Alcohol y Jóvenes
¿Por qué el consumo de alcohol durante la adolescencia puede causar neurotoxicidad
y alteraciones en la conducta ?
Consuelo Guerri
Centro de Investigación Príncipe Felipe
Posibles consecuencias del consumodurante la adolescencia
1- Neurotoxicidad y alteraciones cognitivas
2- Aumento del riesgo del uso y dependencia al alcohol y a otras drogas
¿Por qué el alcohol es más neurotóxico para los jóvenes
que para los adultos?
¿Por que el “binge drinking” es mas neurotoxico que la misma cantidad
de alcohol ingerida durante un periodode tiempo prolongado?
Alcohol y desarrollo del cerebroEl etanol es uno de los tóxicos más importantes que afecta al cerebroen desarrolloAlteraciones cognitivas y estructurales se observan en individuosexpuestos durante la fase prenatal o postnatal al etanol, sugiriendoque los efectos del etanol durante el desarrollo del cerebro sonIRREVERSIBLES.
Niño con Síndrome Alcohólico Fetal
FASDFASD
Sowell et al, Cerebral Cortex, 2002
Reducción en la corteza prefrontal y cuerpo calloso, con hipoplasia de la materia blanca, son algunas de lasalteraciones estructurales que se observan individuoscon SAFD
Cambios secuenciales durante la maduración del cerebro: modificaciones en la materia gris
de la superficie cortical
Toga et al., Mapping brain maturation, TRENDS Neurosci, 2006
En general se observa unadisminución de la materia gris(neuronas) y un aumento de la materia blanca (células gliales).
Maduración de las diferentes áreas de cerebro:1.- Áreas relacionadas con los sentidos y el movimiento.2.- Áreas: orientación espacial, lenguaje y atención (10-12 años).3.- Áreas: Funciones de integración de los sentidos, razonamiento y funciones de ejecución (lóbulos frontales).(13-21 años).
5 8
1216
+21
Eventos críticos durante el desarrollo de cerebro en humanos
4 8 12 16 20 24 28 324
Meses 2 5 18 60+Semanas
Concepción
Eliminación de sinápsisSinaptogénesis
NacimientoEdad
Neurulación Neurogénesis Máximo crecimiento del cerebro
Migración desde la zona ventricular
Muerte programada (apoptosis)
Arborización dendítrica y axonal
Gliogénesis (astrocitos,microglia,oligodendrocitos (mielina)Glía radial
Plasticidad cerebral durante la adolescencia
El cerebro humano posee ≈ 100.000 millones de neuronas.La interconexión entre las neuronas y su modulación es esencial para el buen funcionamiento de procesos cerebrales complejos como el aprendizaje, memoria o el desarrollo.
El cerebro del adolescente posee una gran plasticidad o capacidad de modificar los patrones de conexiones cerebrales (formación y eliminación de sinapsis) que son esenciales en los procesos de memoriay aprendizaje.
Durante la adolescencia se producen:Importantes cambios en las hormonas gonadales que
influencian los circuitos neuronales que median el dimorfismo sexual en cerebro.
Diferentes sistemas de neurotransmisión presentan un máximo de actividad durante la adolescencia (DA, 5HP, ACh, NMDA) y disminuyendo gradualmente hasta llegar a la fase adulta.
Durante este periodo se produce una hiperreactividadde los circuitos que controlan la motivación a los estímulos externos (sistema mesolímbico dopaminérgico), que junto con una reducción del control inhibitorio (corteza prefrontal), pueden contribuir al inicio y abuso del consumo de alcohol y otras drogas.
Efecto del alcohol durante la adolescenciaEn comparación con el adulto, el consumo intermitente de altas cantidades de alcohol:
Parece afectar en mayor grado la función del hipocampo, alterando los procesos de memoria aprendizaje, tareas importantes durante esta fase del desarrollo.
En el adolescente, el alcohol puede causar alteraciones en la atención y en la capacidad de realizar tareas (corteza prefrontal)
Sin embargo, el cerebro adolescente es menos sensible a los efectos depresores y motores del alcohol que el adulto.
Imágenes de cerebro en donde se muestra una reduccióndel hipocampo en sujetos adolescentes con un
abuso de alcohol de forma intermitente
De Bellis, Am.J.Psychiatry, 2000
Prefrontal Cortex Volumes in adolescents with alcohol use disorders: Gender differences
Medina et al., 2008
La integridad de la materia blanca se altera en Adolescentes con un consumo de alcohol “binge drinking”
( Diffusion Tensor Imagen)
-Cuerpo calloso-Corona radiata-Proyecciones de lasfibras corticales-Proyecciones del sistema límbico
McQueeny et al, Alcohol.Clin.Exp.Res, 2009
Preguntas que nos planteamos:
1- ¿Por qué el consumo de alcohol durante la adolescencia afecta determinadas áreas de cerebro?
