
demostrada Patogénica
DSP
NM_004415.2:c.2422C>A
Arg808Ser No No - Elevada
Tolerada (0.18)
Posible Patogenica
(0.69)
Patogenica
(0.99)
Missense
Confirmada Patogénica
FLNC NM_001458.4:c.428
8G>A Gly1430Arg No No - Elevada
Patogénica
(0.04)
Probable Patogenica (1)
Patogenica
(1)
Missense
Confirmada Patogénica
DMD NM_004006.2:
DelExon48-50
- - - - - - - Deleción No
demostrada Patogénica
BAG3
NM_004281.3:c.394C>T
Gln132* No No - - - -
Patogenica (1)
Truncamiento No
demostrada Patogénica
LMNA
NM_170707.3:c.1330G>T
Glu444* No No - -
Perjudicial (0.01)
-
Patogenica (1)
Truncamiento No
demostrada Patogénica
TPM1 NM_001018005.1:c.
337C>G Leu113Val No No - Elevada
Perjudicial
(0)
Posible. Perjudicial
(0.65)
Patogénica
(0.99) Missense Confirmada Patogénica
DSP NM_004415.2:c.1339
C>T Q447* No No -
-
Perjudicial (0.01)
Patogenica (1)
Truncamiento Confirmada Patogénica
MIB1 NM_020774.3:c.282
7G>T Val943Phe
Si
Si
0.02 Elevada Tolerada
(0.12) Benigna (0.16)
Patogénica (1)
Missense Confirmada Patogénica
DMD NM_004006.2: DelExon8-30 - - - - - - Patogénica
(1) Deleción
No demostrada
Patogénica
201
TTN NM_003319.4:c.577
27C>T Gln19243* No No - - - -
Patogénica (1)
Truncamiento Confirmada Patogénica
FLNC NM_001458.4:c.539
8G>T Gly1800* No No - -
Perjudicial (0.01)
- Patogenica
(1) Truncamiento
No demostrada
Patogénica
DMD
c.4072-1G>A
- - - - - - - - Potencial alteración
splicing Confirmada Patogénica
MYBPC3 NM_000256.3:
c.977G>A R326Q Si Si 0.002
Patogenica
(0.919) Missense
No demostrada
Patogénica
TTN
NM_003319.4:c.59845C>T
Arg19949* Si Si <0.01 -
Perjudicial (0.01)
-
Patogenica (1)
Truncamiento No demostrada Patogénica
TTN NM_003319.4:c.439
51_43961delG GTGATGTCAT
Gly14651Hi
sfs*6 No No - - - -
Patogénica (1)
Truncamiento Confirmada Patogénica
MYBPC3 NM_000256.3:c.2308
+1G>A - Si No - - - -
Patogénica
(1)
Potencial alteración
splicing
No demostrada
Patogénica
MYH7 NM_000257.3:c.414
2A>C Gln1381Pro No No - Elevada - -
Patogénica (0.99)
Missense No
demostrada Patogénica
DMD
NM_004006.2:c.5154+19A>C
- No No - - - - - Potencial alteración
splicing
No demostrada
Patogénica
DMD
NM_004006.2:c.332
2_4233+6131del
Val1108_Gln1411del
No No - - - - - Deleción Confirmada Patogénica
TTN
NM_003319.4:c.458
6_4590delTGAAA
Met1529Serf
s*6 No Si <0.001 - - -
Patogénica
(1) Truncamiento No demostrada Patogénica
LMNA NM_170707.3:c.481
G>A Glu161Lys Si
No
- Elevada
Perjudicial
(0.02)
Benigna (0.329)-
Patogénica
(1)
Mutación missense
No demostrada
Patogénica
202
TTN
NM_003319.4:c.47136_50434delinsGCCTGCCGAGAAGATGTTGGCCATTATGTGGTTAAACTGACTAACTCAGCTGGTGAAGCTATTGAAACCCTTAATGTTAT
CGCA
Asp15712Glufs*14
No No - - - -
Patogénica (1)
Truncamiento No
demostrada Patogénica
TNNT2 NM_001276345.2:
c.518G>A Arg173Gln Si
No
- Elevada
Perjudicial
(0.02)
Posible. Perjudicial
(0.89)
Patogénica
(0.99) Missense Confirmada Patogénica
RBM20 NM_001134363.2:c.1
900C>T Arg634Trp No No - Elevada - -
Patogénica (1)
Missense No
demostrada Patogénica
TTN
NM_003319.4:c.80383C>T
Gln26795* Si Si <0.01 - - - Patogénica
(1) Truncamiento
No demostrada
Patogénica
MYH7
NM_000257.3:c.4300C>T
Arg1434Cys Si No - - - - Patogénica
(1) Missense Confirmada Patogénica
MYBPC3
NM_000256.3:c.2670_2671insG
Arg891Alafs*160
No No - - - - Patogénica
(1) Truncamiento
No demostrada
Patogénica
TTN NM_003319.4:c.77886_77890delAACGTi
nsC
Thr25963Trp
fs*3
No No - - - -
Patogénica (1)
Deleción Confirmada Patogénica
TTN
NM_003319.4:
c.23997_23998insT
Lys8000* - - - - - - Patogénica
(1) Truncamiento Confirmada Patogénica
TNNT2 NM_001276345.2:c.
443A>G
Arg148Trp Si
No
- - - - Patogénica
(0.99) Missense Confirmada Patogénica
203
DSP
NM_004415.2:c.2631-1G>A
- No No - - - - -
Potencial alteración
splicing
No demostrada
Patogénica
LMNA NM_170707.4(LMNA
):c.80C>T T27I Si
No
- - - -
Patogénica (0.99)
Missense Confirmada Patogénica
BAG3
NM_004281.3:c.1626delA
Glu543Lysfs*23
No No - - - - Patogénica
(1) Truncamiento Confirmada Patogénica
TTN
NM_003319.4:c.46451C>G
Ser15484* - - - - - - Patogénica
(1) Truncamiento Confirmada Patogénica
TNNT2
NM_001001430.2:c.517C>T
Arg173Trp Si No - Moderada
Perjudicial (0)
Posible. Perjudicial
(1)
Patogénica
(1) Missense
No demostrada
Patogénica
204
Gen Código mutación Efecto a nivel
proteico Publicada
Presente en
controles MAF (%) Conservación
Predictor SIFT(score)
Predictor Polyphen- 2
(score)
Predictor Mutation
Taster(score) Tipo mutación Cosegregación
Clasificación variante
CACNA1H NM_021098.3:c.3175
G>T A1059S Si Si 0.0033 Baja
Tolerada (0.16)
Benigna (0.341) Polimorfismo
(0.89) Missense No demostrada VSI
CACNA1H NM_021098.3:
c.4817C>T T1606M Si Si 0.002 Baja
Tolerada (0.11)
Benigna (0.031) Polimorfismo
(0.72) Missense No demostrada VSI
CAVIN4 NM_001018116.2:c.1
61T>G Ile54Arg No No - Moderada Perjudicial(0)
Posible Perjudicial (0.55)
Patogénica(0.99) Missense No demostrada VSI
CSRP3 NM_003476.4:c.10T>
C Trp4Arg Si No 1.1% Moderada
Perjudicial (0.02)
Posib. Perjudicial(0.66)
Patogénica (1) Missense No demostrada VSI
DMD NM_004006.2:c.1081
5A>C Lys3605Asn No Si <0.01 Elevada
Tolerada (0.48)
Patogénica (0.99) Missense No demostrada VSI
DSP NM_004415.3:c.8390
T>C Ile2797Thr Si Si <0.01 Elevada - - Patogenica(0.93) Missense No demostrada VSI
DSP NM_004415.3:c.1140
+6T>C - Si Si 0.02 - - - -
Potencial alteración
splicing No demostrada VSI
DSP NM_004415.2:c.5513
G>A Arg1838His Si Si 0.01 Elevada - - Patogénica(0.91) Missense No demostrada VSI
DSP NM_004415.3:c.1660
A>G Met554Val No Si 0.01 Elevada - - Patogénica(0.98) Missense No demostrada VSI
DSP NM_004415.2:c.6718
C>G Gln2240Glu No Si 0.01 Elevada
Tolerada (0.59)
Benigna (0.11) Polimorfismo
(0.99) Missense No demostrada VSI
FHOD3 NM_001281740.1:c.3
857G>C Gly1286Ala No No - Elevada - - - Missense No demostrada VSI
FHOD3 NM_001281740.1:c.1
701C>A Phe567Leu No Si - - - - Patogénica(1) Missense No demostrada VSI
FLNC NM_001458.4:c.8160
C>G Phe2720Leu No No - Elevada
Patogénica (0.05)
Prob. Patogénica Probable
Patogénica Missense No demostrada VSI
FLNC NM_001458.4:c.6097
G>T Val2033Leu No No - - - - Patogenica(1) Missense No demostrada VSI
Tabla S2. Variantes genéticas inicialmente clasificadas como de significado incierto
205
FLNC NM_001458.4:c.5426
C>T Thr1809Me No Si <0.01 Elevada
Perjudicial(0.02)
Prob. Prejudicial (0.94)
Patogenica(1) Missense No demostrada VSI
GATA4 NM_002052.3:c.302C
>T Pro101Leu No No - Media
Patogénica(0.01)
Prob.Patogenica(1) Probable causal
(0.9999) Missense No demostrada VSI
HCN4 NM_005477.2:c.3506
G>T Gly1169Val No No - - - - Patogénica (0.99) Missense No demostrada VSI
JPH2 NM_020433.4:c.572C
>G Pro191Arg Si Si < 0.001 Moderada
Tolerada (0.26)