2- ¿Cuál es el mecanismo de la toxicidad del etanol en el cerebro adolescente?
3- ¿Los efectos del etanol en el cerebro adolescente son reversibles?
4- ¿Qué mecanismos están implicados en la relación consumo de alcohol durante la adolescencia y la mayor predisposición a un posterior abuso de alcohol ?
C. Guerri and M. Pascual, Mechanisms involved in the neurotoxic, cognitive, and neurobehavioral effectsof alcohol consumption during adolescence. Alcohol 44(1): 15-26, 2010
Patrón y consumo de alcohol durante la adolescencia
Inicio de edad de consumo 12-13 añosFrecuencia: el 31.9 % de los jóvenes beben 2-4 veces/semana (principalmente fines de semana)
Cantidad fines de semana (∼ 4-5 copas, 30-56 gr/día en 2 horas)
>150 gr EtOH/semana, se asocia con bajos rendimientos escolares y transtornos neuropsicológicos secundarios, además de patologías asociadas al consumo de alcohol (hepatotoxicidad, cáncer de estómago, etc ).
Daño y muerte neural endiferentes áreas
cerebrales Pruebas cognitivas
y motoras
3 semanasRatas adultas
(60 días)
Pruebas cognitivas, motoras y consumo de alcohol
Repercusiones del consumo de alcoholdurante la adolescencia
Ratas 30días de
edad
2 semanas
8 administraciones de forma
intermitente
Ratas adolescentes
(45 días)
Etanol: 3 g/kg
2 semanasL M X J V S D L M X J V S D
Niveles de alcohol en sangre en animales jóvenes y adultos, tras una dosis de alcohol de 3g/kg
por vía intraperitoneal.
Valorar si la administración de alcohol de forma intermitente causa los mismos niveles de alcohol en sangre en animales jóvenes que en adultos
0 60 120 180 240 300 360 420 480 5400
50
100
150
200
250Adolescents(30days)Adult (70days)
Time (min)
Blo
od E
than
olC
once
ntra
tion
(mg/
dl)
4 cubatas = 38,5 gr EtOH500 ml Calimocho = 31,2 gr EtOH
Total 69,7 gr EtOH
69,7 gr EtOH60Kg x 0,6 = 1,93g/l = 193mg/dl
69,7 gr EtOH50kg x 0,6 = 2,32g/l =232mg/dl
♂
♀
Pascual et al., Eur.J.Neurosci. 2007
Altos niveles de alcohol de forma intermitente producen muerte en las neuronas y neurodegeneración
en la rata
CONTROL ETANOL
CONTROL ETANOL
iNOS
COX-2
PEG2
IL-1
ETANOL
Muerte neural
ROS
Amino cupric silver staining and Fluoro-Jade
La administración intermitente de alcohol durante la adolescencia causa un aumento de muerte neural en diferentes zonas de cerebro, tales como corteza
cerebral, hipocampo y cerebelo
Corteza Prefrontal
% C
ontr
ol
C C+I A A+I0
100
200
Hipocampo
% C
ontr
ol
C C+I A A+I0
100
200
Cerebelo
% C
ontr
ol
C C+I A A+I0
50
100
150** *
Pascual et al., Eur.J.Neurosc. 2007
La administración de indometacina previene la muerte neural inducida por el etanol
Muerte celular en lisados de corteza, hipocampo y cerebelo de animales jóvenes de 30 días tratados con dosis intermitentes de alcohol (2 días/semana) durante 4 semanas. Cerebros control (C) o tratados con etanol (3 g/kg/día) (A), con o sin indometacina intraperitoneal (4 mg/kg/día) (I). *p< 0,05 vs control.
Corteza Prefrontal
% C
ontr
ol
C C+I A A+I0
100
200
Hipocampo
% C
ontr
ol
C C+I A A+I0
100
200
Cerebelo
% C
ontr
ol
C C+I A A+I0
50
100
150** *
MICROGLIA
ASTROGLIA
IL-1
LPS
Activación del TLR4 y vías de señalización intracelulares que
conducen a mediadores inflamatorios
Daño cerebral
Etanol
ENFERMEDADESENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVASNEURODEGENERATIVAS
NEURONEURO--INFLAMACIINFLAMACIÓÓN N
ACTIVACIACTIVACIÓÓN DE N DE LAS CELULAS LAS CELULAS
GLIALESGLIALES
Inmunohistoquímica de COX-2 en corteza e hipocampo de animales postnatal control (C), control con indometacina (4 mg/kg/día) (C+I), etanol por vía intragástrica (2 g/kg/día) (A) y etanol con indometacina (A+I).