Benigna (0.067) Polimorfismo
(0.99) Missense Confirmada Patogénica
JPH2 NM_020433.4:c.253G
>A Glu85Lys No No - -
Perjudicial (0)
Prob. Perjudicial (0.99)-
Patogénica(0.99) Missense Confirmada Patogénica
JUP NM_002230.4:
c.56C>T Thr19Ile Si No - Elevada
Perjudicial (0.01)
Benigna (0.08) Patogénica (0.92) Missense No demostrada VSI
JUP NM_021991.2:c.959G
>A Arg320His No No - Elevada
Perjudicial (0.01)
Prob. Perjudicial (0.95)
Patogénica (1) Missense No demostrada VSI
LAMA 4 NM_001105206.2:c.1
843G>A Gly615Arg No Si 0.01 Elevada
Perjudicial (0)
Prob. Perjudicial (0.92)
Patogénica (1) Mutación missense
No demostrada VSI
LAMA2 NM_000426.3:c.8809
A>G Asn2937Asp No No - Moderada - - Polimorfismo(1) Missense No demostrada VSI
LDB3 NM_007078.2:c.1050
_1051insTCCACC Thr350_Thr351
insSerThr No No - - - - -
Inserción(in-frame)
No demostrada VSI
MYBPC3 NM_000256.3: c.2308+1G>A
- Si No - - - - Patogénica(1) Alteración
splicing Confirmada Patogénica
MYBPC3 NM_000256.3:c.2670
_2671insG Arg891Alafs*1
60 Si No - - - - Patogénica (1) Truncamiento Confirmada Patogenica
MYBPC3 NM_000256.3:c.1685
C>T Ala562Val No No - Alta
Perjudicial (0.04)
Prob. Perjudicial (0.961)
Patogénica (0.99) Missense No demostrada VSI
206
MYBPC3 NM_000256.3:c.649A
>G Ser217Gly Si Si 0.11 Moderada
Perjudicial(0.02)
Posib.Perjudicial (0.9)
Patogénica (0.97) Missense No demostrada VSI
MYH7 NM_000257.3: c.2162+17A>C
- No No - Elevada Tolerada
(0.10) Benigna (0.147)
Polimorfismo (0.99)
Potencial alteración
splicing No demostrada VSI
MYH7 NM_000257.3:c.166G
>A Gly56Ser No Si - Moderada - - Patogénica(0.99) Missense No demostrada VSI
MYH7 NM_000257.3:c.4377
G>T Lys1459Asn Si Si 0.01 . Patogénica Prob. Probable Missense No demostrada VSI
MYOM1 NM_003803.3:c.3886
C>T Arg1296* No Si <0.01 - - - Patogénica(1) Truncamiento No demostrada VSI
MYOM1 NM_003803.3:c.5005
_5006insGT Glu1669Glyfs*
11 No Si <0.01 - - - Patogenica(1) Truncamiento No demostrada VSI
MYOM1 NM_003803.3:c.3886
C>T Arg1296* No Si <0.01 - - - Patogenica(1) Truncamiento No demostrada VSI
MYOM1 NM_003803.3:c.430C
>A Arg144Ser No No - Moderada
Tolerada (0.26)
Benigna (0.18) Patogénica (0.99) Missense No demostrada VSI
OBSCN NM_001098623.2:c.7
889C>T Ser2630Phe No No - Moderada - - Polimorfismo(1) Missense No demostrada VSI
PDRM16 NM_022114.3:c.388C
>G Gln130Glu No Si Elevada - -
Patogénica (0.977)
Missense No demostrada VSI
PKP2 NM_004572.3:c.419C
>T Ser140Phe Si Si 0.23 Moderada
Perjudicial (0.04)
Benigna (0.01) Polimorfismo (1) Missense No demostrada VSI
PKP2 NM_004572.3:
c.236G>A Arg79Glu Si No - Baja
Perjudicial (0.04)
Benigna (0.026) Patogénica (0.99) Missense No demostrada VSI
PPP1R13L NM_001142502.1:c.2
072G>A Ser691Asn No Si <0.01 Elevada Perjudicial(0) Benigna(0.11) Patogenica(1) Missense No demostrada VSI
RBM20 NM_001134363.1:c.2
372G>A Arg791Gln No No - Elevada
Tolerada (0.10)
Prob.Patogenica (0.96)
Probable Patogénica(0.99)
Missense No demostrada VSI
RBM20 NM_001134363.1:c.1814C>T
Ala605Val No No - - Tolerada
(0.2) Benigna (0.015) Polimorfismo (1) Missense No demostrada VSI
207
SCN5A NM_198056.2:c.1652
C>T Ala551Val Si Sí 0.011 Elevada - - Polimorfismo Missense No demostrada VSI
SCN5A NM_198056.2:c.2182
G>A Val728Ile Si Si <0.01 Elevada - - Patogénica(0.99) Missense No demostrada VSI
SCN5A NM_198056.2:c.3103
G>C Gly1035Arg No No - Elevada
Perjudicial(0.03)
Prob. Perjudicial(0.93)
Polimorfismo(0.60)
Missense No demostrada VSI
SCN5A NM_198056.2:
c.4422C>G Asn1474Lys No No - Alta-
Perjudicial (0)
Benigna (0.067)- Patogénica(0.98) Missense No demostrada VSI
SCN5A NM_000335.5:c.1859
G>A R620H No No - Moderada
Tolerada (0.17)
Benigna (0.0) Polimorfismo
(0.99) Missense No demostrada VSI
SYNE2 NM_015180.4:c.5210
A>G Glu1737Gly No No Elevada
Tolerada (0.33)
Benigna (0.000) Polimorfismo(1) Missense No demostrada VSI
TMEM43 NM_024334.2:c.421_
423delAAG Lys141del No Si <0.01 - - - Patogénica (1)
Deleción (in-frame)
No demostrada VSI
TNNI3K NM_015978.2:c.2349
A>C Gln783His No No - Elevada
Patogénica (0.05)
PosiblePatogenica(0.8)
Patogénica(1) Missense No demostrada VSI
TTN NM_003319.4:c.1708
7-7C>T - No Sí - - - - -
Potencial alteración
splicing No demostrada
No patogénica
TTN NM_003319.4:c.4459
0G>A Gly14864Arg No No - -
Patogénica(0)
Prob.Patogenica(0.99)
Probable Patogénica(1)
Missense No demostrada No
patogénica
TTN NM_003319.4:c.1708
7-7C>T - No Si 0.01 - - - -
Potencial alteración
splicing No demostrada
No patogénica
TTN NM_003319.4:c.7247
5C>T Pro24159Ser No No <0.01 - Perjudicial(0) Prob. Perjudicial(1) Patogenica(1) Missense No demostrada
No patogénica
TTN NM_003319.4:c.4609
0G>A Glu15364Lys No Si <0.01 - Perjudicial(0) Prob.Perjudicial(1)
Probable Patogénica(1)
Missense No demostrada No
patogénica
208
TTN NM_001256850.1:c.3
4560A>T Lys11520Asn No No Débil - -
Polimorfismo(0.95)
Missense No demostrada VSI
TTN NM_001256850.1:c.2
3644C>T Pro7882Ser No No - - - -
Polimorfismo(0.53)
Missense No demostrada No
patogénica
VCL NM_014000.2:c.-
104C>T -104C>T No No - - - - -
Potencial alteración
splicing No demostrada VSI
VCL NM_014000.3:c.2389
A>G Met797Val No No - Alta
Perjudicial (0)
Prob. Perjudicial (0.92)
Patogénica (0.99) Missense No demostrada VSI
209
Mejoría FEVI ≥ 10% en el último seguimiento
No (n=90) Si (n=55) Total (n=145) p
Betabloqueantes No
26 28,9% 11 20% 37 25,5%
NS Si 64 71,1% 44 80% 108 74,5%
Dosis bajas 34 37,8% 26 47,3% 60 55,5%
Dosis medias 24 26,7% 14 25,5% 38 35,2% NS
Dosis altas 6 6,7% 4 7,3% 10 9,3%
IECAs/ARAII No
8 8,9% 4 7,3% 12 8,3% NS
Si 82 91,1% 51 92,7% 133 91,7%
Dosis bajas 24 26,7% 17 30,9% 41 28,3%
Dosis medias 35 38,9% 18 32,7% 53 36,6% NS
Dosis altas 23 25,6% 15 27,3% 38 26,2%
ARNI No
89 98,9% 54 98,2% 143 98,6% NS
Si 1 1,1% 1 1,8% 2 1,4%
Dosis bajas 1 100% 0 - 1 50%
Dosis medias 0 - 1 100% 1 50% NS
Dosis altas 0 - 0 - 0 -
ARM No
53 58,9% 26 47,3% 79 54,5% 0,04
Si 37 41,1% 29 52,7% 66 45,5%
Dosis bajas 3 3,3% 0 - 3 2,1%
Dosis medias 31 34,4% 21 38,2% 52 35,9% NS
Dosis altas 3 3,3% 8 14,5% 11 7,6%
Diuréticos No 56 62,2% 25 45,5% 81 55,9% 0.048
Si 34 37,8% 30 54,5% 64 44,1%
Tabla S3. Mejoría aislada de FEVI al final del seguimiento en función de tratamiento médico basal y dosis.