C C+I
A A+I
C C+I
A A+I
COX-2 en corteza
La administración intermitente de alcohol induce un aumento de mediadores Inflamatorios (COX-2, iNOS,
IL-1β, TNFα), en cerebro de animales jóvenesCorteza prefrontal
Hipocampo
Cerebelo
Pascual et al., Eur.J.Neurosc. 2007
Niveles de iNOS en diferentes áreas cerebrales de animales adolescentes expuestos al etanol
CerebeloCortex Hipocampo
PEA iNOS
COX-2
PEG2
IL-1
ETANOL
ROS
PEA iNOS
COX-2
PEG2
IL-1
Muerte neural
ROS ETAN
OL
CO
NTR
OL
¿La neurotoxicidad inducida por dosis intermitentes de etanol se asocia con cambios cognitivos y conductuales en animales jóvenes/adolescentes?
¿Los efectos conductuales y cognitivos observados en animales adolescentes inducidos por dosis intermitentes de alcohol, tienen un efecto a largo plazo, permaneciendo durante la fase adulta?
Muerte neural endiferentes áreas
cerebrales Pruebas cognitivas
y motoras
3 semanasRatas adultas
(60 días)
Pruebas cognitivas, motoras y consumo de alcohol
Ratas 30días de
edad
2 semanas
8 administraciones de forma
intermitente
Ratas adolescentes
(45 días)
Etanol: 3 g/kg
2 semanasL M X J V S D L M X J V S D
Dosis intermitentes de alcohol durante la adolescencia altera procesos de memoria y aprendizaje
Inicio Inicio
Dosis intermitentes de alcohol durante la adolescencia altera los procesos de memoria y aprendizaje
La memoria espacial se estudió mediante el uso del laberinto en forma de “Y”, en el que dependiendo del color de las paredes del laberinto, blancas o negras, la comida se encontraba en el brazo derecho o izquierdo del laberinto, respectivamente.
La administración de alcohol de forma intermitente durante la adolescencia afecta la memoria a corto y largo plazo, ya que se observa tanto en animales jóvenes como en adultos.
Jóvenes
Ctrol Ctrol+Indom EtOH EtOH+Indom0
25
50
75
100
125
**
Cap
acid
ad d
e ap
rend
izaj
e(%
con
trol
)
Adultos
Ctrol Ctrol+Indom EtOH EtOH+Indom0
25
50
75
100
125C
apac
idad
de
apre
ndiz
aje
(% c
ontr
ol) *
Pascual et al., Eur.J.Neurosc. 2007
1º) 2º)
Memoria no espacialEl animal es situado en el centro de una caja entre dos objetos iguales durante 3 minutos. Tras un pequeño descanso se coloca de nuevo en una caja cambiando uno de los objetos por otro de color llamativo determinando el tiempo que esta pendiente de este último.
Reconocimiento de un objeto nuevo no familiar. El índice de discriminación representa el tiempo que esta el animal observando un objeto familiar respecto a uno nuevo. Si el tiempo es el mismo el índice de discriminación es 50%. El alcohol disminuye de forma notable la memoria no espacial tanto en animales jóvenes como en adultos que se les ha administrado alcohol durantela adolescencia.
JóvenesCtrol Ctrol+Indom EtOH EtOH+Indom
0.0
2.5
5.0
7.5
*
Índi
ce d
e di
scrim
inac
ión
AdultosCtrol Ctrol+Indom EtOH EtOH+Indom0
2
4
6
8
*In
dice
de d
iscr
imin
ació
n
Pascual et al., Eur.J.Neurosc. 2007
Precocidad en el inicio del consumo de alcohol y su importancia en el desarrollo de
problemas asociados con el alcohol y otras drogas
0
10
20
30
40
50
60
70
≤13 14 15 16 17 18 19 20 ≥21
Age of onset of alcohol use
FHNFHP
Los antecedentes familiares de alcoholismo y la edad de inicio del consumo de alcohol se relacionan con la
prevalencia de la dependencia de alcohol
Edad de inicio del consumo de alcohol (años)
[Grant, NLAS,AHRW, 1998]
Factores que intervienen en la iniciación delconsumo de alcohol
Factores que intervienen en la iniciación delconsumo de alcohol
Iniciación Mantenimiento deprivación Recaidas
- Sensibilidad inicial de respuesta al alcohol ( ADOLESCENCIA)
- Nivel de actividad de los sistemas de refuerzo- Aumento de la actividad DAergica en el NAc y ATV actúa como señal quemedia las propiedades de refuerzo del alcohol.
- Factores ambientales. -El estrés facilita el consumo de alcohol (NPY, factor de liberación decorticotropina o CRF)
- Diferencias genéticas individuales ( Ej. Metabolismo del etanol, sistema serotonérgico).