Mejoría FEVI ≥ 10% en el seguimiento intermedio
No Si Total p
Betabloqueantes No 16 20,3% 3 6,5% 19 15,2%
0,04 Si 63 79,7% 43 93,5% 106 84,8%
Dosis bajas 26 41,3% 17 39,5% 43 40,6%
Dosis medias 22 34,9% 16 37,2% 38 35,8% NS
Dosis altas 15 23,8% 10 23,3% 25 23,6%
IECAs/ARAII No
5 6,3% 3 6,5% 8 6,4% NS
Si 74 93,7% 43 93,5% 117 93,6%
Dosis bajas 21 23,3% 12 21,8% 33 28,2%
Dosis medias 25 27,8% 12 21,8% 37 31,6% NS
Dosis altas 28 31,1% 19 34,5% 47 40,2%
ARNI No
78 98,7% 44 97,8% 122 98,4% NS
Si 1 1,3% 1 2,2% 2 1,6%
Dosis bajas 1 100,0% 0 - 1 50,0%
Dosis medias 0 - 0 - 0 - NS
Dosis altas 0 - 1 100,0% 1 50,0%
ARM No
32 40,5% 12 26,1% 44 35,2% NS
Si 47 59,5% 34 73,9% 81 64,8%
Dosis bajas 1 2,1% 1 2,9% 2 2,5%
Dosis medias 42 89,4% 26 76,5% 68 84,0% NS
Dosis altas 4 8,5% 7 20,6% 11 13,6%
Diurético No 52 65,8% 19 41,3% 71 56,8% 0,008
Si 27 34,2% 27 58,7% 54 43,2%
Tabla S4. Mejoría aislada de FEVI al final del seguimiento en función de tratamiento médico intermedio y dosis.
DIFUSIÓN DE RESULTADOS
Difusión de resultados
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Artículos publicados relacionados con la presente investigación
1. San Román I, Navarro M, Martínez F, Albert L, Polo L, Guardiola J, et al. Unclassifiable arrhythmic cardiomyopathy associated with Emery-Dreifuss caused by a mutation in FHL1: Unclassifiable arrhythmic cardiomyopathy. Clin Genet. agosto de 2016;90(2):171-6.
2. Sabater-Molina M, Navarro M, García-Molina Sáez E, Garrido I, Pascual-Figal D, González Carrillo J, et al. Mutation in JPH2 cause dilated cardiomyopathy: Letter to the Editor. Clin Genet. noviembre de 2016;90(5):468-9.
3. Sabater-Molina M, Navarro-Peñalver M, Muñoz-Esparza C, Esteban-Gil Á, Santos-Mateo JJ, Gimeno JR. Genetic Factors Involved in Cardiomyopathies and in Cancer. J Clin Med. 2 de junio de 2020;9(6):1702.
Otros artículos publicados en relación con la MCD e IC
4. Navarro-Peñalver M, Perez-Martinez MT, Gómez-Bueno M, García-Pavía P, Lupón-Rosés J, Roig-Minguell E, et al. Testosterone Replacement Therapy in Deficient Patients With Chronic Heart Failure: A Randomized Double-Blind Controlled Pilot Study. J Cardiovasc Pharmacol Ther. noviembre de 2018;23(6):543-50.
5. Navarro-Peñalver M, Mohamed-Salem L, Domínguez F, de Haro-Del Moral FJ, Fernández-Lozano I, Pascual-Figal DA. Inervación simpática cardiaca y terapias apropiadas en pacientes portadores de desfibrilador automático implantado en prevención primaria. Rev Esp Cardiol. febrero de 2019;72(2):180-2.
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