Iniciación
Consumo voluntario de alcohol en animales tratados durante la adolescencia con Etanol
Protocolo Experimental10 días 10 días 10 días7 días
2-10% EtOH 10% EtOH 2-10% EtOH(acceso limitado)
10% EtOH 60 min.agua agua
se mide consumo g/kg
00,20,40,60,8
11,21,41,61,8
2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Días de consumo
Con
sum
o de
alc
ohol
(g/K
g)
ControlEthanol
*
*
* ** * * * * *
00,20,40,60,8
11,21,41,61,8
2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Días de consumo
Con
sum
o de
alc
ohol
(g/K
g)
ControlEthanol
*
*
* ** * * * * *
Sistema corticolímbicodopaminérgico
Adolescentes
P-N
MD
AR
2B
0
200
400
600
800
1000
ControlRepeated ethanol
PFC Striatum
*
**
NAcc
Arb
itrar
yun
its
0
200
400
600
800
1000
ControlRepeated ethanol
PFC Striatum NAcc
****A
rbitr
ary
units
Adultos
0
200
400
600
800
1000
ControlRepeated ethanol
PFC Striatum NAcc
Arb
itrar
yun
its
0
200
400
600
800
1000
ControlRepeated ethanol
PFC Striatum
**
NAcc
Arb
itrar
yun
its
0
200
400
600
800
1000
ControlRepeated ethanol
PFC Striatum NAcc
Arb
itrar
yun
its
0
200
400
600
800
1000
ControlRepeated ethanol
PFC Striatum NAcc
Arb
itrar
yun
its
*
Expresión de los receptores D1DR, D2DR y P-NMDA-R en animales adolescentes y adultos
D1D
RD
2DR
Pascual et al., J.Neurochem. 2009
El alcohol induce mayores incrementos de DA en el NAcde los animales adolescentes que en los adultosLa vía dopaminérrgica mesolímbica participa en las propiedades de refuerzo queinducen las drogas, incluyendo el alcohol. Hemos investigado si la respuestadopaminérgica, a una misma dosis de alcohol, es la misma o es diferente en animales adolescente y en adultos.
Repeated Saline+Acute ethanol
Repeated Saline
100
200
300
400
500
Perc
ento
fbas
al D
opam
ine
Adolescents
B 20 40 60 80 100 120 140
Time (min)
0
**
Repeated saline+Acute ethanol
Repeated Saline
0
100
200
300
400
500
Perc
ento
fbas
al D
opam
ine
Adults
B 20 40 60 80 100 120 140
Time (min)
Repeated ethanol+Acute ethanol
Repeated ethanol+Acute ethanol
3gr/kg
Pascual et al., J.Neurochem., 2009
SalineRepeatedethanol
0
100
200
300
400
500
H3 H4 H3 H4 H3 H4 H3 H4FC Hippoc Striatum NAc
****
**
*
**Arb
itrar
yun
tis
Adolescents
SalineRepeatedethanol
0
100
200
300
400
500
H3 H4 H3 H4 H3 H4 H3 H4FC Hippoc Striatum NAc
Arb
itrar
yun
tis
Adults
Factores epigenéticos, modificaciones de histonasy adicción
Epigenetic changes
ConclusionesEl consumo intermitente de alcohol durante la fase juvenil/adolescente puede causar daño y muerte de células neurales en ciertas regiones cerebrales.
La toxicidad del etanol podrían alterar la plasticidad cerebral y modificar de forma irreversible ciertas regiones cerebrales en el adolescente.
La neurotoxicidad inducida por el consumo de alcohol durante la adolescencia se asocia con alteraciones en procesos cognitivos, incluyendo memoria espacial y no espacial y procesos de aprendizaje.
Las alteraciones cognitivas son permanentes ya que mantienen en animales adultos expuestos durante la adolescencia al alcohol.
Finalmente, la precocidad en el inicio del consumo de alcohol y de otras drogas, así como el nuevo patrón de consumo que esta adquiriendo la población adolescente y juvenil, puede conllevar a graves problemas relacionados con la adicción al alcohol y el uso de otras drogas
AgradecimientosMaría Pascual (CIPF, Valencia)Omar Cauli (CIPF, Valencia)Jordi Boix (CIPF, Valencia)José Miñarro (Psicobiologia,Fac. Psicologia, Univ. Valencia)
AgradecimientosMaría Pascual (CIPF, Valencia)Omar Cauli (CIPF, Valencia)Jordi Boix (CIPF, Valencia)José Miñarro (Psicobiologia,Fac. Psicologia, Univ. Valencia)
AyudasDirc. General Drogodependencias, GVRETICS, Instituto de Salud Carlos III
AyudasDirc. General Drogodependencias, GVRETICS, Instituto de Salud Carlos III
Top Related